異羥肟酸類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)的【技術(shù)領(lǐng)域】，具體公開了異羥肟酸類化合物及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明還公開了所異羥肟酸類化合物在藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的溶劑合物。所述異羥肟酸類化合物的結(jié)構(gòu)式為：。所述異羥肟酸類化合物在抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤（細(xì)胞株為U251、MGR2、U373）或肺癌（細(xì)胞株為SPC、LTEP、H1650）等方面的效果比現(xiàn)有的SAHA和N25的更好。所述制備方法具有產(chǎn)率高、純度高，對(duì)環(huán)境的影響小等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】異羥肟酸類化合物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)的【技術(shù)領(lǐng)域】，更具體的，涉及異羥肟酸類化合物及其制備方 法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，組蛋白去乙?；敢种苿╤istonedeacetylaseinhibitors,HDACi)， 已成為抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)之一。目前，HDACi主要包括異羥肟酸類、環(huán)狀四肽類、短鏈 脂肪酸類、苯甲酰胺類、親電酮類、三硫代碳酸等。其中，異羥肟酸類HDACi是最早發(fā)現(xiàn)且迄 今研究最廣泛的一類，其抑酶作用強(qiáng)，結(jié)構(gòu)簡單，合成容易。
[0003] 異肟羥酸類HDACi的結(jié)構(gòu)多由環(huán)、脂肪鏈和異羥肟酸三部分組成，分別對(duì)應(yīng)HDACi 的表面識(shí)別區(qū)、連接區(qū)和金屬結(jié)合區(qū)（鋅結(jié)合區(qū)）。其中：金屬離子結(jié)合區(qū)能很好的與活性 部位的鋅離子直接作用是產(chǎn)生抑制活性所必須的，并與管道底部及周邊的組氨酸和酪氨酸 等殘基形成氫鍵，通常能與鋅離子配位的基團(tuán)有羥肟酸、巰基、環(huán)氧酮或親電酮等。連接區(qū) 則恰好和狹窄的通道充分接觸，通常為線性的飽和或不飽和碳鏈，或苯環(huán)、芳雜環(huán)。研究表 明連接區(qū)的碳原子個(gè)數(shù)對(duì)酶的活性也有著重要影響，一般為5-6個(gè)較為合適，有利于金屬 結(jié)合區(qū)與管道底部的鋅離子有效接觸，增強(qiáng)抑酶的活性。表面識(shí)別區(qū)也與抑制劑的活性相 關(guān)，并且在對(duì)HDACs亞型選擇性抑制劑中發(fā)揮不可估量的作用，其應(yīng)適宜地與通道的邊緣 殘基緊密接觸，一般是疏水性基團(tuán)，大多數(shù)是取代的芳環(huán)、芳雜環(huán)、環(huán)肽等。
[0004] 許多研究已表明HDAC異常導(dǎo)致的組蛋白乙?；臓顟B(tài)失衡與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展 有著密切關(guān)系。HDACi主要是通過改變組蛋白的乙?；潭葋砀淖?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到調(diào) 控基因表達(dá)的目的。HDACi比傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性抗腫瘤藥有明顯的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)：HDACi可引起 腫瘤細(xì)胞的生長停滯，分化或凋亡；HDACi抑制腫瘤作用對(duì)多種腫瘤細(xì)胞都有明顯的效果， 對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤的治療作用在體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)中均得到證實(shí)；對(duì)其他藥物產(chǎn)生耐藥 性的腫瘤細(xì)胞，對(duì)其仍然有較好的反應(yīng)性，并且它作用有一定的腫瘤特異性，對(duì)一些正常細(xì) 胞并不引起生長停滯或凋亡。
[0005] 異肟羥酸類HDACi較為成功的代表SAHA，作為首個(gè)HDACi于2006年10月被美國 FDA批準(zhǔn)上市，并用于治療轉(zhuǎn)移性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，但在近年的研究中，發(fā)現(xiàn)其存在生物 利用度較差、對(duì)HDACs的亞型選擇性不強(qiáng)的缺陷，以及出現(xiàn)一些嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，所以SAHA 仍值得人們?cè)谝延械幕A(chǔ)上探索尋求更優(yōu)秀的化合物。
[0006]目前，對(duì)于進(jìn)入臨床研究階段的HDACi，除了考察單獨(dú)用藥的療效外，更多的研究 是將HDACi與其他不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物以及臨床上常用的細(xì)胞毒藥物聯(lián)合使用。研 究已發(fā)現(xiàn)，HDACi能夠增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物、干擾素和放射治療的敏感度，所以聯(lián)合用 藥成為了腫瘤治療的新趨勢(shì)。因此，通過篩選得到的候選HDACi，也將有希望運(yùn)用于臨床的 研究與治療中，這將有著一個(gè)廣泛的應(yīng)用前景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有異羥肟酸類化合物的不足，提供一種異羥 肟酸類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
[0008] 本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問題在于提供一種所述異羥肟酸類化合物的制備方法。
[0009] 本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問題在于提供所述異羥肟酸類化合物及其藥學(xué)上可接 受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)： 所述異羥肟酸類化合物，具有以下結(jié)構(gòu)式：

【權(quán)利要求】
1. 異羥肟酸類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物，其特征在于， 所述異羥肟酸類化合物具有以下結(jié)構(gòu)式：
〇
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述異羥肟酸類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶 劑合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽由異羥肟酸類化合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸、無機(jī) 堿或有機(jī)堿進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)得到。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述異羥肟酸類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶 劑合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的溶劑合物的為水、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二 醇、聚乙二醇或丙酮。
4. 一種權(quán)利要求1所述異羥肟酸類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
51. 將辛二酸酐溶解于CH2C12后，在冰浴條件下，加入苯胺類原料反應(yīng)后，經(jīng)過濾、提 純得到第一中間產(chǎn)物；
52. 將第一中間產(chǎn)物溶解于四氫呋喃，加入三乙胺，在冰浴條件下，加入氯甲酸異丁酯 反應(yīng)得到第二中間產(chǎn)物；
53. 在冰浴條件下，將羥胺溶液加入到第二中間產(chǎn)物中，反應(yīng)后經(jīng)旋蒸、提純得到所述 異羥肟酸類化合物； S1中所述第一中間產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式為：
S2中所述第二中間產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式為：
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述異羥肟酸類化合物的制備方法，其特征在于，S1中所述的辛二 酸酐由辛二酸在醋酸酐的條件下加熱反應(yīng)得到。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述異羥肟酸類化合物的制備方法，其特征在于，S1中第一中間產(chǎn) 物的提純步驟包括：將過濾得到的濾餅溶于堿性溶液后再過濾得到堿性濾液，再調(diào)節(jié)堿性 濾液的pH為5?6后再次過濾得到第一中間產(chǎn)物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述異羥肟酸類化合物的制備方法，其特征在于，S3中所述異羥肟 酸類化合物的提純步驟包括：
531. 將旋蒸獲得的殘余物溶于pH為5?6的鹽酸溶液中，過濾得到析出物，再將析出 物置于飽和碳酸氫鈉溶液中攪拌，過濾、洗滌、干燥得到粗產(chǎn)物；
532. 將S31中的粗產(chǎn)物置于水中，加熱并加入乙醇，待粗產(chǎn)物溶解后過濾、濾液靜置 析出所述異羥肟酸類化合物。
8. 權(quán)利要求1所述異羥肟酸類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合 物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述應(yīng)用，其特征在于，癌癥為神經(jīng)膠質(zhì)瘤或肺癌。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述應(yīng)用，其特征在于，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的細(xì)胞株為U251、MGR2、U373， 肺癌的細(xì)胞株為SPC、LTEP、H1650。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104292134SQ201410530422
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月10日
【發(fā)明者】馮冰虹, 張菘, 黃偉斌 申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院