一種治療血小板減少癥的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療血小板減少癥的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物包含活性成分和藥學上可接受的輔料，所述的活性成分由熟地、鎖陽、雞腎參、骨碎補、黃芪、黨參、白芍、白術、當歸、太子參等中藥材原料制備而成。本發(fā)明可提高血小板減少癥患者的血小板數(shù)量，縮短凝血時間，效果非常顯著，特別適用于放療或化療引起的血小板減少癥及血小板減少性紫癜患者的治療。
【專利說明】一種治療血小板減少癥的藥物組合物及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于中醫(yī)藥【技術領域】，具體而言，涉及一種治療血小板減少癥的藥物組合 物及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 血小板是最小的血細胞，其主要功能是凝血和止血，當人體受傷流血時，血小板就 會成群結隊的在數(shù)秒鐘內(nèi)撲向傷口，它們首先釋放血管收縮物質(zhì)，使受損的血管不同程度 的收縮，接著血小板和血液中的其它凝血物質(zhì)黏附在破損血管壁上聚集成團，形成血凝塊， 堵塞破損的傷口和血管。健康人血小板數(shù)量為100X109/L?300X109/L。它的壽命平均 為8?12天，由于多種原因?qū)е卵“逵嫈?shù)結果低于參考值下限，就是血小板減少。血小 板減少癥是由于血小板數(shù)量減少導致止血栓形成不良和出血而引起的。血小板減少癥可 引起典型的出血，如多發(fā)性瘀斑，最常見于小腿；或在受輕微外傷的部位出現(xiàn)小的散在性瘀 斑；粘膜出血（鼻出血、胃腸道、泌尿生殖道和陰道出血）；手術后大量出血。胃腸道大量出 血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)出血嚴重者可危及生命。
[0003] 血小板減少的原因很多，有血小板生成減少、血小板破壞過多、血小板在脾內(nèi)滯留 過多等。（1)血小板生成減少：由于某些因素如藥物、惡性腫瘤、感染、電離輻射等損傷造 血干細胞或影響其在骨髓細胞中的增殖所致。（2)血小板破壞過多：常見的有特發(fā)性血小 板減少性紫癜及消耗性血小板減少癥，如彌漫性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜等。
[3] 血小板在脾內(nèi)滯留過多：常見于脾功能亢進。以上諸因素往往同時存在。臨床上除假性 血小板減少不需治療外，藥源性血小板減少和病理性血小板減少均需采用治療手段進行治 療。放、化療是惡性腫瘤患者的重要治療手段，其無法避免的毒副作用為骨髓抑制，導致外 周血細胞下降，尤其是白細胞和血小板下降明顯，嚴重者常因血小板減少引發(fā)出血而致死。 化療引起血小板減少癥發(fā)生機制主要為：血小板生成減少，血小板破壞過多及血小板在脾 內(nèi)滯留過多。
[0004] 目前，西醫(yī)治療血小板減少癥首選藥物是激素，服用后血小板一般可升高，但激素 的副作用非常大，在升高血小板的同時又會增添許多新的疾病，如向心性肥胖、高血壓、糖 尿病、骨質(zhì)疏松等，而且激素減量后，血小板又會降低，停藥后仍會反復發(fā)作。血小板減少癥 嚴重者可行脾切除術，但手術危險性大，患者本身難以接受。脾是人體免疫器官，切脾后造 成患者免疫功能低下，容易引起嚴重感染，給患者身體和精神上帶來痛苦。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 鑒于現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于通過對傳統(tǒng)中藥藥理進行研究后重新組 方，提供一種新型的治療血小板減少癥的藥物組合物，旨在通過滋腎補脾，理氣止痛，活血 止血，達到治愈血小板減少癥的目的。同時，本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：
[0007] -種治療血小板減少癥的藥物組合物，該藥物組合物包含活性成分和藥學上可 接受的輔料，所述的活性成分由如下重量份的中藥材原料制備而成：熟地20-30份、鎖陽 20-30份、雞腎參20-30份、骨碎補10-18份、黃芪20-28份、黨參10-18份、白芍10-18份、 白術10-18份、當歸10-18份、太子參10-18份、薏該仁8-12份、陳皮8-12份、青皮8-12份、 枳實10-18份、枳殼10-18份、烏藥10-18份、佛手10-18份、甘松8-12份、玫瑰花8-12份、 巖菖蒲8-12份、香附10-18份、厚樸10-18份、川芎10-18份、薤白10-18份、延胡索10-18 份、三七10-18份、茜草8-12份、地榆8-12份、槐花8-12份、白及8-12份、仙鶴草8-12份、 艾葉8-12份、鴨跖草8-12份。
[0008] 本發(fā)明的目的還可以這樣實現(xiàn)：上述治療血小板減少癥的藥物組合物，所述的活 性成分由如下重量份的中藥材原料制備而成：熟地23-26份、鎖陽23-26份、雞腎參23-26 份、骨碎補12-15份、黃芪22-26份、黨參12-15份、白芍12-15份、白術12-15份、當歸12-15 份、太子參12-15份、薏該仁9-11份、陳皮9-11份、青皮9-11份、積實12-15份、積殼12-15 份、烏藥12-15份、佛手12-15份、甘松9-11份、玫瑰花9-11份、巖菖蒲9-11份、香附12-15 份、厚樸12-15份、川芎12-15份、薤白12-15份、延胡索12-15份、三七12-15份、茜草9-11 份、地榆9-11份、槐花9-11份、白及9-11份、仙鶴草9-11份、艾葉9-11份、鴨妬草9-11份。
[0009] 在本發(fā)明的一個最優(yōu)選的實施例中，上述治療血小板減少癥的藥物組合物的活性 成分由如下重量份的中藥材原料制備而成：熟地24份、鎖陽24份、雞腎參24份、骨碎補13 份、黃芪24份、黨參13份、白芍13份、白術13份、當歸13份、太子參13份、薏苡仁10份、 陳皮10份、青皮10份、枳實13份、枳殼13份、烏藥13份、佛手13份、甘松10份、玫瑰花10 份、巖菖蒲10份、香附13份、厚樸13份、川芎13份、薤白13份、延胡索13份、三七13份、 茜草10份、地榆10份、槐花10份、白及10份、仙鶴草10份、艾葉10份、鴨跖草10份。 [0010] 將本發(fā)明的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用。本發(fā)明的藥物組合物可經(jīng) 口服形式給藥。使用量可根據(jù)給藥途徑、患者的年齡、體重、所治療疾病的類型和嚴重程度 等變化進行一次或多次使用。另外，本發(fā)明所述的藥物組合物可以是本領域常用的口服劑 型，如膠囊（硬膠囊、軟膠囊）、片劑（素片、糖衣片，薄膜衣片）、丸劑（微丸、滴丸）、顆粒劑 和其他口服制劑等。
[0011] 需要說明的是，本發(fā)明的配方中部分原料的藥材來源如下：雞腎參選用蘭科玉鳳 花屬植物雞腎參Habenaria delavayi Finet的干燥塊根。青皮選用蕓香科植物橘Citrus reticulata Blanco的干燥未成熟果實的果皮。佛手選用蕓香科柑橘屬植物佛手Citrus medica L.var.sarcodactylis Swingle的干燥果實。甘松選用敗醬科植物匙葉甘松 Nardos-tachys jatamansi DC.的干燥根。巖菖蒲又名巖七、蘭花巖陀，為虎耳草科植物巖 白菜的干燥根莖。薤白選用百合科植物薤Allium chinensis G. Don的干燥鱗莖。地榆選 用薔薇科植物長葉地偷 Sanguisorba off icinalis L.var.longifolia(Bert.)Yu et Li 的干燥根。白及選用為蘭科植物白及Bletilla striata(Thunb.)Reichb.f.的干燥塊莖。 仙鶴草選用薔薇科植物龍牙草Agrimonia pilosa Ledeb.的干燥地上部分。艾葉選用菊 科植物艾Artemisia argyi Levi, et Vant.的干燥葉。鴨妬草選用鴨妬草科植物鴨妬草 Commelina communis L.的干燥地上部分。除了上述原料外，其他原料的來源均同2010版 中國藥典。
[0012] 另外，本發(fā)明還提供了上述治療血小板減少癥的藥物組合物的制備方法，具體而 言，該制備方法包括如下步驟：
[0013] (1)取三七，加體積濃度為85% -95%的乙醇溶液回流提取，醇提液減壓回收至無 醇味，濃縮，得醇提濃縮液和藥渣備用；
[0014] (2)將步驟（1)所得藥渣與剩余中藥材混合后加水煎煮2-3次，每次1-2小時，合 并煎液，煎液濃縮至相當于生藥量〇. 6g/ml-lg/ml，離心，得提取上清液，將提取上清液繼續(xù) 濃縮后，醇沉，靜置18-36小時，得醇沉上清液備用；
[0015] (3)取步驟（2)的醇沉上清液濃縮，與步驟（1)的醇提濃縮液合并，繼續(xù)濃縮，干燥 成浸膏粉，加藥學上可接受的輔料制成顆粒劑、膠囊劑、片劑或丸劑。
[0016] 優(yōu)選地，如上所述治療血小板減少癥的藥物組合物的制備方法，其中步驟（1)中 的乙醇溶液的體積濃度為90% -95%。
[0017] 優(yōu)選地，如上所述治療血小板減少癥的藥物組合物的制備方法，其中步驟（1)中 乙醇溶液的體積是三七質(zhì)量的8-16倍，分1-3次回流提取，每次提取3-5小時。
[0018] 優(yōu)選地，如上所述治療血小板減少癥的藥物組合物的制備方法，其中步驟（2)中 的加水量是藥材總質(zhì)量的10-20倍。
[0019] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的藥物組合物可提高血小板減少癥患者的血小板數(shù)量， 縮短凝血時間，效果非常顯著，特別適用于放療或化療引起的血小板減少癥及血小板減少 性紫癜患者的治療。

【具體實施方式】
[0020] 以下中藥提取物及其制劑制備的實施例是為便于本【技術領域】的普通技術人員能 理解和應用本發(fā)明。熟悉本領域技術的人員顯然可以容易地對該實施例做出各種修改，并 把在此說明的一般原理應用到其他實施例中而不必經(jīng)過創(chuàng)造性的勞動。因此，本發(fā)明不限 于該實施例，本領域技術人員根據(jù)本發(fā)明的揭示，不脫離本發(fā)明范疇所做出的改進和修改 都應該在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
[0021] 實施例1中藥提取物的制備
[0022] (1)配料：熟地 0· 24kg、鎖陽 0· 24kg、雞腎參 0· 24kg、骨碎補 0· 13kg、黃芪 0· 24kg、 黨參0. 13kg、白芍0. 13kg、白術0. 13kg、當歸0. 13kg、太子參0. 13kg、薏苡仁0. 10kg、陳皮 0. 10kg、青皮 0. 10kg、積實 0. 13kg、積殼 0. 13kg、烏藥 0. 13kg、佛手 0. 13kg、甘松 0. 10kg、玫 瑰花0. 10kg、巖菖蒲0. 10kg、香附0. 13kg、厚樸0. 13kg、川芎0. 13kg、薤白0. 13kg、延胡索 0· 13kg、三七 0· 13kg、茜草 0· 10kg、地榆 0· 10kg、槐花 0· 10kg、白及 0· 10kg、仙鶴草 0· 10kg、 艾葉0. 10kg、鴨跖草0. 10kg ;
[0023] (2)取三七藥材，粉碎至粗粉，加1. 5L體積濃度為95%的乙醇溶液回流提取，共提 取2次，第一次4小時，第二次3小時，合并醇提液，減壓回收至無醇味，濃縮，得醇提濃縮液 和藥渣備用；
[0024] (3)將步驟（2)所得藥渣與剩余中藥材混合后加藥材總量12倍量的純化水煎煮 2次，每次1小時，合并煎液，煎液濃縮至相當于生藥量0. 8g/ml，2000rpm離心，得提取上清 液，將提取上清液繼續(xù)濃縮后，加乙醇使含醇量達75% (v/v)左右進行醇沉，靜置過夜，得 醇沉上清液備用；
[0025] (4)取步驟（3)的醇沉上清液濃縮，與步驟（2)的醇提濃縮液合并，繼續(xù)濃縮至稠 膏，冷凍干燥，粉碎，過1〇〇目篩，得中藥提取物干粉。
[0026] 實施例2中藥片劑的制備
[0027] 處方：
[0028] 中藥提取物 80g 乳糖 l〇〇g 糖粉 l〇〇g 羧甲基淀粉鈉(先加） 20g (后加） l〇g 微晶纖維素 80g 十二烷基硫酸鈉(先加） lg (后加） lg 5 %淀粉衆(zhòng) 適量
[0029] 制備工藝：將乳糖、糖粉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉過100目 篩，備用；稱取實施例1制備的中藥提取物干粉，以及乳糖、糖粉、微晶纖維素、2/3量的羧 甲基淀粉鈉、1/2量的十二烷基硫酸鈉，混勻，加入5%淀粉漿制軟材，過20目篩制濕顆粒， 50?60°C干燥2小時，過16目篩整粒，加入剩余的1/3量的羧甲基淀粉鈉和1/2量的十二 燒基硫酸納，混勾，壓制1000片，每片含中藥提取物80mg。
[0030] 實施例3中藥片劑的制備
[0031] 處方：
[0032] 中藥提取物 40g 甘露醇 120g 蔗糖 80g 羧甲基淀粉鈉(先加） 20g (后加） 10g 微晶纖維素 50g 十二烷基硫酸鈉(先加） lg (后加） lg 5%淀粉漿 適量
[0033] 制備工藝：將甘露醇、蔗糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉過100目 篩，備用；稱取實施例1制備的中藥提取物干粉，以及甘露醇、蔗糖、微晶纖維素、2/3量的羧 甲基淀粉鈉、1/2量的十二烷基硫酸鈉，混勻，加入5%淀粉漿制軟材，過20目篩制濕顆粒， 50?60°C干燥2小時，過16目篩整粒，加入剩余的1/3量的羧甲基淀粉鈉和1/2量的十二 燒基硫酸納，混勾，壓制1000片，每片含中藥提取物40mg。
[0034] 實施例4本發(fā)明中藥對血小板減少癥大鼠模型的療效研究
[0035] SD大鼠36只，雌性，6-8周齡，體質(zhì)量160_200g。將所有SD大鼠隨機分為正常對 照組、模型對照組、中藥治療組，每組12只。除正常對照組外，其余大鼠腹腔注射環(huán)磷酰胺 100mg/kg，每日1次，連續(xù)3d，第l、4d分別于大鼠尾尖部取血，用血球自動分析儀檢測血小 板計數(shù)，以血小板下降至造模前的20% -30%為造模成功。造模成功后，將實施例1制備的 中藥提取物干粉以〇. 9%氯化鈉注射液溶解，以大鼠體質(zhì)量為基準，中藥治療量組灌胃給予 中藥提取物干粉300mg/kg ;正常對照組和模型對照組灌胃等容積的0. 9%氯化鈉注射液。 各組每日給藥1次，連續(xù)14d。
[0036] 給藥期間每日觀察動物進食、飲水、活動、精神狀態(tài)、皮毛色澤和死亡等一般體征； 結果發(fā)現(xiàn)，正常對照組大鼠實驗過程中進食飲水正常，活動良好，對刺激反應靈敏，毛色光 滑；模型對照組造模后大鼠出現(xiàn)明顯皮下紫癜，以注射部位、四肢及尾部為多，同時出現(xiàn)精 神萎靡，毛色澤變黯、散亂，進食、進水減少，體質(zhì)量減輕。中藥治療組大鼠給藥14d后進食 飲水正常，活動良好，對刺激反應靈敏，毛色光滑，腹壁皮膚顏色正常。
[0037] 給藥第7、14 d分別采血進行血小板計數(shù)；末次給藥后2h，用內(nèi)徑為1mm的毛細玻 管插入大鼠內(nèi)眥球后靜脈叢取血測凝血時間。各組血小板計數(shù)比較見表1，各組凝血時間 比較見表2。由表1的試驗統(tǒng)計結果可見，給藥第7、14 d中藥治療組與模型對照組比較可 明顯提高血小板計數(shù)（P < 0. 01)。由表2的試驗統(tǒng)計結果可見，與正常對照組比較，模型 對照組凝血時間延遲（P< 0.01);與模型對照組比較，中藥治療組能顯著縮短凝血時間（P < 0· 01)。
[0038] 表1各組血小板計數(shù)比較（109個/L)
[0039]

【權利要求】
1. 一種治療血小板減少癥的藥物組合物，該藥物組合物包含活性成分和藥學上可接 受的輔料，其特征在于，所述的活性成分由如下重量份的中藥材原料制備而成：熟地20-30 份、鎖陽20-30份、雞腎參20-30份、骨碎補10-18份、黃芪20-28份、黨參10-18份、白芍 10-18份、白術10-18份、當歸10-18份、太子參10-18份、薏該仁8-12份、陳皮8-12份、青 皮8-12份、枳實10-18份、枳殼10-18份、烏藥10-18份、佛手10-18份、甘松8-12份、玫瑰 花8-12份、巖菖蒲8-12份、香附10-18份、厚樸10-18份、川芎10-18份、薤白10-18份、延 胡索10-18份、三七10-18份、茜草8-12份、地榆8-12份、槐花8-12份、白及8-12份、仙鶴 草8-12份、艾葉8-12份、鴨跖草8-12份。
2. 根據(jù)權利要求1所述的治療血小板減少癥的藥物組合物，其特征在于，所述的活性 成分由如下重量份的中藥材原料制備而成：熟地23-26份、鎖陽23-26份、雞腎參23-26份、 骨碎補12-15份、黃芪22-26份、黨參12-15份、白芍12-15份、白術12-15份、當歸12-15 份、太子參12-15份、薏該仁9-11份、陳皮9-11份、青皮9-11份、積實12-15份、積殼12-15 份、烏藥12-15份、佛手12-15份、甘松9-11份、玫瑰花9-11份、巖菖蒲9-11份、香附12-15 份、厚樸12-15份、川芎12-15份、薤白12-15份、延胡索12-15份、三七12-15份、茜草9-11 份、地榆9-11份、槐花9-11份、白及9-11份、仙鶴草9-11份、艾葉9-11份、鴨妬草9-11份。
3. 根據(jù)權利要求2所述的治療血小板減少癥的藥物組合物，其特征在于，所述的活性 成分由如下重量份的中藥材原料制備而成：熟地24份、鎖陽24份、雞腎參24份、骨碎補13 份、黃芪24份、黨參13份、白芍13份、白術13份、當歸13份、太子參13份、薏苡仁10份、 陳皮10份、青皮10份、枳實13份、枳殼13份、烏藥13份、佛手13份、甘松10份、玫瑰花10 份、巖菖蒲10份、香附13份、厚樸13份、川芎13份、薤白13份、延胡索13份、三七13份、 茜草10份、地榆10份、槐花10份、白及10份、仙鶴草10份、艾葉10份、鴨跖草10份。
4. 一種根據(jù)權利要求1-3任一項所述治療血小板減少癥的藥物組合物的制備方法，其 特征在于，該方法包括如下步驟： (1) 取三七，加體積濃度為85% -95%的乙醇溶液回流提取，醇提液減壓回收至無醇 味，濃縮，得醇提濃縮液和藥渣備用； (2) 將步驟（1)所得藥渣與剩余中藥材混合后加水煎煮2-3次，每次1-2小時，合并煎 液，煎液濃縮至相當于生藥量〇. 6g/ml-lg/ml，離心，得提取上清液，將提取上清液繼續(xù)濃縮 后，醇沉，靜置18-36小時，得醇沉上清液備用； (3) 取步驟（2)的醇沉上清液濃縮，與步驟（1)的醇提濃縮液合并，繼續(xù)濃縮，干燥成浸 膏粉，加藥學上可接受的輔料制成顆粒劑、膠囊劑、片劑或丸劑。
5. 根據(jù)權利要求4所述治療血小板減少癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于，步 驟（1)中的乙醇溶液的體積濃度為90% -95%。
6. 根據(jù)權利要求4所述治療血小板減少癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于，步 驟（1)中乙醇溶液的體積是三七質(zhì)量的8-16倍，分1-3次回流提取，每次提取3-5小時。
7. 根據(jù)權利要求4所述治療血小板減少癥的藥物組合物的制備方法，其特征在于，步 驟（2)中的加水量是藥材總質(zhì)量的10-20倍。
8. 根據(jù)權利要求1-3任一項所述的活性成分在制備治療血小板減少癥的藥物中的應 用。
9. 根據(jù)權利要求8所述的應用，其特征在于，所述的血小板減少癥為放療或/和化療引 起的血小板減少癥。
【文檔編號】A61K36/8994GK104248730SQ201410513924
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2014年9月29日 優(yōu)先權日:2014年9月29日
【發(fā)明者】孫號 申請人:孫號