一種聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物復(fù)合粒子的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明具體涉及一種高分子藥物載體載藥的制備方法，特別涉及利用原位分散聚合法制備聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物的復(fù)合粒子，屬于化學(xué)工程、制藥工程和材料工程交叉【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明利用原位分散聚合工藝實(shí)現(xiàn)對(duì)親水性抗腫瘤藥物的包埋，分散介質(zhì)為乙醇和去離子水的混合溶液，將單體、親水性抗腫瘤藥物、引發(fā)劑、分散劑溶解于混合液中組成均相溶液，然后進(jìn)行分散聚合反應(yīng)，得到數(shù)微米大小的單分散聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物的復(fù)合粒子。該方法是通過一步分散聚合將藥物包埋于聚合物粒子中，制備工藝簡(jiǎn)單，使藥物分子均勻地分布在聚合物粒子中，聚合物粒子呈微米級(jí)單分散，藥物的載藥量和包封率較高，在藥物制劑方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
【專利說明】一種聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物復(fù)合粒子的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明具體涉及一種高分子藥物載體載藥的制備方法，特別涉及利用原位分散聚 合法制備聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物的復(fù)合粒子，屬于化學(xué)工程、制藥工程和材料工程 交叉【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 抗腫瘤藥的副作用大，在對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷的同時(shí)，會(huì)對(duì)機(jī)體正常組織細(xì)胞造成損 害，使人體免疫力降低，不利于腫瘤患者的康復(fù)，因此，需要選擇合適的藥物載體對(duì)抗腫瘤 藥物進(jìn)行包埋，來消除或降低對(duì)人體的傷害。
[0003] 具有優(yōu)良的生物相容性的高分子材料在藥物載體方面有著廣泛的應(yīng)用，不僅加工 性好，還可可調(diào)節(jié)性藥物分子的釋放。目前，臨床上所用的抗腫瘤藥物有一大部分為親水性 小分子藥物，利用高分子材料作為藥物載體，對(duì)親水性抗腫瘤藥物進(jìn)行包埋，并通過藥物擴(kuò) 散、藥物結(jié)合鏈斷裂或聚合物降解，藥物以一定速率緩慢釋放，降低對(duì)人體的損害，減少給 藥次數(shù)，提高藥物的生物利用率。此外，還可對(duì)高分子藥物載體表面進(jìn)行修飾，使其具有一 定的靶向性，藥物優(yōu)先聚集在目標(biāo)部位，從而降低抗腫瘤藥物對(duì)人體的毒副作用。
[0004] 由高分子藥物載體對(duì)藥物進(jìn)行包埋，大多屬于物理混合，其制備方法比較復(fù)雜，一 般需要先制備成〇/w、w/o、w/o/w、o/w/o型乳液后，采用適當(dāng)方法使液滴固化成包埋藥物的 微球和微囊。固化方式則根據(jù)大分子聚合物不同的性質(zhì)而采用不同的方法，如采用使溶劑 蒸發(fā)的方法、化學(xué)交聯(lián)的方法或采用加熱的方法。專利201010298764. 5發(fā)明了一種包裹度 可控的負(fù)載藥物的硬脂酸載藥微納米粒的制備方法，將一定量的硬脂酸和碘胺鉬(鉬類抗 癌藥物合成過程中的中間體)溶于三氯甲烷中，緩慢加入到溶有表面活性劑聚乙二醇-4000 的水溶液中形成0/W型乳液，然后采用溶劑揮發(fā)法制得負(fù)載藥物的硬脂酸載藥微納米粒 子。專利CN102988997A首先制備了具有生物可降解的殼聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇 胺雙親性共聚物載藥粒子，然后將共聚物溶于二氯甲烷，與溶有阿霉素的水溶液混合，形成 W/0型初乳液；再將初乳液與聚乙烯醇PVA水溶液混勻，形成W/0/W型復(fù)乳液；最后在室溫 下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀出去二氯甲烷，離心洗滌得到負(fù)載阿霉素的復(fù)合粒子。
[0005] 利用上述方法得到的包埋親水性抗腫瘤藥物的復(fù)合微球或微囊，操作復(fù)雜繁瑣， 藥物的載藥量和包覆率較低，藥物與高分子藥物載體屬于物理混合，藥物分子分布不均，容 易發(fā)生團(tuán)聚，藥物穩(wěn)定性差，從而影響治療效果。此外，在包埋過程中使用有機(jī)溶劑容易對(duì) 人身體造成二次傷害，還會(huì)造成環(huán)境污染。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為解決上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物復(fù)合粒 子的制備方法，該方法操作簡(jiǎn)單，不使用有機(jī)溶劑，且能夠提高親水性抗腫瘤藥物的載藥量 和包覆率。
[0007] 分散聚合是近年發(fā)展起來的一種特殊的聚合方法，具有操作簡(jiǎn)便、散熱容易、微球 粒徑分布均勻且可控制等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明采用原位分散聚合反應(yīng)，使單體在聚合過程中實(shí)現(xiàn) 對(duì)親水性抗腫瘤藥物的包埋，一步制備出聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物的復(fù)合粒子。
[0008] 反應(yīng)物組成和質(zhì)量配比

【權(quán)利要求】
1. 一種聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物復(fù)合粒子的制備方法，其特征在于：采用分散聚 合法實(shí)現(xiàn)聚合物對(duì)親水性抗腫瘤藥物的包埋，一步制備出聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物的 復(fù)合粒子；
操作步驟：將乙醇和去離子水按照所需配比配成乙醇-水的混合溶液，加入分散劑溶 解，然后在磁力攪拌作用下將親水性抗腫瘤藥物完全溶解于混合液中，為A組分；按配比將 引發(fā)劑溶于單體中，為B組分；在室溫下將B組分緩慢加入到A組分中，攪拌至B組分溶解 于A組分中，繼續(xù)攪拌并通入N2，升溫至60-80°C反應(yīng)6h，制備出聚合物包埋親水性抗腫瘤 藥物的復(fù)合粒子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物復(fù)合粒子的制備方法，其特征 在于：選用親水性抗腫瘤藥物為5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤和阿霉素中的一種，其用量為單 體的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10 %至20%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物復(fù)合粒子的制備方法，其特征 在于：所述的單體為溫度敏感性的N-異丙基丙烯酰胺（NPIAAm)、甲基丙烯酸二甲氨基乙 酯（DMAEMA)和pH敏感性甲基丙烯酸二乙氨基乙酯（DEAEMA)中的一種或一種以上，制得的 藥物載體具有PH或溫度敏感響應(yīng)性。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物復(fù)合粒子的制備方法，其特征 在于：所述的引發(fā)劑為油溶性引發(fā)劑偶氮二異丁睛（AIBN)、偶氮二異庚睛（ABVN)、過氧化 二苯甲酰（BPO)中的一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物復(fù)合粒子的制備方法，其特征 在于：所述的分散劑為聚乙烯吡咯烷酮（PVP) K30、聚乙烯吡咯烷酮（PVP) K90中的一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物復(fù)合粒子的制備方法，其特征 在于：所述的反應(yīng)介質(zhì)為乙醇與去離子水的混合溶液，且乙醇/去離子水質(zhì)量比為20:80至 80:20。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物復(fù)合粒子的制備方法，其特征 在于：采用原位分散聚合反應(yīng)，親水性抗腫瘤藥物和單體均以分子形式溶于乙醇和去離子 水的反應(yīng)介質(zhì)中，隨著聚合反應(yīng)進(jìn)行，藥物分子先被吸附于聚合物分子鏈上，之后隨著聚合 物分子鏈成核進(jìn)行，包覆于聚合物微粒中，使得藥物分子均勻地分散在聚合物載體中，同時(shí) 提高了親水性抗腫瘤藥物的載藥量和包封率，增強(qiáng)了藥物的穩(wěn)定性。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物包埋親水性抗腫瘤藥物復(fù)合粒子的制備方法，其特征 在于：采用原位分散聚合工藝制備單分散包埋親水性抗腫瘤藥物復(fù)合粒子，工藝簡(jiǎn)單，操作 方便，制備過程中除乙醇和去離子水外，不用有機(jī)溶劑，從而避免了環(huán)境污染和對(duì)人體的二 次傷害。
【文檔編號(hào)】A61K9/14GK104338138SQ201410527313
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2014年10月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月10日
【發(fā)明者】唐二軍, 杜朋亞 申請(qǐng)人:河北科技大學(xué)