一種治療非糜爛性胃食管反流病的藥物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療非糜爛性胃食管反流病的藥物，它是由下列重量份的原料藥制成：柴胡10~14份、枳殼10~14份、黃連2~4份、吳茱萸2~4份、金沸草10~14份、代赭石13~17份、焦山梔4~8份、延胡索10~14份、川楝子7~11份、煅瓦楞27~33份、生姜2~4份、甘草4~8份。本發(fā)明還涉及上述藥物在制備治療非糜爛性胃食管反流病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的藥物針對(duì)非糜爛性胃食管反流病的病機(jī)“氣機(jī)升降失調(diào)，胃氣上逆”，具有疏肝理氣、和胃降逆的功效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物不僅有效率高于目前市場(chǎng)常用藥物，而且停藥后復(fù)發(fā)率低，值得推廣。
【專利說(shuō)明】一種治療非糜爛性胃食管反流病的藥物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療非糜爛性胃食管反流病的藥物及其應(yīng)用，具體地說(shuō)，是以中 草藥味原料制備的中成藥。

【背景技術(shù)】
[0002] 胃食管反流?。℅ERD)是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，是由于食管下端括約肌LES功 能失調(diào)，或幽門括約肌的關(guān)閉功能不全，引起胃和(或）十二指腸的內(nèi)容物非一過(guò)性地反流 入食管，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期、反復(fù)的刺激而引起食管黏膜的充血、水腫、糜爛和纖維化等病變。GERD包 括非糜爛性胃食管反流?。∟ERD)、糜爛性食管炎（RE)和barrett食管。具備GERD癥狀而 無(wú)內(nèi)鏡下黏膜損害的為非糜爛性胃食管反流病，而具有食管黏膜有組織病理學(xué)損傷改變的 稱為糜爛性食管炎。有調(diào)查表明北京、上海兩地的食管反流癥狀發(fā)生率高達(dá)8. 97%。
[0003] GERD與多種因素有關(guān)，包括患者性別、年齡、種族、Hp感染狀態(tài)、食物、體質(zhì)指數(shù)、 吸煙、飲酒、遺傳因素等。郭慧平等進(jìn)行的胃食管反流相關(guān)癥狀流行病學(xué)調(diào)查得出結(jié)論，胃 食管反流相關(guān)癥狀的發(fā)生有明確誘因者為61. 3%，常見(jiàn)誘因?yàn)椋猴嬍?辛辣、油膩食物等)、 生氣、勞累、緊張等。危險(xiǎn)因素：反流癥狀在經(jīng)常排便困難、經(jīng)常進(jìn)食過(guò)飽、經(jīng)常進(jìn)食辛辣、 油膩食物人群中的發(fā)生率明顯高于普通人群（P〈〇. 05)(郭慧平，潘國(guó)宗，等.北京成人胃 食管反流相關(guān)癥狀流行病學(xué)調(diào)查，胃腸病學(xué)和肝膽病學(xué)雜志，1997, 6:122-126) ;Watanabe Y等研究一組黃油胃食管反流病的日本男人后認(rèn)為，吸煙、飲酒與胃食管反流病的發(fā)生密 切相關(guān) ° (Watanabe Y, Fujiwara Y, et al. Cigarette smoking and alcohol consumption associated with gastr〇-〇esophageal reflux disease in Japanese man.Scand JGastroenterol. 2003 Aug;38 (8):807_811)〇
[0004] 對(duì)于該病的治療目前以PPI質(zhì)子泵抑制劑為主要手段。質(zhì)子泵抑制劑PPIs是能 夠特異性和非競(jìng)爭(zhēng)性的作用于H+/K+-ATP酶，其對(duì)基礎(chǔ)胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很強(qiáng) 的抑制作用，使胃液變成中性，即使再發(fā)生反流，中性的胃液對(duì)食管也不再產(chǎn)生損害，使用 PPIS治療胃食管反流病具有起效快的作用強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，但沒(méi)有從根本上解決反流的問(wèn)題，一 旦停藥癥狀馬上復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期使會(huì)不僅會(huì)影響藥物的敏感性，而且患者有明顯的頭痛、腹瀉、 惡心、嘔吐、肌痛、皮疹等癥狀。非糜爛性胃食管反流病約占 GRED的70%，其發(fā)病率、復(fù)發(fā)率 高，對(duì)質(zhì)子泵抑制劑（PPI)治療反應(yīng)差，長(zhǎng)期嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且癥治費(fèi)用高。
[0005] NRED屬中醫(yī)學(xué)"吐酸""嘈雜" "胃脘痛""反胃" "噎膈""胸痞"等范疇。病位在 胃和食管，與肝之疏泄、脾胃之升降有著密切的關(guān)系。NRED經(jīng)治療后可暫時(shí)治愈，但由于引 起胃食管反流的基本因素仍存在，故而易復(fù)發(fā)。如何防治本病的復(fù)發(fā)，成為本病的最大難 點(diǎn)。中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)第二十二屆全國(guó)脾胃病學(xué)術(shù)交流會(huì)暨2010年脾胃病診療新進(jìn)展學(xué)習(xí) 班論文匯編公開(kāi)了《通降和胃中藥治療老年胃食管反流病178例臨床觀察》，該治療GERD的 藥物基本組成為旋覆梗、代赭石、柴胡、延胡索、枳殼、黃連、吳茱萸、焦山桅、太子參，若見(jiàn)反 酸不止、燒心連連，則加烏賊骨、煅瓦楞、白螺螄殼等；若癥見(jiàn)暖氣頻頻，胃脘脹滿，則加用蘇 梗、佛手、香櫞皮、青皮、陳皮、大腹皮、砂仁、蘧仁等；若癥見(jiàn)大便秘結(jié)，則加用全瓜萎、望江 南等。其治療GRED效果明顯，但上述藥物需要針對(duì)不同的病理因素需要在基礎(chǔ)方上增減藥 物方可達(dá)到較好的療效，增加了癥斷和治療上的困難，而且該藥物對(duì)NRED治療后的復(fù)發(fā)情 況尚不清楚。因此亟需一種無(wú)需辨證分型論治、療效顯著同時(shí)復(fù)發(fā)率低的治療NRED的藥 物，但是目前關(guān)于這類藥物還未見(jiàn)報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種治療非糜爛性胃食管反流病的 藥物。
[0007] 本發(fā)明的再一的目的是，提供上述藥物的用途。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是： 一種治療非糜爛性胃食管反流病的藥物，它是由下列重量份的原料藥制成：柴胡 1(Γ14份、枳殼1(Γ14份、黃連2~4份、吳茱萸2~4份、金沸草1(Γ14份、代赭石13~17份、焦 山桅4?8份、延胡索1(Γ14份、川楝子疒11份、煅瓦楞27?33份、生姜2?4份、甘草4?8份。
[0009] 所述的藥物是由下列重量份的原料藥制成：柴胡11~13份、枳殼11~13份、黃連 2~4份、吳茱萸2~4份、金沸草11~13份、代赭石14~16份、焦山桅5~7份、延胡索11~13份、 川楝子8~10份、煅瓦楞29~31份、生姜2~4份、甘草5~7份。
[0010] 所述的藥物是由下列重量份的原料藥制成：柴胡12份、枳殼12份、黃連3份、吳茱 萸3份、金沸草12份、代赭石15份、焦山桅6份、延胡索12份、川楝子9份、煅瓦楞30份、 生姜3份、甘草6份。
[0011] 所述的藥物藥劑是膠囊、顆粒、片劑、口服液、合劑或糖漿劑。
[0012] 為實(shí)現(xiàn)上述第二個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是： 如上任一所述的藥物在制備治療非糜爛性胃食管反流病的藥物中的應(yīng)用。
[0013] 柴胡性微寒、微苦，主疏肝，能利肝膽、解氣郁，積殼味苦辛、微寒，辛開(kāi)苦降，長(zhǎng)于 理氣寬中，柴胡、枳殼為君藥；黃連、吳茱萸寒熱并用，降火開(kāi)郁；旋覆梗辛苦咸、微溫，入肺 胃經(jīng)，代赭石苦寒，質(zhì)重沉降，有降逆下氣之效，善降上逆之胃氣，旋覆梗、代赭石一寒一溫， 鎮(zhèn)肝降逆，兩對(duì)藥共為臣藥助君藥調(diào)理肝膽脾胃氣機(jī)，共奏疏肝理氣，和胃降逆之效；延胡 索、川楝子、焦山桅三者合用，寒熱互制，共同佐助君臣疏理肝氣，降氣和胃。煅瓦楞、生姜、 甘草合用同為使藥，既可補(bǔ)益脾胃，又可調(diào)和諸藥。諸藥合用，升降相宜，補(bǔ)瀉兼施，從而達(dá) 到疏肝理氣、和胃降逆的作用。
[0014] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于： 1、本發(fā)明的藥物針對(duì)非糜爛性胃食管反流病的病機(jī)"氣機(jī)升降失調(diào)，胃氣上逆"，具有 疏肝理氣、和胃降逆的功效。
[0015] 2、本發(fā)明的藥物對(duì)于非糜爛性食管反流病的臨床癥狀改善明顯，具有有效率高、 復(fù)發(fā)率低的特點(diǎn)。
[0016] 3、本發(fā)明的藥物由純中藥制成，無(wú)毒副作用，且可制成膠囊、顆粒、片劑、口服液、 合劑或糖漿劑，易于被患者接受。

【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面對(duì)本發(fā)明提供的【具體實(shí)施方式】作詳細(xì)說(shuō)明。
[0018] 實(shí)施例1治療非糜爛性胃食管反流病藥物的制備(一） 柴胡10份、枳殼14份、黃連2份、吳茱萸4份、金沸草10份、代赭石17份、焦山桅4份、 延胡索14份、川楝子7份、煅瓦楞33份、生姜2份、甘草8份，常規(guī)方法煎服。
[0019] 實(shí)施例2治療非糜爛性胃食管反流病藥物的制備(二） 柴胡14份、枳殼10份、黃連4份、吳茱萸2份、金沸草14份、代赭石13份、焦山桅8份、 延胡索10份、川楝子11份、煅瓦楞27份、生姜4份、甘草4份，常規(guī)方法煎服。
[0020] 實(shí)施例3治療非糜爛性胃食管反流病藥物的制備(三） 柴胡11份、枳殼13份、黃連2份、吳茱萸4份、金沸草11份、代赭石16份、焦山桅5份、 延胡索13份、川楝子8份、煅瓦楞32份、生姜2份、甘草7份，常規(guī)方法煎服。
[0021] 實(shí)施例4治療非糜爛性胃食管反流病藥物的制備（四） 柴胡13份、枳殼11份、黃連4份、吳茱萸2份、金沸草13份、代赭石14份、焦山桅7份、 延胡索11份、川楝子10份、煅瓦楞28份、生姜3份、甘草5份，常規(guī)方法煎服。
[0022] 實(shí)施例5治療非糜爛性胃食管反流病藥物的制備(五） 柴胡11份、枳殼11份、黃連3份、吳茱萸3份、金沸草13份、代赭石16份、焦山桅5份、 延胡索11份、川楝子10份、煅瓦楞31份、生姜3份、甘草6份，常規(guī)方法煎服。
[0023] 實(shí)施例6治療非糜爛性胃食管反流病藥物的制備(六） 柴胡13份、枳殼13份、黃連2份、吳茱萸3份、金沸草11份、代赭石14份、焦山桅7份、 延胡索12份、川楝子9份、煅瓦楞31份、生姜2份、甘草5份，常規(guī)方法煎服。
[0024] 實(shí)施例7治療非糜爛性胃食管反流病藥物的制備(七） 柴胡12份、枳殼12份、黃連3份、吳茱萸4份、金沸草11份、代赭石14份、焦山桅7份、 延胡索12份、川楝子9份、煅瓦楞31份、生姜2份、甘草6份，常規(guī)方法煎服。
[0025] 實(shí)施例8治療非糜爛性胃食管反流病藥物的制備(八） 柴胡12份、枳殼12份、黃連3份、吳茱萸3份、金沸草12份、代赭石15份、焦山桅6份、 延胡索12份、川楝子9份、煅瓦楞30份、生姜3份、甘草6份，常規(guī)方法煎服。
[0026] 需要說(shuō)明的是，實(shí)施例1-8所述的常規(guī)方法煎煮是中藥湯劑常規(guī)的制作方法，即 將所述的原料藥加水煎煮成湯劑。
[0027] 實(shí)施例9治療非糜爛性胃食管反流病藥物片劑/膠囊的制備 取實(shí)施例1-8任一所述的藥物，加8-12倍量水，煎煮1-3小時(shí)，濾出藥汁。再加10倍 量水，煎煮1. 5-2. 5小時(shí)，濾出藥汁，合并二次煎液，靜置，濾取上清液，濃縮，放冷，加濃縮 液2. 5倍量酒精，攪拌沉淀過(guò)夜。取上清液，濃縮至稠浸膏；加入制藥輔料，真空干燥，粉碎 制粒，壓制成片劑或填充裝膠囊。
[0028] 實(shí)施例10治療非糜爛性胃食管反流病藥物顆粒的制備 取實(shí)施例1-8任一所述的藥物，加8-10倍量水，煎煮2. 5-3. 5小時(shí)，濾出藥汁。再加 10倍量水，煎煮2小時(shí)，濾出藥汁，合并二次煎液，靜置，濾取上清液，濃縮，放冷，加濃縮液2 倍量酒精，攪拌沉淀過(guò)夜。取上清液，濃縮至稠浸膏；加適當(dāng)制藥輔料，制粒，干燥，整粒，得 2〇g顆粒，分裝IOg/袋。
[0029] 實(shí)施例11治療非糜爛性胃食管反流病藥物合劑/ 口服液/糖漿劑的制備 取實(shí)施例1-8任一所述的藥物，加8-10倍量水，煎煮3小時(shí)，濾出藥汁。再加8倍量水， 煎煮2小時(shí)，濾出藥汁，合并二次煎液，靜置，濾取上清液，濃縮，放冷，加濃縮液2倍量酒精， 攪拌沉淀過(guò)夜。取上清液，濃縮至稠浸膏；加適當(dāng)制藥輔料，制成合劑、口服液或糖漿劑。
[0030] 實(shí)施例12 1資料與方法 1. 1 一般資料 收集2012年-2014年9月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院胃食管反流病專 科及消化科門診就診患者150名（年齡18-75歲），采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組、對(duì)照組 一和對(duì)照組二各50名，其中治療組中男20例，女30例；平均年齡M=48. 35歲，平均病程 M=3. 24年；對(duì)照組一中男18例，女32例；平均年齡M=49. 53歲，平均病程M=3. 22年；對(duì)照 組二中男19例，女31例；平均年齡M=50. 14歲，平均病程M=3. 39年。三組一般情況比較差 異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>〇. 05)，具有可比性。
[0031] 1.2病例選擇 1. 2. 1納入標(biāo)準(zhǔn) (1) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病分會(huì)中國(guó)胃食管反流病共識(shí)意見(jiàn)專家組《中國(guó)胃食管反流 病共識(shí)意見(jiàn)（2006年10月三亞)》中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)； (2) 存在典型的胃食管反流癥狀，至少持續(xù)3個(gè)月以上，或合并有食管外表現(xiàn)，胃食管 反流病問(wèn)卷（RDQ)評(píng)分>12分； (3) 胃鏡檢查陰性； (4) 質(zhì)子泵抑制劑實(shí)驗(yàn)（PPI)陽(yáng)性。
[0032] L 2. 2排除標(biāo)準(zhǔn) (1) 內(nèi)鏡檢查有胃、十二指腸潰瘍(無(wú)論活動(dòng)期或靜止期）或糜爛性十二指腸炎者； (2) 伴有消化道腫瘤者； (3) 有上消化道手術(shù)者。
[0033] 1.3治療方法 治療組使用實(shí)施例12制備的藥物，煎煮至濃度為含生藥量0. 31g/mL，每日一劑，煎汁 吞服，IOOmL/次，早晚各服一次。對(duì)照組一使用旋覆梗12g，代赭石15g，黃連3g，吳茱萸 3g，柴胡6g，積殼12g，焦山桅9g，黃苳15g，香附12g，丁香3g，延胡索IOg,川楝子IOg,甘草 6g，煎煮至濃度為含生藥量0. 31g/mL，每日一劑，煎汁吞服，IOOmL/次，早晚各服一次。對(duì) 照組二使用奧美拉唑(常州四藥制藥有限公司，批號(hào)：20110225)每次20mg，每日兩次，飯前 15?30 min 口服。
[0034] 1. 4觀察方法 1. 4. 1臨床癥狀體征 治療前后參照《中國(guó)胃食管反流病共識(shí)意見(jiàn)》及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的有 關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，采用積分法觀察主要癥狀體征情況。包括燒心、泛酸、燒胸骨后痛或不適、反胃、咽 部不適或疼痛、吞咽困難、暖氣、上腹脹、上腹痛，分為無(wú)、輕、中、重4級(jí)，分別為0分、1分、2 分、3分。用藥8周為一個(gè)療程，用藥8周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。
[0035] 1.4.2臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定臨床療效。
[0036] (1)痊愈：臨床癥狀體征消失，積分減少> 95% ; (2)顯效：臨床癥狀體征基本消失(雖偶有癥狀但很快消失)，積分減少709Γ94% ; (3) 有效：臨床癥狀體征未消失，但較以前減輕，積分減少309Γ69% ; (4) 無(wú)效：臨床癥狀體征未消失，程度未減輕，積分減少< 30%。
[0037] 1. 5遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 復(fù)發(fā)：停藥4周及8周時(shí)各隨訪1次，隨訪時(shí)填寫(xiě)的胃食管反流病問(wèn)卷（RDQ)積分〉療 程結(jié)束時(shí)（8周）RDQ積分，且> 12 ;未復(fù)發(fā)：停藥14d及28d時(shí)各隨訪1次，隨訪時(shí)填寫(xiě)的 RDQ積分較療程結(jié)束時(shí)（8周）RGD積分不增加。
[0038] 1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 觀察數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以i_±s表示，統(tǒng)計(jì)資料采 用t檢驗(yàn)，組間比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)資料的方差分析；等級(jí)資料采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。 以P〈0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0039] 2.結(jié)果 2. 1總有效率比較 治療組痊愈7例，顯效18例，有效22例，無(wú)效3例；對(duì)照組一痊愈4例，顯效15例，有 效23例，無(wú)效8例；對(duì)照組二痊愈5例，顯效15例，有效23例，無(wú)效7例。治療組總有效率 為94. 0%，對(duì)照組一總有效率為84. 0%，對(duì)照組二總有效率為86. 0%，經(jīng)卡方檢驗(yàn)三組比較兩 兩之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>〇. 05 )。
[0040] 2. 2各癥狀發(fā)生的頻率 采用胃食管反流病癥狀評(píng)分量表對(duì)各個(gè)癥狀治療前后積分進(jìn)行評(píng)定，積分評(píng)定如表1 所示。
[0041] 表 1

【權(quán)利要求】
1. 一種治療非糜爛性胃食管反流病的藥物，其特征在于，它是由下列重量份的原料藥 制成：柴胡1(T14份、枳殼1(T14份、黃連2~4份、吳茱萸2~4份、金沸草1(T14份、代赭石 13?17份、焦山桅4?8份、延胡索KT14份、川楝子疒11份、煅瓦楞27?33份、生姜2?4份、甘 草4~8份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，它是由下列重量份的原料藥制成：柴胡 11~13份、枳殼11~13份、黃連2~4份、吳茱萸2~4份、金沸草11~13份、代赭石14~16份、焦 山桅5~7份、延胡索11~13份、川楝子8~10份、煅瓦楞29~31份、生姜2~4份、甘草5~7份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，它是由下列重量份的原料藥制成：柴胡12 份、枳殼12份、黃連3份、吳茱萸3份、金沸草12份、代赭石15份、焦山桅6份、延胡索12 份、川楝子9份、煅瓦楞30份、生姜3份、甘草6份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的藥物，其特征在于，所述的藥物藥劑是膠囊、顆粒、片 齊U、口服液、合劑或糖漿劑。
5. 權(quán)利要求1~3任一所述的藥物在制備治療非糜爛性胃食管反流病的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P1/04GK104306941SQ201410594964
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月30日
【發(fā)明者】程艷梅, 朱生樑, 劉春芳, 張秀蓮, 王宏偉 申請(qǐng)人:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院