G蛋白偶聯(lián)受體5(tgr5)調(diào)節(jié)劑及其使用方法
【專利摘要】本申請(qǐng)涉及G蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5）調(diào)節(jié)劑及其使用方法。本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式A所示的化合物，或者是上述化合物的鹽，溶劑化物，水合物，或者前體藥物。所述的結(jié)構(gòu)式A所示的化合物是G蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5）調(diào)節(jié)劑，其能夠被有效的用于各種不同的疾病的治療，其中所述的疾病包括代謝疾病，炎性疾病，肝臟疾病，自身免疫性疾病，心臟疾病，腎臟疾病，癌癥，以及胃腸道疾?。骸?br> 【專利說(shuō)明】G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)調(diào)節(jié)劑及其使用方法
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00980154713. 0、申請(qǐng)日為2009年11月19日的發(fā)明專利申請(qǐng) 的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng) 本申請(qǐng)要求享有申請(qǐng)日為2008年11月19日的歐洲專利申請(qǐng)No. 08169462. 2的優(yōu)先 權(quán)，上述文獻(xiàn)中的內(nèi)容在本發(fā)明中被引入。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及到能夠調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)的化合物以及組合物，其中所述 的化合物以及組合物能夠被有效的用于各種疾病的治療以及預(yù)防的方法之中。

【背景技術(shù)】
[0004] G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體，其已經(jīng)被識(shí)別為是一種細(xì) 胞表面受體，對(duì)膽汁酸（BA)進(jìn)行應(yīng)答。在人類、牛、兔、大鼠、以及小鼠的G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)之間，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了所述的G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)所具有的一級(jí)結(jié)構(gòu)以及它對(duì)膽 汁酸所產(chǎn)生的應(yīng)答性是高度保守的，并且因此提示了 G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)具有重要 的生理學(xué)功能。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)不僅僅廣泛的分布在淋巴組織中，同 樣也存在于其他組織之中。已經(jīng)在胎盤、脾臟、以及單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中檢測(cè)到了高水 平的G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)mRNA。已經(jīng)顯示出，膽汁酸能夠誘導(dǎo)所述的G蛋白偶聯(lián)受 體5 (TGR5)融合蛋白從細(xì)胞膜向細(xì)胞質(zhì)的內(nèi)在化作用。參見Kawamata等人于2003年在 J. Bio. Chem.《生物化學(xué)雜志》278,9435中發(fā)表的文章。Takeda等人于2002年在FEBS Lett. 520,97-101發(fā)表的文章中已經(jīng)報(bào)道了發(fā)現(xiàn)G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)與人類G蛋白 偶聯(lián)受體19 (hGPCR19)是相同的。
[0005] G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)與環(huán)化腺核苷一磷酸（cAMP)的細(xì)胞內(nèi)積累有關(guān)，其中所 述的環(huán)化腺核苷一磷酸（cAMP)在各種不同的細(xì)胞類型中進(jìn)行廣泛的表達(dá)。盡管所述的這種 膜受體在巨噬細(xì)胞中所具有的活化作用能夠降低促炎性細(xì)胞因子的生成(參見Kawamata， Y.等人于2003年在J沿·〇/.游眾學(xué)身蓋；)278,9435-9440中發(fā)表的文章)，但膽 汁酸在脂肪細(xì)胞以及肌細(xì)胞中造成的所述的G蛋白偶聯(lián)受體5(TGR5)的刺激作用能夠增加 能量的消耗(參見Watanabe，M.等人于2006年在439,484-489中發(fā)表的文 章)。后一種作用涉及到所述的2型碘化鉀腺氨酸脫碘酶（D2)的環(huán)化腺核苷一磷酸（cAMP) 依賴性誘導(dǎo)作用，這種誘導(dǎo)作用通過(guò)局部的將T4轉(zhuǎn)化成T3的方式引起增加的甲狀腺激素 的活性。與G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)在所述的能量代謝控制中所起到的作用相一致的是， 當(dāng)利用一種高脂肪的飲食進(jìn)行挑戰(zhàn)時(shí)，雌性的G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)剔除小鼠表現(xiàn)出顯 著的脂肪積累并伴隨著體重的增加，這意味著所述的G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)的缺失能夠 減少能量的消耗并且引發(fā)肥胖癥(參見Maruyama, T.等人于2006年在7； Aflt/ocriflo/if/夕 分％學(xué)身,志191，197-205中發(fā)表的文章)。除了 G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)在能量的動(dòng)態(tài) 平衡中所進(jìn)行的參與之外，并且與G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)在能量的動(dòng)態(tài)平衡中所進(jìn)行的 參與相符合的是，同樣已經(jīng)報(bào)道了所述的膜受體的膽汁酸活化作用能夠促進(jìn)所述的胰高血 糖素樣肽I (GLP-I)在鼠科動(dòng)物腸內(nèi)分泌細(xì)胞系中的生成（參見Katsuma，S.于2005年 ^EBiochem. Biophys. Res. Cnmmun.《生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊》?λ%?)'&中 發(fā)表的文章)。以上述觀察為基礎(chǔ)，G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)是一種用于進(jìn)行代謝疾病的 治療的有吸引力的靶向，其中所述的代謝疾病例如是，肥胖癥，糖尿病以及代謝綜合癥。
[0006] 除了在對(duì)所述的代謝疾病所進(jìn)行的治療以及預(yù)防中使用到了所述的G蛋白偶聯(lián) 受體5 (TGR5)激動(dòng)劑之外，能夠?qū)蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)調(diào)節(jié)劑進(jìn)行調(diào)節(jié)的化合物同 樣能夠被有效的用于其他疾病的治療之中，其中所述的其他疾病例如是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 以及炎性疾病（參見WO 01/77325以及WO 02/84286)。G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)的調(diào)節(jié)劑 同樣提供了對(duì)膽汁酸以及膽固醇的動(dòng)態(tài)平衡，脂肪酸的吸收，以及蛋白質(zhì)和碳水化合物的 消化進(jìn)行調(diào)節(jié)的方法。
[0007] 相對(duì)少數(shù)的G蛋白偶聯(lián)受體5 (TGR5)激動(dòng)劑的例子已經(jīng)在文獻(xiàn)中被進(jìn)行了描述。 近年來(lái)，鵝脫氧膽酸（⑶CA)的23-烷基取代衍生物以及6, 23-烷基取代衍生物已經(jīng)被報(bào)道 為可以作為一種潛在的以及選擇性的G蛋白偶聯(lián)受體5(TGR5)激動(dòng)劑(參見Pellicciari， R.等人于2007年在J 泛挪.ifj?舞眾學(xué)身,吉;)50,4265-4268中發(fā)表的文章）。

【權(quán)利要求】
1. 式III的化合物：
或上述化合物的鹽、溶劑化物、水合物、或前體藥物，其中 R1是氫、輕基、或鹵素； R2是氫或α -輕基； R3 是羥基、NH (CH2) JO3H' 或 NH (CH2) nC02H ; R5是未被取代的或被取代的烷基、或芳基； R6是氫；或 R5與R6通過(guò)連接它們的碳原子一同形成具有3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)或6個(gè)原子大小的環(huán)； R7是氫、未被取代的或被取代的烷基、或羥基； R8是氫、未被取代的或被取代的烷基； R9是氫、未被取代的或被取代的烷基；或 R8以及R9通過(guò)連接它們的碳原子一同形成羰基； R1。是 R3 或 SO3H ; m是整數(shù)0、1、2、3、4、或5 ;和 η 是整數(shù) 0、1、2、3、4、或 5。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其具有下述的結(jié)構(gòu)式IIIA :
或上述化合物的鹽、溶劑化物、水合物、或前體藥物，其中： R1是氫、輕基、或鹵素； R3 是羥基、NH (CH2) {Ο#、或 NH (CH2) nC02H ; R5是未被取代的或被取代的烷基、或芳基； R6是氫，或 R5與R6通過(guò)連接它們的碳原子一同形成具有3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、或6個(gè)原子大小的環(huán)； R7是氫、未被取代的或被取代的烷基、或羥基； R8是氫、未被取代的或被取代的烷基； R9是氫、未被取代的或被取代的烷基；或 R8以及R9通過(guò)連接它們的碳原子一同形成了羰基； Rltl 是 R3 或 SO3H ; m是整數(shù)0、1、2、3、4、或5 ;和 η 是整數(shù) 0、1、2、3、4、或 5。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中R8以及R9通過(guò)連接它們的碳原子一同形成了羰基。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中Rltl是R3。
5. 權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3選自羥基、NH(CH2)2SO 3H、以及 NHCH2CO2H。
6. 權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)的化合物，其中R6是氫。
7. 權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R5是以所述的S-構(gòu)型存在的。
8. 權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的化合物，其中R5是未被取代的烷基。
9. 權(quán)利要求8的化合物，其中R5是甲基。
10. 權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物選自化合物Ig3e、Ii3e、Ig4e、Ih4e、Ii4e、 Ig5e、Ih5e、以及 Ii5e〇
11. 權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物選自化合物Ib3e、Ic3e、Id3e、Ie3e、If3e、 Ig3e、Ii3e、I13e、Im3e、In3e、Ia4e、Ib4e、Ic4e、Id4e、Ie4e、If4e、Ig4e、Ih4e、Ii4e、I14e、 Im4e、In4e、Ia5e、Ib5e、Ic5e、Id5e、Ie5e、If5e、Ig5e、Ih5e、Ii5e、I15e、Im5e、In5e、Ia9e、 Ib9e、Ic9e、Id9e、Ie9e、If9e、Ig9e、Ih9e、Ii9e、I19e、Im9e、In9e、IalOe、IblOe、IclOe、 IdlOe、 IelOe、 IflOe、 IglOe、 IhlOe、 IilOe、 IllOe、 ImlOe、 InlOe、 Ialle、 Iblle、 Iclle、 Idlle、 Ielle、 Iflle、 Iglle、 Ihlle、 Iille、 Illle、 Imlle、 Inlle、 Ial5e、 Ibl5e、 Icl5e、 Idl5e、 Iel5e、 Ifl5e、 Igl5e、 Ihl5e、 Iil5e、 I115e、 Iml5e、 Inl5e、 Ial6e、 Ibl6e、 Icl6e、 Idl6e、 Iel6e、 Ifl6e、 Igl6e、 Ihl6e、 Iil6e、 I116e、 Iml6e、 Inl6e、 Ial7e、 Ibl7e、 Icl7e、 Idl7e、Iel7e、Ifl7e、Igl7e、Ihl7e、Iil7e、I117e、Iml7e、以及 Inl7e〇
12. 權(quán)利要求I至11中任意一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是藥物學(xué)可接受性鹽。
13. 藥物學(xué)可接受性組合物，其包含權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)的化合物或所述化合 物的藥物學(xué)可接受性鹽、溶劑化物、水合物、或者前體藥物，以及至少一種藥物學(xué)可接受性 賦形劑。
14. 化合物，其用于治療或者預(yù)防宿主的疾病的方法之中，所述方法包括施用權(quán)利要求 1至12中任意一項(xiàng)的化合物，進(jìn)一步的其中所述疾病選自代謝疾病、炎性疾病、肝臟疾病、 自身免疫性疾病、心臟疾病、腎臟疾病、癌癥、以及胃腸道疾病。
15. -種試劑盒，其用以對(duì)宿主的疾病進(jìn)行治療或者預(yù)防，其中所述試劑盒包含權(quán)利要 求1至12中任意一項(xiàng)的化合物，或所述化合物的鹽、溶劑化物、水合物、或者前體藥物。
【文檔編號(hào)】A61P37/02GK104370990SQ201410532890
【公開日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2009年11月19日 優(yōu)先權(quán)日:2008年11月19日
【發(fā)明者】R.佩里恰里 申請(qǐng)人:英特塞普特醫(yī)藥品公司