晶型ii的7-[3,5-二羥基-2-(3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基)-環(huán)戊基]-n-乙基-庚-5-烯酰胺 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種比馬前列素的新晶型，稱為晶型II。該新晶型是迄今為止比馬前列素的最穩(wěn)定形式。而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)比馬前列素的晶型II可以容易地由晶型I制備。
【專利說明】晶型丨丨的7-[3,5-二羥基-2-(3-羥基-5-苯基-戊-1-烯 基）-環(huán)戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺（比馬前列素）、其 制備方法和使用方法
[0001] 發(fā)明人：Gyorgy F. Ambrus，Kiomars Karami 和 Ke Wu
[0002] 本申請是2010年11月19日提交的申請?zhí)枮镻CT/US2010/057494、發(fā)明名稱為"晶 型II的7-[3, 5-二羥基-2- (3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基）-環(huán)戊基]-N-乙基-庚-5-烯 酰胺（比馬前列素）、其制備方法和使用方法"的國際申請的分案申請，所述國際申請于 2012年7月23日進(jìn)入中國國家階段，其申請?zhí)枮?01080062129. 5。
[0003] 相關(guān)申請的交叉引用
[0004] 本申請要求2009年11月23日提交的美國臨時申請序列第61/263, 471號的權(quán)益， 該臨時申請據(jù)此以引用的方式整體并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明通常涉及7-[3, 5-二羥基-2-(3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基）-環(huán)戊 基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺（比馬前列素）的晶型，特別地涉及一種新鑒別的比馬前列素 的晶型。此外，本發(fā)明涉及其制備方法，并涉及治療與高眼壓癥相關(guān)的病癥的方法。
[0006] 發(fā)明背景
[0007] 降眼壓藥用于治療多種高眼壓疾患，例如手術(shù)后和激光小梁切除術(shù)后高眼壓發(fā) 作、青光眼，以及作為手術(shù)前輔助藥物。
[0008] 青光眼是一種以眼內(nèi)壓升高為特征的眼病。根據(jù)其病原學(xué)，青光眼可以分為原發(fā) 性或繼發(fā)性。例如，成人原發(fā)性青光眼（先天性青光眼）可以是開角型或者急性或慢性閉 角型。繼發(fā)性青光眼由已有的葡萄膜炎、眼內(nèi)腫瘤或白內(nèi)障增大等眼病引起。
[0009] 原發(fā)性青光眼的潛在病因尚不清楚。眼內(nèi)壓增高是由于房水外流障礙引起的。在 慢性開角型青光眼中，前房及其解剖結(jié)構(gòu)看起來正常，但是，房水流出受阻。在急性或慢性 閉角型青光眼中，前房較淺，過濾角狹窄，虹膜可能阻礙了 Schlemm管入口處的小梁網(wǎng)。擴(kuò) 張瞳孔可以將虹膜根部前推至過濾角，可能形成瞳孔阻滯，因此造成急性發(fā)作。前房角狹窄 的眼球容易發(fā)生嚴(yán)重程度不一的急性閉角型青光眼。
[0010] 繼發(fā)性青光眼的形成原因則是房水由后房到前房及隨后到Schlemm管的流動受 阻。前段炎癥性疾病可能造成虹膜膨隆中虹膜后全粘連，從而阻止房水流出，流出物充滿排 出管。其它常見的原因是眼內(nèi)腫瘤、白內(nèi)障增大、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、眼外傷、手術(shù)和眼內(nèi) 出血。
[0011] 在40歲以上人群中，各種類型的青光眼總發(fā)生率為約2 %，在進(jìn)展至迅速喪失視 力之前可能有多年的無癥狀期。在不需手術(shù)的情況下，一般用于治療青光眼的藥物是局部 b_腎上腺素受體拮抗劑。
[0012] 原來認(rèn)為前列腺素具有很強(qiáng)的升高眼壓的作用，但是，最近二十年來，越來越多的 證據(jù)表明，某些前列腺素是高效的降眼壓藥，非常適用于青光眼的長期治療。（參見例如 Starr, M. S.Exp. Eye Res. 1971,11, pp.170-177 ；Bito, L.Z.Biological Protection with Prostaglandins Cohen，M.M·，編著，Boca Raton，F(xiàn)la. CRC Press Inc.，1985, ρρ· 231-252; 和Bito,L. Z. ,Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S.M.和 Neufeld，A. H.編著，New York，Grune & Stratton，1984, pp. 477-505)。這些前列腺 素包括PGF2a、PGFla、PGE2和這些化合物的某些脂溶性酯，例如C 1至C5烷基酯（例如I-異 丙酯）。
[0013] 但是眾所周知，許多藥物化合物以兩種或更多種晶型存在，稱為多晶型物。這些相 同分子的多晶型物具有完全相同的化學(xué)性質(zhì)，但可能顯示不同的物理性質(zhì)，例如熔點(diǎn)、溶解 度、硬度等。在這樣的情況下，存在更難溶解的多晶型從另一種較易溶解但更不穩(wěn)定的晶型 的溶液中沉淀出來的風(fēng)險。眼用溶液中晶體的形成可引起對眼的嚴(yán)重?fù)p傷。此外，原料藥 的沉淀可引起產(chǎn)品效價和生物利用度的明顯降低。
[0014] 由于這些原因，比馬前列素（目前作為Lumigan?上市）的多晶型已經(jīng)受到關(guān)注。 美國專利申請公開第2009/0163596號描述了比馬前列素的晶型I。本發(fā)明描述了比馬前列 素的一種新的多晶型。
[0015] 發(fā)明概述
[0016] 本發(fā)明提供了一種7-[3, 5-二羥基-2-(3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基）-環(huán)戊 基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺（比馬前列素）的新晶型，被指定為晶型II。該新晶型是迄今 為止比馬前列素的最穩(wěn)定形式。而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)比馬前列素的晶型II可以容易地由晶型I 制備或可以直接由無定形比馬前列素制備。
[0017] 在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了藥物組合物，其包括在眼科上可接受的載 體中的治療有效量的晶型II的7-[3, 5-二羥基-2-(3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基）-環(huán) 戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺。
[0018] 在另一個實施方案中，提供了用于治療高眼壓癥的方法?？蛇M(jìn)行此類方法，例 如，通過向有此需要的受試者施用在眼科上可接受的載體中的晶型II的7-[3,5-二羥 基-2-(3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基）-環(huán)戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺。
[0019] 在另一個實施方案中，提供了用于治療青光眼的方法?？蛇M(jìn)行此類方法，例 如，通過向有此需要的受試者施用在眼科上可接受的載體中的晶型II的7_[3,5_二羥 基-2-(3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基）-環(huán)戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺。
[0020] 在本發(fā)明的另一個實施方案中提供了將晶型I的7_[3,5_二羥基-2-(3-羥 基-5-苯基-戊-1-烯基）-環(huán)戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I的方法?？?進(jìn)行此類方法，例如，通過
[0021] a)將固態(tài)的晶型I的7-[3, 5-二羥基-2- (3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基）-環(huán)戊 基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺以每分鐘約2°C的加熱速率從約55°C加熱至約72°C ;
[0022] b)將結(jié)晶的7- [3，5-二羥基-2- (3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基）-環(huán)戊基]-N-乙 基-庚-5-烯酰胺以每分鐘約0. 2-0. 5°C的冷卻速率從約72°C冷卻至約55°C ;
[0023] c)重復(fù)步驟a)和b) 3次至約9次；
[0024] 從而將晶型I轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I。
[0025] 附圖簡述
[0026] 圖1是比馬前列素的晶型II的特征性DSC譜圖。
[0027] 圖2是比馬前列素的晶型II的特征性X射線粉末衍射（XRPD)譜圖。
[0028] 圖3描繪了 2個批次的比馬前列素的熱譜圖（批次X10510代表除批次08-A-014-3 以外的所有批次）。
[0029] 圖4描繪了由批次08-A-014-3的部分熔化和控制冷卻組成的樣品處理循環(huán)的熱 譜圖。
[0030] 圖5描繪了部分熔化和控制冷卻后批次08-A-014-3的熱譜圖并證明存在純多晶 型物II。
[0031] 圖6描繪了在40°C、環(huán)境空氣頂空和光照條件下批次X10510的影響因素穩(wěn)定性樣 品1的熱譜圖。
[0032] 圖7描繪了在40°C、環(huán)境空氣頂空和避光條件下批次X10510的影響因素穩(wěn)定性樣 品2的熱譜圖。
[0033] 發(fā)明詳述
[0034] 應(yīng)當(dāng)理解，上述的一般描述和以下的詳細(xì)描述都只是示例性和解釋性的，而不是 對要求保護(hù)的本發(fā)明的限制。如本文使用的單數(shù)的用途包括復(fù)數(shù)，除非另外具體說明。如 本文使用的"或"意指"和/或"，除非另有說明。此外，術(shù)語"包括（including)"以及其它 形式（例如"包括（includes)"和"包括（included)"）的使用不受限制。本文使用的部分 的標(biāo)題僅用于編排目的，不得解釋為限制所描述的主題。
[0035] 應(yīng)當(dāng)理解，"7- [3, 5-二羥基-2- (3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基）-環(huán)戊基]-N-乙 基-庚-5-烯酰胺"和"比馬前列素"是指相同的化合物，并且可在全文互換使用。
[0036] 此外，應(yīng)當(dāng)理解，"晶型"和"多晶型"可在本說明書中互換使用。"晶型I"或"晶 型II"也可稱為"多晶型物I"或"多晶型物II"。
[0037] 除非提供了具體的定義，所利用的有關(guān)命名法和本文描述的分析化學(xué)、合成有機(jī) 和無機(jī)化學(xué)的實驗室程序和技術(shù)是本領(lǐng)域已知的。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)符號可與用該符號表示的全名 互換使用。因此，例如，術(shù)語"氫"和"H"應(yīng)理解為具有完全相同的含義。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可被用 于化學(xué)合成、化學(xué)分析和配制。
[0038] 本發(fā)明提供了一種比馬前列素的新的多晶型，被指定為多晶型物II。這一新的、更 穩(wěn)定的多晶型物是通過將多晶型物I暴露于升高的溫度和濕度而發(fā)現(xiàn)的。在這些研究期間 發(fā)現(xiàn)，通過使用本文提出的控制加熱和冷卻循環(huán)，多晶型物I定量地轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑臀颕I。
[0039] 使用X射線粉末衍射（XRPD)、差示掃描量熱法（DSC)和紅外光譜法表征比馬前列 素晶型II。
[0040] 比馬前列素的晶型II顯示出不同的XRPD譜圖，如圖1所示。譜圖的特征峰的實 測值為（2 Θ ) :3· 60, 5. 31，7. 09,10. 55,12. 24,13. 29,14. 55,15. 85,17. 60,18. 49,19. 00， 19. 65, 21. 10, 22. 20, 22. 69, 24. 75 和 26. 65。
[0041] 在其差示掃描量熱譜圖中，已確定多晶型物II的放熱起始溫度在約70. 1°C，峰溫 度在 74. 1°C。
[0042] 在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了一種將比馬前列素多晶型物I轉(zhuǎn)變?yōu)楸锐R 前列素多晶型物Π 的方法。
[0043] 制備期望的多晶型物的常規(guī)方法包括：改變結(jié)晶條件（溫度、溶劑等）、攪拌多晶 型物I在各種有機(jī)溶劑中的懸浮液（aka漿液法）和向多晶型物I的懸浮液中加入多晶型 物II的晶種。在這些方法中使用溶劑以使促進(jìn)不同的多晶型物成核的分子運(yùn)動更充分。當(dāng) 使用水、乙酸乙酯或環(huán)己燒，用比馬前列素多晶型物I進(jìn)行漿液研究以產(chǎn)生多晶型物II時， 最終產(chǎn)品是油狀殘余物。當(dāng)把多晶型物II的晶種加至懸浮液時得到同樣的結(jié)果。當(dāng)采用 促進(jìn)結(jié)晶的普通的技術(shù)反復(fù)加熱和冷卻包含多晶型物I的漿液時，未產(chǎn)生多晶型物II的晶 體。
[0044] 本發(fā)明的方法包括固態(tài)純原料藥的加熱和冷卻。該方法是獨(dú)特的，因為未使用溶 劑來促進(jìn)分子運(yùn)動和隨后成核。固態(tài)比馬前列素多晶型物I(20mg)以2°C/min的加熱速率 從55°C加熱至72°C，隨后以0. 2-0. 5°C /min的速率從72°C冷卻至55°C。重復(fù)該循環(huán)3-9 次。多晶型物I被轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑臀颕I。通過DSC和XRH)確認(rèn)多晶型物II的形成（參見實 施例）。
[0045] 可以通過將治療有效量的本發(fā)明的比馬前列素的多晶型物II或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分與常規(guī)的眼科上可接受的藥物賦形劑組合，并且通過制備適合于眼局 部應(yīng)用的單位劑型，來制備藥物組合物。液體制劑中的治療有效量通常為約0.0001至約 5% (w/v)，優(yōu)選約 0· 001 至約 I. 0% (w/v)。
[0046] 對于眼科應(yīng)用，優(yōu)選使用生理鹽水作為主要媒介物來制備溶液。這種眼用溶液的 PH優(yōu)選用適當(dāng)?shù)木彌_體系保持在4. 5至8.0,優(yōu)選中性pH，但并非必需。制劑還可以包含常 規(guī)的藥學(xué)上可接受的防腐劑、穩(wěn)定劑和表面活性劑。
[0047] 用于本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選防腐劑包括但不限于苯扎氯銨、三氯叔丁醇、硫柳 汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。優(yōu)選的表面活性劑是，例如，吐溫80。同樣地，各種優(yōu)選媒介物可 用于本發(fā)明的眼科制劑。這些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、 泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、環(huán)糊精和純化水。
[0048] 需要或方便時可加入張力調(diào)節(jié)劑。它們包括但不限于鹽（特別是氯化鈉、氯化 鉀）、甘露醇和甘油或任何其它合適的眼科上可接受的張力調(diào)節(jié)劑。
[0049] 用于調(diào)節(jié)pH的各種緩沖液和方式均可使用，只要所得制劑是眼科上可接受的。因 此，緩沖液包括醋酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液和硼酸鹽緩沖液。必要時可 以用酸或堿來調(diào)節(jié)這些制劑的pH。
[0050] 同樣，可用于本發(fā)明的眼科上可接受的抗氧化劑包括但不限于焦亞硫酸鈉、硫代 硫酸鈉、乙酰半胱氨酸、丁基化羥基茴香醚和丁基化羥基甲苯。
[0051] 可以包括在眼科制劑中的其它賦形劑組分是螯合劑。優(yōu)選的螯合劑是乙二胺四乙 酸二鈉，但也可以用其它螯合劑替代或與其共用。
[0052] 這些成分通常按以下用量使用：
[0053]
【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合物，包含在眼科上可接受的載體中的7-[3,5_二羥基-2-(3-羥 基-5-苯基-戊-1-烯基）-環(huán)戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺晶型II的，其中所述晶型 II 的 X 射線粉末衍射圖的峰值為（2 θ ) :3· 60,5· 31，7· 09, KX 55,12. 24,13. 29,14. 55， 15. 85,17. 60,18. 49,19. 00,19. 65,21· 10,22· 20,22· 69,24· 75 和 26. 65,其中 7-[3,5_ 二羥 基-2- (3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基）-環(huán)戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺具有下述結(jié)構(gòu)：
2. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述眼科上可接受的載體選自由眼科上可接受 的稀釋劑、媒介物、緩沖液、鹽酸、氫氧化鈉、防腐劑、穩(wěn)定劑、張力調(diào)節(jié)劑、增稠劑、螯合劑、 表面活性劑和/或增溶劑及其組合組成的組。
3. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是眼科液體制劑。
4. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中7- [3，5-二羥基-2- (3-羥基-5-苯基-戊-1-烯 基）_環(huán)戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺晶型II的存在量為約0. 0001至約5% (w/v)。
5. 權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中7- [3，5-二羥基-2- (3-羥基-5-苯基-戊-1-烯 基）_環(huán)戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺晶型II的存在量為約0. 001至約I. 0% (w/v)。
6. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述防腐劑為選自由苯扎氯銨、三氯叔丁醇、硫 柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞組成的組中的一種或多種。
7. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述表面活性劑是吐溫80。
8. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述媒介物為選自由生理鹽水、聚乙烯醇、聚維 酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、環(huán)糊精和純化水組成的組 中的一種或多種。
9. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述張力調(diào)節(jié)劑為選自由鹽（特別是氯化鈉、氯 化鉀）、甘露醇和甘油或任何其它合適的眼科上可接受的張力調(diào)節(jié)劑組成的組中的一種或 多種。
10. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述緩沖液為選自由醋酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽 緩沖液、磷酸鹽緩沖液和硼酸鹽緩沖液組成的組中的一種或多種。
11. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述抗氧化劑為選自由焦亞硫酸鈉、硫代硫酸 鈉、乙酰半胱氨酸、丁基化羥基茴香醚和丁基化羥基甲苯組成的組中的一種或多種。
12. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述螯合劑是乙二胺四乙酸二鈉。
13. 權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述眼科液體制劑的pH保持在4. 5至8. 0。
14. 權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述pH為中性。
【文檔編號】A61P27/06GK104367580SQ201410542159
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日:2009年11月23日
【發(fā)明者】G·F·安布魯斯, K·卡拉米, 吳科 申請人:阿勒根公司