通過施用肌酸化合物的透析患者中的細胞保護的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通過施用肌酸化合物的透析患者中的細胞保護。具體而言，本發(fā)明涉及用于血液透析或腹膜透析的透析溶液，所述溶液具有250～550mosm/L范圍之內的理論同滲濃度和4.9～8.0范圍之內的pH值，所述溶液包含肌酸化合物和一種或多種電解質，其中肌酸化合物的濃度不大于50mM。
【專利說明】通過施用肌酸化合物的透析患者中的細胞保護
[0001]本申請是申請日為2010年7月21日、申請?zhí)枮?01080032568.1、發(fā)明名稱為“通過施用肌酸化合物的透析患者中的細胞保護”的發(fā)明專利申請的分案申請。
【【技術領域】】
[0002]本發(fā)明總的涉及通過施用含有適量的肌酸化合物的透析液的透析患者中的細胞保護，且尤其是涉及肌酸化合物用于抵抗在常規(guī)血液透析或腹膜透析過程中透析患者中發(fā)生的病理生理狀態(tài)的用途。
【【背景技術】】
[0003]肌酸是在脊椎動物中天然存在和輔助給肌肉供給能量的含氮有機酸。在人中，約一半的每天肌酸從3種不同氨基酸-精氨酸，甘氨酸和甲硫氨酸生物合成。其余通過飲食源攝入。
[0004]細胞攝取肌酸，其隨后被細胞內肌酸激酶磷酸化，以給出高-能量-富磷酸-肌酸(PCr)。通過升高細胞內磷酸-肌酸水平，肌酸補充改善細胞能量狀態(tài)，即通過增加PCr/ATP能荷比和經PCr/Cr梭的細胞內能量運輸。肌酸刺激線粒體呼吸，由此改善線粒體內的能量產生。肌酸也活化經增強細胞內葡萄糖攝取和氧化來改善能量供應的AMP-刺激的蛋白激酶(AMPK) —通用的能量傳感器和細胞應激激酶。
[0005]透析過程期間，血細胞經歷代謝，機械，滲透，氧化和其他應激，其可導致細胞功能損失和細胞死亡。貧血，降低的免疫應答，骨質疏松癥，骨軟化癥，無力性骨疾病，認知功能障礙是透析患者迎對的最常見的不利事件。
[0006]C.-T.Chang et al., Nephrol Dial Transplant 2002，17，1978-81 公開，口腔肌酸一水合物處理緩和與血液透析關聯(lián)的肌肉痙攣。在各透析期之前將12mg的肌酸一水合物給予各患者4周。
[0007]Y.E.C.Taes et al., Kidney Internat1nal 2004，66，2422-8 公開，口腔肌酸補充不降低慢性血液透析患者中的總血漿高半胱氨酸。將患者用肌酸(2g/天)經口治療。
[0008]Y.E.C.Taes et al., Nephrol Dial Transplant 2008，23，1330-5研究腎衰竭患者中在外源肌酸補充之后的胍基化合物和它們與炎性狀態(tài)的關系?；颊呓浛诤兔刻旖邮?g肌酸。
[0009]本發(fā)明的目的在于提供相比現(xiàn)有技術的透析溶液具有優(yōu)勢的透析溶液。
[0010]此目的通過專利權利要求的主題解決。
[0011]【發(fā)明概述】
[0012]本發(fā)明涉及用于血液透析或腹膜透析的透析溶液,所述溶液具有250?550mosm/L范圍之內的理論同滲濃度和4.9?8.0范圍之內的pH值，所述溶液包含肌酸化合物和一種或多種電解質，其中肌酸化合物的濃度不大于50mM。
[0013]意外地發(fā)現(xiàn)，通過以比較低濃度的肌酸化合物的透析液補充導致顯著細胞保護，由此為血液透析患者產生健康益處。
[0014]【發(fā)明詳述】
[0015]本發(fā)明第I方面涉及用于血液透析或腹膜透析的透析溶液，所述溶液具有250?550mosm/L范圍之內的理論同滲濃度和4.9?8.0范圍之內的pH值，所述溶液包含肌酸化合物和一種或多種電解質，其中肌酸化合物的濃度不大于50mM。
[0016]透析制劑以各種形式商業(yè)化。一般而言，透析制劑作為濃縮物，作為多-組分系統(tǒng)或作為即用透析液商業(yè)化。
[0017]為說明目的，術語〃透析溶液〃是指即用透析液，即適于像這樣施用于患者的液體制劑。尤其是，透析溶液不需要任何稀釋步驟，與其他組合物的混合步驟，等。
[0018]與該透析溶液相反，液體或固體濃縮物，需要在施用之前分別用水和含水流體稀釋或溶于水和含水流體。類似地，需要將多-組分系統(tǒng)在施用之前與另一個混合。濃縮物和多-組分系統(tǒng)具有共性，它們可被認為是本發(fā)明的透析溶液的前體。
[0019]本發(fā)明的透析溶液用于血液透析或用于腹膜透析。用于血液透析或用于腹膜透析的透析溶液通常含有電解質，其濃度接近于血漿的電解質組成。電解質一般包括鈉或鉀，鈣，鎂和氯離子。
[0020]透析溶液必需具有生理學可接受的pH值。此一般通過緩沖劑(緩沖劑系統(tǒng))的存在來達到，其進而也可貢獻于電解質的總體含量。典型緩沖劑包括碳酸氫鹽，乳酸鹽和丙酮酸鹽。
[0021]而且，透析溶液必需具有生理學可接受的同滲濃度。此一般通過在期望的同滲濃度范圍內良好耐受的電解質和其他滲透劑，一般是非-離子張度劑諸如葡萄糖達到。
[0022]本發(fā)明的透析溶液具有250?550mOsm/L范圍之內的理論同滲濃度。本領域技術人員知道如何測定理論同滲濃度。一般而言，其基于個體量的全部成分計算。
[0023]優(yōu)選地，特別當透析溶液用于血液透析時，理論同滲濃度在如下范圍之內:250?335mosm/L,更優(yōu)選 260 ?325mosm/L,再更優(yōu)選 270 ?315mosm/L,再更優(yōu)選 275 ?310mosm/L，最優(yōu)選280?305mosm/L和尤其是285?300mosm/L。
[0024]優(yōu)選地，特別當透析溶液用于腹膜透析時，理論同滲濃度在如下范圍之內:300?565mosm/L,更優(yōu)選 310 ?555mosm/L,再更優(yōu)選 320 ?545mosm/L,再更優(yōu)選 330 ?535mosm/L,最優(yōu)選340?525mosm/L和尤其是350?515mosm/L。在優(yōu)選的實施方式中，理論同滲濃度在如下范圍之內:355±55mosm/L,更優(yōu)選355±45mosm/L,再更優(yōu)選355±35mosm/L,再更優(yōu)選355±25mosm/L,最優(yōu)選355土 15mosm/L和尤其是355土 10mosm/L。在另一優(yōu)選的實施方式中，理論同滲濃度在如下范圍之內:400±55mosm/L,更優(yōu)選400±45mosm/L,再更優(yōu)選400±35mosm/L,再更優(yōu)選400±25mosm/L,最優(yōu)選400土 15mosm/L和尤其是400± 10mosm/L。在再一優(yōu)選的實施方式中，理論同滲濃度在如下范圍之內:510±55mosm/L,更優(yōu)選510±45mosm/L,再更優(yōu)選510±35mosm/L,再更優(yōu)選510±25mosm/L,最優(yōu)選510 土 15mosm/L 和尤其是 510 土 10mosm/L。
[0025]本發(fā)明的透析溶液具有4.9?8.0，更優(yōu)選5.2?7.8范圍之內的pH值，優(yōu)選在環(huán)境條件下。在優(yōu)選的實施方式中，pH值在如下范圍之內:5.5±0.6,更優(yōu)選5.5±0.5,再更優(yōu)選5.5±0.4，再更優(yōu)選5.5±0.3，最優(yōu)選5.5±0.2和尤其是5.5±0.1。在另一優(yōu)選的實施方式中，PH值在如下范圍之內:7.0±0.6，更優(yōu)選7.0±0.5，再更優(yōu)選7.0±0.4，再更優(yōu)選7.0±0.3，最優(yōu)選7.0±0.2和尤其是7.0±0.1。在再一優(yōu)選的實施方式中，pH值在如下范圍之內:7.4±0.6，更優(yōu)選7.4±0.5，再更優(yōu)選7.4±0.4，再更優(yōu)選7.4±0.3，最優(yōu)選7.4±0.2 和尤其是 7.4±0.1。
[0026]本發(fā)明的透析溶液包含肌酸化合物。為說明目的，術語〃肌酸化合物〃包括肌酸(H2NC ( = NH) N (CH3) CH2CO2H)，生理學可接受的肌酸前體，類似物或藥物前體，及上述任何的生理學可接受的鹽。尤其是，肌酸化合物可為肌酸一水合物，磷酸肌酸，肌酸類似物環(huán)肌酸，肌酸前體胍基乙酸，及肌酸的水溶性有機鹽。優(yōu)選地，肌酸化合物選自肌酸和其生理學可接受的鹽，優(yōu)選肌酸一水合物。
[0027]本發(fā)明的透析溶液包含不大于50mM的濃度的肌酸化合物。優(yōu)選地，透析溶液包含下列濃度的肌酸化合物:不大于40mM，更優(yōu)選不大于30mM，再更優(yōu)選不大于20mM，再更優(yōu)選不大于10mM，最優(yōu)選不大于5.0mM和尤其是不大于2.5mM。在優(yōu)選的實施方式中，肌酸化合物的濃度在如下范圍之內:0.001?2.5mM,0.004?1.2mM，或0.8?1.2mM。
[0028]US 2003 0013767 Al公開了使用肌酸化合物來治療與肝和腎疾病關聯(lián)的肌肉損失的方法。由透析施用肌酸一水合物。透析液以達約1.5g/100mL的流體的濃度含有肌酸一水合物。但是，這些濃度的肌酸高度非-生理學和可能對細胞發(fā)起高-滲透壓和代謝應激，由此，可導致對細胞的損傷和甚至有毒性。此外，作為不利的及不期望的副作用，生物暴露于高濃度的肌酸減少體內的內源性肌酸合成。而且，US2003/0013767 Al中建議的高濃度的肌酸在技術上不切實際，由于寧可水中低溶解度的肌酸和肌酸溶解度的非常大的溫度-依賴性。達15g的肌酸/I的流體在高-濃度條件下是高風險的，其在肌酸溶液于25°C的溶解度限，肌酸在透析液中會沉淀，以及透析過程的實用性的全部非常不利的結果。
[0029]但是，本發(fā)明的透析溶液(最終透析液)中的肌酸濃度相比US2003/0013767 Al建議的那些低100X倍，但對于細胞保護有效。透析過程期間，患者暴露于已加入濃縮的透析液的肌酸總量。這些濃度的肌酸是絕對生理學的，例如該濃度的肌酸在魚肉良好膳食之后或在用5?20g的肌酸經口單劑量的肌酸補充之后在膳食后在人血清中呈現(xiàn)。該肌酸濃度，如本文建議，不具有任何副作用和不會導致任何身體內內源性肌酸合成的下調。
[0030]已意外地發(fā)現(xiàn)，由肌酸化合物的身體內細胞的一般保護尤其與在血液透析過程期間氧化性地應激的紅細胞和白細胞關聯(lián)。有證據證明，肌酸化合物減少血液透析患者中通常觀察到的貧血及免疫應答減弱。肌酸化合物呈現(xiàn)出增強肌肉內肌肽和鵝肌肽(涉及減少造成更快的細胞老化的高級蛋白糖化(AGE)的化合物)的水平。由此，通過肌酸化合物補充也對于血液透析患者導致細胞保護和發(fā)揮抗老化干預。
[0031]而且，肌酸補充已顯示減少高半胱氨酸的血清水平，所述高半胱氨酸也是通常在血液透析患者中升高的一種顯著心血管危險因子。由此，血液透析患者通過減少它們的血中的高半胱氨酸濃度從肌酸化合物補充獲利，及降低心血管損傷的風險。
[0032]再者，肌酸發(fā)揮多效營養(yǎng)補充物的作用。因此，可能是透析患者獲益自肌酸化合物對細胞和組織有多得多的正面效應。
[0033]本發(fā)明的透析溶液包含一種或多種電解質。
[0034]一般而言，電解質是含有作為導電介質行為的游離離子的任何物質。優(yōu)選地，電解質基本上不變化含水組合物的pH值地完全解離成陽離子和陰離子。在這點上，電解質可區(qū)別于緩沖劑。優(yōu)選地，全部電解質以確保完全溶解于水的濃度存在。
[0035]優(yōu)選的陽離子選自堿性金屬諸如Na+和K+和堿土金屬諸如Ca2+和Mg2+。優(yōu)選的陰離子是Cl-。
[0036]本發(fā)明的透析溶液可含有其他陰離子諸如碳酸氫鹽(碳酸氫鹽)，乙酸鹽，乳酸鹽，丙酮酸鹽等，但為說明目的，由于它們的堿度，該陰離子與適合的陽離子組合優(yōu)選不認為是電解質，而被認為是緩沖劑。
[0037]在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有Na+離子。優(yōu)選地，Na+離子濃度在如下范圍之內:100?180mM，更優(yōu)選110?170mM，再更優(yōu)選115?165mM，再更優(yōu)選120?160mM，最優(yōu)選125?155mM和尤其是130?150mM。但是，在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有Na+離子。
[0038]在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有K+離子。優(yōu)選地，K+離子濃度在如下范圍之內:0.5 ?5.0mM，更優(yōu)選 1.0±0.75,2.0±0.75,3.0±0.75 或 4.0±0.75，再更優(yōu)選 1.0±0.5,2.0±0.5,3.0±0.5 或 4.0±0.5，及最優(yōu)選 1.0±0.25,2.0±0.25,3.0±0.25或4.0±0.25。但是，在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有K+離子。
[0039]在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有Ca2+離子。優(yōu)選地，Ca2+離子濃度在如下范圍之內:0.5 ?2.0mM，更優(yōu)選 1.0±0.75，1.25±0.75，1.5±0.75 或 1.75±0.75，再更優(yōu)選 1.0±0.5，1.25±0.5，1.5±0.5 或 1.75±0.5，及最優(yōu)選 1.0±0.25，1.25±0.25，1.5±0.25或1.75 ±0.25。但是，在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有Ca2+離子。
[0040]在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有Mg2+離子。優(yōu)選地，Mg2+離子濃度在如下范圍之內:0.25?1.50mM,更優(yōu)選0.75±0.75或1.0±0.75，再更優(yōu)選0.5±0.5，0.75±0.5 或 1.0±0.5，及最優(yōu)選 0.5±0.25，0.75±0.25 或 1.0±0.25。但是，在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有Mg2+離子。
[0041]在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有Cl-離子。優(yōu)選地，Cl-離子濃度在如下范圍之內:75?130mM，更優(yōu)選80?125mM，再更優(yōu)選85?120mM，再更優(yōu)選90?115mM，最優(yōu)選95?120mM和尤其是100?115mM。但是，在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有Cl-離子。
[0042]優(yōu)選地，本發(fā)明的透析溶液額外地包含
[0043]?一種或多種非-離子張度劑(滲透劑，滲透活性劑)，和/或
[0044]?一種或多種緩沖劑。
[0045]本領域技術人員已知適合的張度劑。理論上，每種化合物貢獻于總體滲透情況。但是，為說明目的，張度劑優(yōu)選是可認為是既非緩沖劑也非電解質的非-離子化合物。張度劑的典型例包括葡萄糖，葡萄糖聚合物和甘油(甘油)。
[0046]常常葡萄糖用作滲透劑基本上用于以滲透活性濃度降低血含水量，由于其具有良好同滲濃度及良好耐受。使用葡萄糖的其他優(yōu)勢是相比其他可能的滲透劑的成本優(yōu)勢。也已知使用葡萄糖聚合物作為葡萄糖的代用品或除了葡萄糖之外使用。使用葡萄糖聚合物尤其是為了腹膜透析溶液中的長居時間，由于它們的有利的超濾特征。由于相對于葡萄糖的葡萄糖聚合物的慢擴散，貫穿治療基本上維持同滲濃度。此外，患者的葡萄糖負荷減少，這在糖尿病患者的情況中尤其有利。
[0047]在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有葡萄糖。優(yōu)選地，葡萄糖濃度在如下范圍之內:1.0?250mM，更優(yōu)選5.0±4.0，85±75，125±75或235±75，再更優(yōu)選5.0±2.5，85±50，125±50 或 235±50，及最優(yōu)選 5.0±1.0，85±25，125±25 或 235±25。但是，在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有葡萄糖。
[0048]本領域技術人員也知道適合的緩沖劑。典型緩沖劑包括乳酸鹽，碳酸氫鹽，丙酮酸鹽，檸檬酸鹽，異檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽和乙酸鹽。本領域技術人員認可，當添加NaHCO3以便調整pH值時，例如HCO3-的對應陽離子，例如Na+，是緩沖劑的成分。雖然如此，作為鹽在水中解離，其也具有電解質的效應。為說明目的，個體陽離子和陰離子的優(yōu)選的濃度應包括離子總量，不考慮是否它們利用電解質或緩沖劑或其他成分，諸如肌酸化合物的鹽導入。
[0049]在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，緩沖劑含有碳酸氫鹽。這是非常容許的與在堿性范圍內的碳酸鹽及在酸性范圍內的CO2平衡的緩沖劑系統(tǒng)。除了碳酸氫鹽之外，也想得到在約7的生理學pH緩沖的其他緩沖劑系統(tǒng)。因此，待命名的優(yōu)選物質可在身體內容易解離為碳酸氫根。例如，可考慮乳酸鹽或丙酮酸鹽。
[0050]在本發(fā)明的還優(yōu)選的實施方式中，考慮緩沖劑含有弱酸的鹽，優(yōu)選乳酸鹽。弱酸的pKa可〈5?？煽紤]，緩沖劑含有例如碳酸氫鹽和弱酸鹽，例如乳酸鹽的混合物。如果碳酸氫鹽含量保持低，其具有存儲包裝之內的CO2壓力低的優(yōu)勢?？蓪⒊Ｒ?guī)聚烯烴箔用作CO2屏障。
[0051]在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有HC03_離子(即被其緩沖)。優(yōu)選地，HCCV離子濃度在如下范圍之內:20?50mM，更優(yōu)選25?45mM，再更優(yōu)選30?40mM。但是，在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有HCO3-離子。
[0052]在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有乳酸鹽(即被其緩沖)。優(yōu)選地，乳酸根濃度在如下范圍之內:20?50mM，更優(yōu)選25?45mM，再更優(yōu)選30?40mM。但是，在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有乳酸根。
[0053]在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液含有乙酸鹽(即被其緩沖)。優(yōu)選地，乙酸根濃度在如下范圍之內:2.0?7.5mM，更優(yōu)選2.5?7.0mM。但是，在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的透析溶液不含有乙酸根。
[0054]本發(fā)明的透析溶液的總體積不特別限制。典型體積跨幾升(對于一個個體的適合的劑量體積)到幾百升(對于多于一個個體的適合的濃儲物劑量)。
[0055]如上述，本發(fā)明的透析溶液被認為是即用的，即可直接施用于有需求的受試者，用于血液透析或腹膜透析。
[0056]在優(yōu)選的實施方式中，透析溶液是會在下文更詳細描述的腹膜透析溶液。
[0057]腹膜透析溶液經生物化學地平衡以修正相關于慢性腎衰竭的代謝酸中毒。腹膜透析溶液含有更生理學水平，例如，涉及用透析液的溶質的散布運輸?shù)难邪l(fā)現(xiàn)的水平基本上相當?shù)乃降奶妓釟潲}。在優(yōu)選的實施方式中，其包括以約20mM/L?約30mM/L水平存在的碳酸氫鹽。在優(yōu)選的實施方式中，碳酸氫鹽以25mM/L水平存在。
[0058]此外，腹膜透析溶液優(yōu)選含有小于60mmHg的分壓的二氧化碳。在優(yōu)選的實施方式中，溶液的PCO2近似于毛細血管中發(fā)現(xiàn)的二氧化碳的分壓。
[0059]而且，優(yōu)選，腹膜透析溶液具有約7.4的pH值。因此，腹膜透析溶液，盡管經生物化學地平衡，是生理學可接受的溶液。
[0060]此外，腹膜透析溶液優(yōu)選包括具有小于5的pKa的弱酸。選擇這些弱酸以便是葡萄糖代謝的正常生物化學中間體。優(yōu)選地，弱酸選自:乳酸；丙酮酸；檸檬酸；異檸檬酸；順式-烏頭酸；[α ]-酮戊二酸；琥珀酸；富馬酸；蘋果酸；及草酰乙酸。這些酸可單獨存在或在腹膜透析溶液中組合存在。優(yōu)選地，弱酸以約10?約20mEq/L的水平存在。優(yōu)選地，弱酸主要作為鈉鹽存在。弱酸以會抵消約ImEq/kg/天的每天代謝氫產生的量存在。
[0061]任何張度劑(滲透劑)可用于腹膜透析溶液。例如，可將葡萄糖(右旋糖)，麥芽葡聚糖，甘油，聚葡萄糖，多肽和氨基酸用作滲透劑。
[0062]本發(fā)明的腹膜透析溶液平衡正常濃度的碳酸氫鹽且具有正常分壓的pC02。在通常環(huán)境下弱酸會具有自透析液到血的無限梯度。由此，弱酸可預期在校正慢性尿毒癥的代謝酸中毒中以相對可預測的方式表現(xiàn)。
[0063]本發(fā)明的另一方面涉及旨在在根據良好定義的，預先準備的方式(即一般根據特定流程)處理之后產生以上本發(fā)明的透析溶液的組分組合物。所述處理可手動達到，即，通過將獨立的組分組合物與另一個混合或用純化的水稀釋組分組合物。但是，替代性地，所述處理可自動達到，例如利用旨在運行該功能的及對于實現(xiàn)該目的可商購的設備。在優(yōu)選的實施方式中，所述處理不產生具有靜態(tài)組成的透析溶液，而是產生以通過該設備監(jiān)控的動態(tài)樣式連續(xù)變化其組成的透析溶液。
[0064]例如，肌酸化合物可含于透析濃儲物溶液中，其在透析過程期間連續(xù)稀釋，使得患者在整個透析治療過程期間恒定暴露于生理學濃度的肌酸。此濃度的肌酸(在最終透析溶液中)優(yōu)選在0.05?1mM范圍。此濃度足以為患者提供那些細胞保護效應和健康益處。
[0065]本發(fā)明也涉及用于制備上述本發(fā)明的透析溶液的試劑盒，所述試劑盒包含:
[0066]?第I組分組合物，
[0067]?第2組分組合物及
[0068]?任選地，一種或多種其他組分組合物，
[0069]其中第I組分組合物，第2組分組合物和任選地存在的其他組分組合物當將彼此混合時適于產生本發(fā)明的透析溶液。
[0070]試劑盒包含至少第I組分組合物和第2組分組合物。試劑盒可包含其他組分組合物，例如第3組分組合物和第4組分組合物。但是，優(yōu)選，試劑盒由優(yōu)選彼此不同的2種組分組合物組成。
[0071]第I組分組合物和第2組合物可固體或液體彼此獨立。當組分組合物是液體時，它們可選自溶液和分散劑。分散劑可選自懸浮液和乳劑。
[0072]在優(yōu)選的實施方式中，第I組分組合物是液體，優(yōu)選純水或水溶液，及第2組分組合物也是液體。在另一優(yōu)選的實施方式中，第I組分組合物是液體，優(yōu)選純水或水溶液，及第2組分組合物是固體，優(yōu)選粉狀混合物。
[0073]優(yōu)選地，第I組分組合物是可含有張度劑(滲透)，鈣離子，鎂離子，鈉離子，H+過量離子和氯離子的溶液。但是，優(yōu)選，第I組分組合物不含有肌酸化合物。
[0074]本發(fā)明的試劑盒可以各種形式提供。例如，個體組分組合物可以獨立的包裝形式提供。但是，優(yōu)選，本發(fā)明的試劑盒以單包裝形式，諸如多室袋系統(tǒng)提供。
[0075]優(yōu)選地，本發(fā)明的試劑盒是在通過易破的連接設置彼此分離的室內含有第I組分組合物，第2組分組合物和任選地存在的其他組分組合物的多-室袋系統(tǒng)，其中第I組分組合物，第2組分組合物和任選地存在的其他組分組合物在弄破易破的連接設置后可混合，由此產生本發(fā)明的透析溶液。
[0076]多室的袋可設計為對各個體溶液具有一個室的塑料袋。全部個體溶液在獨立的隔室內，其可形成彼此連接或它們的出口可開到共線或混合室。在此連接/出口線中優(yōu)選提供可重封的流量控制元件，從而個體溶液的量可調整及在使用期間個別改變。流量控制元件可為，例如，輥鉗或閉塞泵。
[0077]優(yōu)選地，多室的袋是包含具有至少一個第I室及一個第2室的塑料袋的雙-隔室的袋，第I組分組合物包括在第I室中和第2組分組合物包括在第2室中。有利地，考慮使2室彼此分離的設施,和其活化致使2室的內容物混合。因此,第I和第2室可鄰近排列。優(yōu)選地，提供隔開室和在給室之一施壓的情況下打開的焊接。如果因此定尺寸，焊接在給填充流體的室之一施壓的情況下打開，從而2室的內容物可混合及混合物最終施用給患者。
[0078]在本發(fā)明的試劑盒的優(yōu)選的實施方式中，第I組分組合物是含有非-離子張度劑和酸且具有6.0以下的pH值的滅菌的溶液；其中第2組分組合物是含有緩沖劑且具有7.0以上的PH值的滅菌的溶液；其中第I組分組合物和/或第2組分組合物和/或任選地存在的其他組分組合物含有一種或多種電解質；且其中第I組分組合物和/或第2組分組合物和/或任選地存在的其他組分組合物含有肌酸化合物。
[0079]本發(fā)明的肌酸化合物可部分含于各組分組合物中。但是，優(yōu)選，第2組分組合物含有肌酸化合物的總量。
[0080]本領域技術人員認可，個體組分組合物的組合會一般導致稀釋效應，只要是全部組分組合物不以相同的濃度已含有全部成分。例如，如果肌酸化合物完全含于一種組分組合物中，所述組分組合物與另一組分組合物的組合會增加組合的組合物的總體體積，由此稀釋，即降低肌酸化合物的濃度。由此，組分組合物一般以相比最終透析溶液更高濃度含有肌酸化合物。
[0081]優(yōu)選地，組分組合物中肌酸化合物的濃度于5°C接近飽和度限度，以確保各種溫度下溶液的足夠的存儲穩(wěn)定性。在優(yōu)選的實施方式中，濃度在如下范圍之內:6.0±1.0g肌酸化合物每升組分組合物，更優(yōu)選6.0±0.5g。
[0082]在優(yōu)選的實施方式中，第2組分組合物包含肌酸化合物的總量和保持第2組分組合物pH值在7.0以上，更優(yōu)選7.5以上，再更優(yōu)選8.0以上，再更優(yōu)選8.5以上，最優(yōu)選9.0以上和尤其是9.5以上的適合的緩沖劑。此可優(yōu)選通過可以例如解離的NaHCOjP/或KHCO3形式存在的HCO3-離子達到。在此實施方式的優(yōu)選的變體中，第2組分組合物是固體及包含肌酸化合物和適合的緩沖劑，例如NaHCO3和/或KHCO3的粉狀混合物。
[0083]意外地發(fā)現(xiàn)，肌酸化合物的存儲穩(wěn)定性可通過在具有比較高pH值的組分組合物中提供肌酸化合物來增加。如此像這樣的PH值可不是生理學容許的，本發(fā)明的試劑盒包含具有比較低PH值的另一組分組合物，使得當在施用之前組合兩種組分組合物時，達到生理學容許的PH值。
[0084]優(yōu)選地，本發(fā)明的多室的袋適于制備可用于腹膜透析和除了肌酸化合物之外具有如下以mval/L的組成性范圍的透析溶液:
[0085]Ca2+:0.5-5
[0086]Mg2+:0 ?3
[0087]Cl-:90.5-121
[0088]Na+:128 ?145
[0089]K+:0 ?4
[0090]HCCV:25 ?40
[0091]其中袋系統(tǒng)的一個室保持含有，至少，鈣離子的酸濃縮物，和其他室保持堿性第2濃縮物，無鈣離子及含有，至少，碳酸氫根離子，其中將生理相容的酸加入堿性濃縮物，且其中2種濃縮物可在弄破易破的連接設置后混合在一起，以及形成透析溶液，其中將生理相容的酸以使得于室溫PH值在7.6以下的量加入堿性濃縮物。
[0092]優(yōu)選地，將生理相容的酸以使得pH值在7.2?7.4范圍的量加入堿性濃縮物。
[0093]優(yōu)選地，堿性濃縮物以使得終了的透析液的碳酸氫鹽含量是至少20mmol/L的量含有碳酸氫鈉。
[0094]優(yōu)選地，堿性濃縮物的碳酸氫鹽含量大到終了的透析溶液具有25和40mmol/L之間的碳酸氫根離子。
[0095]優(yōu)選地，堿性濃縮物的pH值已使用HCl調整。
[0096]優(yōu)選地，將2種濃縮物以3:1?1: 3，及尤其是約1:1的比彼此混合。
[0097]本發(fā)明也關乎制備本發(fā)明的透析溶液的方法，其中通過透析機或腹膜透析循環(huán)儀自動建立期望的混合比。
[0098]在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及當溶于預先定義的體積的液體時，適于制備本發(fā)明的透析溶液的固體制劑。優(yōu)選地，所述制劑如以上定義是組分組合物，由此是本發(fā)明的試劑盒的成分。
[0099]優(yōu)選地，本發(fā)明的固體制劑含有碳酸氫鹽諸如NaHCO3和/或KHCO3。優(yōu)選地，碳酸氫鹽與肌酸化合物的相對摩爾比在如下范圍之內:1:10?10:1，更優(yōu)選1:9?9:1，再更優(yōu)選8:1?1:8，再更優(yōu)選7:1?1:7，最優(yōu)選6:1?1:6，及尤其是5:1?1:5。
[0100]優(yōu)選地，需要預先定義的體積的液體，以便自本發(fā)明的固體制劑制備本發(fā)明的透析溶液在I?2000L范圍之內。優(yōu)選地，液體是純化的水或，任選地含有一種或多種電解質和/或一種或多種非-離子張度劑，和/或上述一種或多種緩沖劑。
[0101]本發(fā)明的再一方面涉及肌酸化合物用于制備用于血液透析或腹膜透析的本發(fā)明的透析溶液或本發(fā)明的試劑盒或本發(fā)明的固體制劑的用途。
[0102]本發(fā)明的再一方面涉及用于血液透析或腹膜透析的方法，包括施用本發(fā)明的透析溶液的步驟。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的方法包括自本發(fā)明的試劑盒或自本發(fā)明的固體制劑制備透析溶液的前述步驟。
[0103]透析患者常常仍顯示一些殘留的腎功能和肌酸化合物，由于它們的細胞保護性和抗-凋亡效應可保護腎細胞及停止或延遲腎中的進一步變性和細胞死亡。
[0104]而且，透析過程期間，使血細胞經歷代謝，機械，滲透和氧化和其他應激，其可導致細胞功能損失和細胞死亡。由此，在透析患者中，肌酸化合物有力地負荷血細胞，保護細胞免于代謝和氧化應激及保護其膜免于機械應激，由此對抗紅細胞損失，及與紅細胞生成素(EPO)協(xié)同作用以防止貧血，這是血液透析患者通常迎對的問題。此外，由于肌酸耗盡，白細胞，即，免疫系統(tǒng)細胞也被肌酸化合物(包括磷酸-肌酸)從能量損失得到保護，及通過穩(wěn)定化細胞膜會保護這些細胞免于機械應激。由此，肌酸化合物維持適當?shù)募毎δ芗凹訌娀颊叩拿庖呦到y(tǒng)。
[0105]由于它們的抗-分解代謝效應(通過生長激素和肌肉分化因子的分泌的增加)，通過肌酸化合物的補充改善肌肉細胞質量，肌肉細胞功能，增殖和分化和最終總體肌肉細胞性能(力產生)，全部是高度關聯(lián)血液透析患者的生命質量參數(shù)的參數(shù)。
[0106]肌酸化合物的神經-保護性效應被良好記載，及血液透析患者獲益于通過肌酸化合物的腦和神經細胞保護，導致更低疲乏水平，改善的記憶及學習功能和一般健康。
[0107]肌酸增強骨細胞增殖，分化和礦化，由此對抗骨質疏松癥，骨軟化癥和無力性骨疾病，這些是血液透析患者常常迎對的問題。
[0108]此外，肌酸化合物補充導致體細胞和組織的保護，免于氧化應激，脂質過氧化，晚期糖化終產物(AGE’ s)。
[0109]因此，本發(fā)明的另一方面涉及肌酸化合物用于制備在血液透析或腹膜透析過程中達到以上任何優(yōu)勢的本發(fā)明的透析溶液或本發(fā)明的試劑盒或本發(fā)明的固體制劑的用途。
[0110]以下實施例還例證本發(fā)明，但不解釋為限制其范圍。
【實施例】
[0111]作為實際臨床設置的優(yōu)選的實踐例，將0.1?30g肌酸加入4.71 (在Fresenius透析機中，每患者每天正常用于一次透析治療)的透析濃縮物，以給出濃縮的透析液或濃儲物溶液中0.16?48mM的肌酸的終濃度。
[0112]用經4小時時期的800ml/min的典型透析通量率，在達1921 (對應于約40倍的透析濃儲物溶液的稀釋倍數(shù))的實際透析液的最終體積的透析過程期間，合計以上濃縮的透析液的稀釋液，最終透析溶液中的有效肌酸濃度將是0.004?1.2mM。
[0113]由于質膜中的肌酸轉運子蛋白(CrT)以約25?30μ M的Km與肌酸具有非常高親和性，最終透析液中肌酸的后來的濃度(0.004?1.2mM)在肌酸轉運子Km范圍內或其顯著以上，使得保證了細胞從最終透析液的肌酸的有效攝取。
[0114]一般而言，將添加到4.71的透析濃縮物的20?30g的Cr用于給出在0.8?1.2mM的最終透析液中稀釋的32mM?48mM濃儲物濃度的Cr濃度。由于在整個治療過程中患者血連續(xù)見這些濃度的肌酸，及由于CrT在將肌酸運輸?shù)郊毎杏行?，細胞具有用肌酸裝載的機會。
【權利要求】
1.用于血液透析或腹膜透析的透析溶液，所述溶液具有250?550mOsm/L范圍之內的理論同滲濃度和4.9?8.0范圍之內的pH值，所述溶液包含肌酸化合物和一種或多種電解質，其中肌酸化合物的濃度不大于50mM。
2.權利要求1的透析溶液，其中肌酸化合物的濃度在0.001?2.5mM范圍之內。
3.權利要求1或2的透析溶液，其中肌酸化合物選自肌酸和其生理學可接受的鹽。
4.前述權利要求中任一項的透析溶液，其包含 ?一種或多種非-離子張度劑，和/或 籲一種或多種緩沖劑。
5.前述權利要求中任一項的透析溶液，其包含 ?1.0?250mM葡萄糖和/或 ?100 ?180mM Na+ 和 / 或
?0.5 ?5.0mM K+ 和 / 或
?0.5 ?2.0mM Ca2+ 和 / 或
?0.25 ?1.50mM Mg2+ 和 / 或 ?75 ?130mM CF 和 / 或 ?20 ?50mM HCOf 和 / 或 ?20?50mM乳酸根和/或 ?2.0?7.5mM乙酸根。
6.用于制備權利要求1?5中任一項的透析溶液的試劑盒,包含 ?第I組分組合物， ?第2組分組合物，及 ?任選地，一種或多種其他組分組合物， 其中第I組分組合物，第2組分組合物和任選地存在的其他組分組合物在彼此混合時適于產生權利要求1?5中任一項的透析溶液。
7.權利要求6的試劑盒，其為在通過易破的連接設置彼此分離的室內含有第I組分組合物，第2組分組合物和任選地存在的其他組分組合物的多-室袋系統(tǒng)，其中第I組分組合物，第2組分組合物和任選地存在的其他組分組合物在弄破易破的連接設置后可混合，由此產生透析溶液。
8.權利要求6或7的試劑盒， 其中第I組分組合物是含有非-離子張度劑和酸且具有6.0以下的pH值的滅菌的溶液； 其中第2組分組合物是含有緩沖劑且具有7.0以上的pH值的滅菌的溶液； 其中第I組分組合物和/或第2組分組合物和/或任選地存在的其他組分組合物含有一種或多種電解質；且 其中第I組分組合物和/或第2組分組合物和/或任選地存在的其他組分組合物含有肌酸化合物。
9.權利要求6?8中任一項的試劑盒，其中第2組分組合物含有肌酸化合物的總量。
10.固體制劑，其當溶于預先定義的體積的液體時適于制備權利要求1?5中任一項的透析溶液。
11.權利要求10的固體制劑，其含有碳酸氫鹽。
12.權利要求11的固體制劑，其中碳酸氫鹽與肌酸化合物的相對摩爾比在1:10至10:1范圍之內。
13.權利要求10?12中任一項的固體制劑，其中液體的預先定義的體積在I?2000L范圍之內。
14.權利要求10?13中任一項的固體制劑，其中液體是純化的水或，任選地含有一種或多種電解質和/或一種或多種非-離子張度劑，和/或一種或多種緩沖劑。
15.肌酸化合物用于制備用于血液透析或腹膜透析的下列物質的用途: 權利要求1?5中任一項的透析溶液、或 權利要求6?9中任一項的試劑盒、或 權利要求10?14中任一項的固體制劑。
【文檔編號】A61K33/10GK104382891SQ201410551295
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2010年7月21日 優(yōu)先權日:2009年7月24日
【發(fā)明者】U·基施納 申請人:克雷勒內有限公司