專利名稱：用于治療胃-食管反流病(gerd)的組合物的制作方法
用于治療胃-食管反流病(GERD)的組合物本發(fā)明提供用于預防或治療GERD(胃-食管反流病)、胃食管炎及相關疾病， 包括消化不良、食道炎、食道腫瘤、胃腸癥狀、慢性咽炎、巴雷特氏食道癥(Barrett’ s esophagus)、食管腺癌、GERD相關的肺部癥狀的口服藥、營養(yǎng)品、保健食品和醫(yī)療器械組合物，其基于來自印榕仙人掌(Opimtia Ficus Indica)葉狀莖的多糖，且優(yōu)選與其它活性物質結合用于相同醫(yī)學指征。這些組合物被證明具有協(xié)同作用，使用較低的活性物質有效劑量即能夠提高它們的治療指數(shù)。
背景技術：
食管反流發(fā)生在生理條件下，特別是新生兒中，但是當它越過了食管粘膜防御機制時，可能會引起疾病如GERD。GERD是由于食道中胃或腸反流導致反流性食管炎所引起的頻繁發(fā)作的胃病，是一種由于食管中胃液或腸液反流所致的典型食管粘膜炎癥和病變(糜爛及小潰瘍)的常見疾病。在GERD中，反流導致的癥狀與食管炎相似，但不引起病變。通常情況下，食管和胃之間的壓力梯度抑制食管中胃內(nèi)容物的倒流。維持壓力梯度所涉及的主要解剖結構是LES (食管下括約肌)，其為食道和胃連接處的肌肉環(huán)，在吞咽時放松。在生理條件下，當胃(酸)物質在食管中反流時，食管蠕動(食管肌肉收縮)將它們推回至胃部，它們的酸性殘留物被緩沖并被吞咽的唾液中和。GERD的特點是在食管中和胃內(nèi)之間的壓力分別近似。這可能是由于LES彈性降低或缺乏；LES在非吞咽的情況下放松；由食管蠕動異常引起的酸性物質消除的減少；賁門功能異常，賁門為胃和食管之間的瓣膜，其在生理條件下抑制胃內(nèi)容物在食管中反流。賁門關閉缺陷可由不同原因引起，如肥胖、吸煙、多胎妊娠、重體力勞作、藥物治療或食管裂孔疝。嚴重型反流性食管炎可能導致由食管炎恢復愈合引起的食管狹窄(器官狹窄癥)，或導致癌前病變(“巴雷特氏食道癥”，食管腺癌)，其使得食管粘膜發(fā)生組織轉化，呈現(xiàn)出胃粘膜或十二指腸粘膜的典型外觀。在某些患者中涉及其它因素，如唾液分泌量低、過度的酸性分泌、延緩的胃排空、膽鹽或胰酶反流。這些疾病的特點是燒心(劇烈的胸骨后燒灼痛)、打嗝以及口中食物反流或反酸。 這些癥狀可與其它癥狀一起影響呼吸系統(tǒng)(慢性咳嗽、哮喘、聲音嘶啞、慢性喉炎)、牙齒 (牙釉質缺失)或耳(耳痛)。GERD和反流性食管炎，在酸性反流情況下，目前用下列試劑治療1)質子泵抑制劑(PPI，如奧美拉唑、蘭索拉唑)、H2受體拮抗劑(如西咪替丁和雷尼替丁)，其減少酸性胃液分泌及隨后的反流；2)促動力劑(如胃復安、嗎丁啉、左旋舒必利)，其改善賁門瓣膜的收縮且促進胃排空；3)抗酸劑(如碳酸氫鈉、氫氧化鎂和氫氧化鋁)以及細胞保護劑(如硫糖鋁)，其可降低胃液酸度和保護食管粘膜。只有少數(shù)藥物在非酸性(腸道)反流的情況下非常有用。膳食、體位和行為規(guī)則，有助于減少或防止藥物治療所伴隨的癥狀。例如，建議避免酒精、豐富的食物或脂肪、辛辣或刺激性食物(薄荷、巧克力、咖啡、茶)，并枕著增高幾厘米的枕頭睡眠。藥物治療不影響病因(賁門機能失常)，必須采取非常長的治療時期(甚至終身)，因為幾乎所有病人一旦治療中斷，將遭遇疾病復發(fā)。賁門瓣膜關閉機能失?？赏ㄟ^手術療法糾正這可使該疾病完全治愈，但如果手術進行得不好，可能會導致新癥狀的出現(xiàn)。此外，手術治療適合于身體狀況極好的，需要持續(xù)高劑量治療的年輕患者。最近Higa博士提出了一種新的手術方法能夠減少GERD，但這種新技術未被廣泛采用(http //www. medwatchtoday. com/1113, htm)。還沒有優(yōu)選一種特定的藥物療法用于治療GERD或反流性食管炎的清楚跡象醫(yī)生一般基于個人經(jīng)驗進行選擇。因此，該療法的選擇是非常個人化和不客觀的，很可能在找到最適合患者生理機能的治療之前，醫(yī)生不得不嘗試多種藥物療法。對于癥狀輕微或偶爾有癥狀的患者，推薦使用抗酸劑、促動力劑、藻酸鹽，在最嚴重的情況下，推薦使用H2拮抗劑(抗H2)和質子泵抑制劑(PPI)。提供了升級治療臨床方案(St印up clinical protocols)-基于癥狀，效果差的藥物逐漸被加入到更有效的活性成分中或被更有效的活性成分取代，以及降級治療臨床方案(st印down clinical protocols)-在治療開始時用高效活性成分如質子泵抑制劑，繼續(xù)治療時使用效果差的活性成分(Bytzer P.，Goals of therapy and guidelines for treatment success in symptomatic gastroesophageal reflux disease patients, Am. J. Gastroenterol. 2003 ；98(3)Suppl :S31_S39)。PPI是非常有效的活性成分，但長時間使用(治療反流性食管炎所需)這類活性成分發(fā)現(xiàn)了與此相關的嚴重副作用，如由于胃酸分泌不足(hypochlorhidya)的誘導導致了鈣吸收不正常(erratic)，從而增加了髖部骨折的風險(Yang等，Long term proton pomp inhibitor therapy and risk of hip fracture, JAMA 2006,296(94) :2947-2953)，肌肉疾病以及多發(fā)性肌炎和橫紋肌溶解癥(rabdomiolisis) (Clark等，Myopathy including polymyositis -.a likely class adverse effect of proton pump inhibitors ？ ，Eur. J. Clin. Pharmacol. ,2006 Jun，62(6) :473-479)。各種PPI副作用的報道來自于從2004年1月1日至12月31日西班牙Mlquiero 等人白勺藥控數(shù)據(jù)。(Salquiero 等人，Safety profile of proton pump inhibitors according to the spontaneous reports of suspected adverse reactions,Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. ,2006 Nov,44(11) :548-556)。藻酸鹽，其發(fā)揮作用的物理機制(在HC03_存在下，于酸性胃液pH值進行凝膠和發(fā)泡)較PPI更安全，但是不能用于非酸性食管反流的治療(Zentlin等人，An evaluation of the antireflux properties of sodium alginate by means of combined multichannel intraluminal impedance and pH-metry, Aliment Pharmacol Ther. 2005 ；21 :29-34)。
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根據(jù)上文以及疾病如GERD、反流性食管炎和相關疾病(消化不良、食管炎、食道腫瘤、胃腸功能紊亂、慢性咽炎、巴雷特氏食道癥、食管腺癌、GERD-相關的肺功能失調)增加的事實，人們亟需找到預防和治療此類疾病的安全有效療法以免患者同時接受不同的治療，以獲得有效的治療結果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于預防和治療酸性和非酸性食管反流病及其臨床并發(fā)癥的藥物、營養(yǎng)品、保健食品和醫(yī)療器械組合物，其能夠與活性物質以協(xié)同作用方式發(fā)揮功效。這些組合物的特點是含有來自于印榕仙人掌(Opuntia Ficus Indica)葉狀莖的多糖提取物。印榕仙人掌(胭脂仙人掌屬)(Nopal)屬于仙人掌科植物，原產(chǎn)于墨西哥和美國西南部，但即使在自然生長的地中海該植被也較為普遍。從遠古時期，水果和嫩葉狀莖(比較嫩)就被用于膳食使用(葉狀莖采用新鮮、鹽漬、腌制、蜜餞、果醬，甚至作為飼料)或制備酒精飲料。在大眾醫(yī)學中，該植物有許多使用方式果實發(fā)澀，由于其富含維生素C成分被水手用來防止壞血?。荒廴~狀莖被用作糊劑(烤箱加熱)和潤膚劑；用葉狀莖漿敷于皮膚傷口和潰瘍是極好的消炎劑，用于上皮再生和愈合治療。它是古西西里島人的祖?zhèn)髅胤?，在國家傳統(tǒng)中至今仍然使用；花的煎劑具有利尿功效。最近發(fā)現(xiàn)1)印榕仙人掌果實具有顯著的抗氧化性能(Tesoriere等人， Supplementation with cactus pear (Opuntia ficus_indica)fruit decreases oxidative stress in healthy humans :a comparative study with vitamin C， Am J Clin Nutr. 2004 Aug;80(2) :391-395) ；2)印榕仙人掌提取物治療酒精引發(fā)的宿醉很有效(ffiese J 等人’ Effect of Opuntia Ficus Indica on symptoms of the alcohol hangover, Arch Intern Med. 2004 Jun 28 ；164(12) :1334-1340) ；3)仙人掌葉狀蓮的高多糖成分基本上由半乳糖、阿拉伯糖和其它糖類的聚合物形成，其具有連接吞食的脂肪和糖的性能(以防止它們的吸收)，從而改善糖脂質代謝和代謝綜合癥；4)印榕仙人掌葉狀莖膠漿及果膠經(jīng)實驗動物模型驗證具有保護胃的作用(Vazquez-Ramirez R.等人，Reversing gastric mucosal alterations during ethanol-induced chronic gastritis in rats by oral administration of Opuntia Ficus Indica mucilage,World J. Gastroenterol. 2006 Jul 21 ；12(27) :4318-4324)。Trombetta 等人 CTrombetta D.等人，Effects of polysaccharides from Opuntia Ficus Indica(L. )cladodes on the healing of dermal wounds in the rat, Phytomedicine, 13 (2006) 352-358)發(fā)現(xiàn)從印格仙人掌葉狀蓮中提取的多糖在細胞基質上具有皮膚愈合的功效。如今已意外地發(fā)現(xiàn)，從印榕仙人掌葉狀莖中提取的多糖與其它物質發(fā)揮協(xié)同活性功效用于預防和治療GERD及其并發(fā)癥。因此，本發(fā)明提供了用于預防和治療上消化道疾病，特別是GERD、反流性食管炎和相關疾病(消化不良、食管炎、食道腫瘤、胃腸道功能紊亂、慢性咽炎、巴雷特氏食道癥、食管腺癌、GERD相關的肺機能失調)并適于口服的藥物、營養(yǎng)品、保健食品和醫(yī)療器械制劑， 其含有從印榕仙人掌葉狀莖中提取的多糖，優(yōu)選與活性物質結合使用。用于與從印榕仙人掌葉狀莖中提取的多糖結合的活性物質包括但不限于抗酸劑、質子泵抑制劑、H2拮抗劑、促動力劑、碳酸氫鈉、海藻酸或海藻酸鹽、殼聚糖、氫氧化鋁、碳酸鈣或碳酸鎂、抗氧化劑和從植物以及從橄欖葉或刺山柑芽中提取的抗炎性黃酮類、來自紅橙(red orange)或黑米 (black rice)或其它天然來源的花青素苷(anthocianoside)，以及它們的組合。這些組合物可減少藥理學活性物質的劑量且具有較高的治療安全性，這對于兒童、孕婦和老年人或那些一起施用NAIDS(非甾體消炎劑)長期治療情況特別重要。這允許實施有效和安全的局部療法，能預防或治愈胃腸道疾病如消化不良、食管炎、食管腫瘤、巴雷特氏食道癥、食管腺癌、GERD相關的肺機能失調，還可與其它療法結合用于治療相同疾病。因此本發(fā)明的第一個方面是提供用于預防或治愈如所附權利要求書限定的上消化道病癥的藥物、營養(yǎng)品、保健食品和醫(yī)療器械口服組合物，其含有來自印榕仙人掌葉狀莖的多糖，優(yōu)選與活性物質結合使用。根據(jù)本發(fā)明，術語“組合”是指提取物和活性物質的物理組合或功能性組合。在第一種情況下(物理組合)，所述活性成分與載體、賦形劑或適于使用的其它成分配制到相同的組合物中。在后一種情況下(功能性組合)，為了達到組合的治療效果，所述活性成分可以單獨組合物給藥或通過單獨途徑給藥。本發(fā)明的第二個方面是使用所述組合物制備用于治療GERD、消化不良、食管炎、食道腫瘤、胃腸道功能紊亂、慢性咽炎、巴雷特氏食道癥、食管腺癌、GERD相關的肺機能失調的藥物，所述組合物與已知的活性物質結合以預防或治愈相同疾病，通過印榕仙人掌葉狀莖多糖的協(xié)同作用增強療效，此類活性物質優(yōu)選自下組抗酸劑、質子泵抑制劑、壓拮抗劑、促動力劑、碳酸氫鈉、海藻酸或海藻酸鹽、殼聚糖、氫氧化鋁或氫氧化鎂、碳酸鈣或碳酸鎂、抗氧化劑和從植物以及從橄欖葉或刺山柑芽中提取的抗炎性黃酮類、來自紅橙或黑米或其它天然來源的花青素苷(anthocianoside)，以及它們的組合。根據(jù)本發(fā)明，印榕仙人掌葉狀莖多糖一任選以麥芽糊精(高達50%)支持一可提供膠漿劑的形式，其可通過在環(huán)境溫度下擠壓葉狀莖或用水處理而分離得到?；蛘撸瑪D壓葉狀莖，由此獲得的液汁經(jīng)離心并超濾上清液，從而獲得富含多糖的水溶液(分子量大于IO4Da)。隨后，濃縮水溶液并干燥。印榕仙人掌葉狀莖提取物中的多糖含量一般為l-70wt%。已經(jīng)對印榕仙人掌葉狀莖多糖的化學結構和組成進行了研究和定性 (D.McGarvie, H. Parolis, Methylation analysis of the mucilage of Opuntia ficus indie. Carbohydrate Research，(1981)88 :305-314 ；M. S. Karawya 等人，Mucilages and Pectines of Opuntia，Tamarindus and Cydonia. Planta Medica (1980)Supplement 68-75 ；M. E. Malainine 等人，Structure and morphology of cladodes and spines of Opuntia ficus indica.Cellulose extraction and characterisation. Carbohydrate polymers(2003) 51 :77-83)。所述膠漿劑是由l，4-a-D-吡喃半乳糖苷-糖醛酸和1，2_ β _L_吡喃鼠李糖苷的殘基組成的，其連接于1，6-β- -吡喃半乳糖短鏈的所有吡喃鼠李糖殘基的4-位上。大多數(shù)半乳糖苷殘基的0-3或0-4位上帶有主要由阿拉伯呋喃糖苷、阿拉伯呋喃糖苷-木吡喃糖苷殘基組成的鏈(D.McGarvie，H. Parolis，Methylation analysis of the mucilage of Opuntia ficus indie. Carbohydrate Research，(1981)88 :305-314)。 印榕仙人掌葉狀莖中含有的膠漿劑一般通過擠壓工藝分離得到(D. Trombetta等人，Effect of polysaccharides from Opuntia ficus-indica(L. )cladodes on the healing of dermal wounds in the rat. Phytomedicine (2006) 13 :352-358)或經(jīng)過水處理得至丨J (R. Vdzquez-Ramirez 等人，Reversing gastric mucosal alterations during ethanol-induced chronic gastritis in rats by oral administration of Opuntia ficus-indica mucilage. World J Gastroenterol(2006) 12 (27) :4318-4324)。本發(fā)明的組合物可以是適于口服給藥的液體或固體，優(yōu)選口服溶液、口服混懸劑、 口服乳劑、片劑、粉劑和片劑形式的即配型(extemporaneous)制劑。本文中使用的術語“醫(yī)療器械”表示“有源醫(yī)療器械(Active medical device)，，(I類)，參照指令93/42/EEC附錄IX分類。本發(fā)明的組合物可包括防腐劑、離子和非離子型緩沖劑及制備口服組合物的常用添加劑。用于液體口服組合物如溶液、懸浮液或乳化液，優(yōu)選溶劑是水或與口服兼容的多組分水溶液。與本發(fā)明印榕仙人掌葉狀莖提取物結合使用以治療或預防上消化道疾病的所述活性物質包括1)用于治愈相同疾病的物質，如質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、促動力劑、抗酸劑、碳酸氫鈉、海藻酸或海藻酸鹽、殼聚糖、碳酸氫鈉和它們的組合；幻天然物質如抗氧化劑以及來自植物例如來自刺山柑芽的消炎性黃酮類、來自紅橙或黑米或其它天然來源的花青素苷，優(yōu)選為橄欖葉提取物；幻在1)和2、之間的組合。油橄欖(Olea europeae)葉油橄欖可用水溶液或水醇溶劑(10-80%乙醇)于環(huán)境溫度或加熱至60-70°C提取，或通過微波、超聲或過熱液體提取處理(Lee 0. H.等人，Assessment of phenolics-enriched extract and fractions of olive leaves and their antioxidant activities Bioresour Technol (2009)Epub ahead of print ； Mylonaki S.等)κ, Optimisation of the extraction of olive (olea europaea) leaf phenolics using water\ethanol-based solvent systems and response surface methodology.Anal Bioanal Chem. (2008)392(5) :977-85 ；Japon-Lujan R, Luque de Castro MD. Small branches of olive tree :a source of biophenols complementary to olive leaves. J Agric Food Chem. (2007)30 ；55 (11) :4584-8 ；Vassiliki T Papoti,Maria Ζ. Tsimidou. Impact of sampling parameters on the radical scavening potential of olive(Olea europeae L. ) leaves. J Agric Food Chem 2009,57,3470-3477 ；Japon-Lujan R, Luque de Castro MD. Superheated liquid extraction of oleuropein and related biophenols from olive leaves. J Chromatogr A. (2006)1136(2) : 185-91)?？芍貜投啻嗡继崛∵^程獲得雙酚富集物。一旦提取終止，在真空下于40°C去除水或水醇溶劑。雙酚的進一步富集可通過將干提取物加樣至苯乙烯樹脂上并用50 50乙醇/水溶液洗脫獲得。油橄欖葉提取物含有酚(酪醇、羥基酪醇及其衍生物)、肉桂酸、黃酮類(芹菜素、 木犀草素及其糖苷衍生物、蘆丁、槲皮素)、木酚素、裂環(huán)烯醚萜(secoiridoids)(橄欖苦苷的裂環(huán)馬錢子苷類似物(oleuroside)、橄欖苦苷(oleuropeine)及其衍生物、橄欖酸)，特別含有以下多酚成分2-40%黃酮類(芹菜素、木犀草素及其衍生物)，0. 5-10%橄欖苦苷， 1-30%羥基酪醇及其衍生物。制備藥物或營養(yǎng)品組合物的方法是本領域已知的。從印榕仙人掌提取的多糖成分含量優(yōu)選占總組合物的0. 5-50% w/w ；其它活性物的含量可為1_30%。目前應用于飲食中的印榕仙人掌多糖，對于特殊患者如老人、兒童或孕婦患者是適合和安全的。本發(fā)明進一步提供用于治療和預防上消化道疾病的組合物的應用，其是通過向患者施以治療有效量的仙人掌多糖，優(yōu)選結合用于治療和預防相同疾病的活性物質。可能會受益于用本發(fā)明組合物治療的病癥包括胃食管反流、GERD、消化不良、食管炎和食管腫瘤、胃腸道功能紊亂、慢性咽炎、巴雷特氏食道癥、食管腺癌、GERD-相關的肺機能失調。


通過以下描述和非限制性實施例并參照附圖，將進一步使本發(fā)明的特點和優(yōu)點更明顯，其中-圖1印榕仙人掌的葉狀莖和果實圖片；-圖2體外粘膜粘附模型；-圖3在體外口粘膜上皮細胞模型中，從印榕仙人掌葉狀莖提取的多糖與海藻酸鈉的協(xié)同作用與單獨組分的比較；-圖4圖3中比較的各受試物的粘膜粘附(治療后凝集素結合的抑制百分數(shù))。-圖5在大鼠化學胃潰瘍的不同實驗模型中測試的不同物質或物質組合的抗胃潰瘍效果。數(shù)據(jù)為6只動物的平均值士SD ；括號內(nèi)為與對照組相比的抑制百分數(shù)。-圖6手術誘導的消化道反流模型中測試的不同物質或物質組合的抗食管潰瘍效果。數(shù)據(jù)為6只動物的平均值士SD ；括號內(nèi)為與對照組相比的抑制百分數(shù)。下表中為本發(fā)明的非限制性組合物的實例。表1 口服懸浮液權利要求
1.一種用于預防或治療上消化道病癥、疾病或功能障礙的組合物，其含有印榕仙人掌 (Opuntia Ficus Indica)葉狀蓮多糖。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述多糖以膠漿劑、葉狀莖漿或葉狀莖漿(超) 過濾水溶液的形式提供，其任選為濃縮的或干燥的。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的組合物，其中所述葉狀莖多糖含量占組合物重量的 0. 5% -50%。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的組合物，其進一步含有屬于下列治療劑類別之一的活性成分質子泵抑制劑(PPI)、H2受體拮抗劑、促動力劑、抗酸劑、細胞保護劑、消炎劑。
5.根據(jù)權利要求4所述的組合物，其中所述活性成分選自奧美拉唑、蘭索拉唑、西咪替丁、雷尼替丁、胃復安、嗎丁啉、左旋舒必利、氫氧化鎂和氫氧化鋁、碳酸氫鈉、海藻酸或海藻酸鹽、殼聚糖、硫糖鋁、提取自油橄欖(Olea Europeae)或刺山柑(Capparis Spinosa)的抗炎性黃酮類、來自紅橙或黑米的花青素苷。
6.根據(jù)權利要求4所述的組合物，其中所述活性成分為油橄欖葉提取物。
7.根據(jù)權利要求1-6任一項所述的組合物，其適于口服給藥。
8.根據(jù)權利要求7所述的組合物，其為藥物制劑或營養(yǎng)制劑、保健食品或醫(yī)療器械組合物的形式。
9.根據(jù)權利要求8所述的組合物，其為用于口服懸浮液或口服乳化液的即配型制劑的溶液、懸浮液、乳化液、片劑、膠囊、粉末或袋的形式。
10.根據(jù)權利要求1-9任一項所述的組合物，其選自下組
11.根據(jù)權利要求1-10任一項所述的組合物，其中所述上消化道病癥、疾病或功能障礙選自胃食管反流、GERD、消化不良、胃腸道功能紊亂、咽炎、巴雷特氏食道癥、食管腺癌、 GERD相關的肺部癥狀。
12.—種同時或單獨使用以預防或治療上消化道病癥、疾病或功能障礙的組合制劑，其含有印榕仙人掌葉狀莖多糖和屬于下列治療劑類別之一的活性成分質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、促動力劑、抗酸劑、細胞保護劑、消炎劑。
13.根據(jù)權利要求12所述的組合制劑，其中所述活性成分選自奧美拉唑、蘭索拉唑、西咪替丁、雷尼替丁、胃復安、嗎丁啉、左旋舒必利、氫氧化鎂和氫氧化鋁、碳酸氫鈉、海藻酸或海藻酸鹽、殼聚糖、硫糖鋁、提取自油橄欖或刺山柑的抗炎性黃酮類、來自紅橙或黑米的花青素苷。
14.根據(jù)權利要求12所述的組合制劑，其中所述活性成分為油橄欖葉提取物。
15.根據(jù)權利要求12-14任一項所述的組合制劑，其中所述上消化道病癥、疾病或功能障礙選自胃食管反流、GERD、消化不良、胃腸道功能紊亂、咽炎、巴雷特氏食道癥、食管腺癌、 GERD相關的肺部癥狀。
全文摘要
本發(fā)明提供用于預防或治療GERD(胃-食管反流病)、胃食管炎及相關疾病(如消化不良、食道炎、食道腫瘤、胃腸癥狀、慢性咽炎、巴雷特氏食道癥、食管腺癌、GERD-相關的肺部癥狀)的口服藥、營養(yǎng)品、保健食品和醫(yī)療器械組合物，其基于來自印榕仙人掌(Opuntia Ficus Indica)葉狀莖的多糖并結合有其它活性物質。
文檔編號A61P1/04GK102281887SQ201080004663
公開日2011年12月14日 申請日期2010年1月15日 優(yōu)先權日2009年1月16日
發(fā)明者塞爾瓦托·穆法諾, 路易莎·里扎 申請人:比奧納普有限公司