一種治療肝損傷的中藥組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療肝損傷的中藥組合物及其制備方法。該組合物由桑葉（桑皮）、黃精、白芨、五味子提取制成，本發(fā)明公開(kāi)了將桑葉（桑皮）、黃精、白芨、五味子提取制成有效部位群的方法。本發(fā)明還公開(kāi)了該有效部位群在改善肺結(jié)核肺組織病理、肺結(jié)核患者肺部空洞修復(fù)、預(yù)防結(jié)核治療藥物肝損傷方面的用途。
【專利說(shuō)明】一種治療肝損傷的中藥組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種中藥，特別是涉及一種治療肝損傷的中藥組合物及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 肝損傷發(fā)病原因很多，主要有化學(xué)性肝損傷、藥物性肝損傷、情志性肝損傷，病毒 性肝損傷。肝損傷分為急性和慢性肝損傷，一般情況下，急性肝損傷會(huì)發(fā)生黃疸，肝功能下 降、膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶升高；慢性肝損傷會(huì)有體乏無(wú)力，食欲不振。肝損傷一般包括有脂肪 肝、藥物性肝病、自身免疫性肝病、肝炎。
[0003] 藥物性肝損傷（drug-induced liver injury , DILI):在藥物使用過(guò)程中，因藥物 本身或/及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損 傷稱為藥物性肝損傷，亦稱藥物性肝病，臨床上可表現(xiàn)為各種急慢性肝病，輕者停藥后可自 行恢復(fù)，重者可能危及生命、需積極治療、搶救?？菇Y(jié)核藥所致藥物性肝損傷是指使用抗結(jié) 核藥過(guò)程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的 變態(tài)反應(yīng)所致病理過(guò)程?？梢员憩F(xiàn)為無(wú)癥狀丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表 現(xiàn)，甚至發(fā)生暴發(fā)性肝細(xì)胞壞死，少數(shù)患者可表現(xiàn)為慢性肝炎。
[0004] 目前肝損傷保護(hù)劑：易復(fù)善(多烯磷脂酰膽堿膠囊）；還原型谷胱甘肽、五味子制 齊IJ、天晴甘美(甘草制劑)、茵陳制劑、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、門冬氨酸 鉀鎂等。
[0005] 慢性纖維空洞型肺結(jié)核是肺結(jié)核病晚期表現(xiàn)。由于肺結(jié)核空洞長(zhǎng)期不愈，隨機(jī)體 免疫力高低而改變，使病灶吸收、修復(fù)或惡化反復(fù)交替出現(xiàn)，導(dǎo)致病變廣泛，纖維化病變較 多，形成慢性纖維空洞型肺結(jié)核。
[0006] 目前，臨床上需要能夠抵御幾個(gè)藥物肝損害的有效藥物，以及能夠改善纖維空洞 型肺結(jié)核的藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供一種治療和緩解肝損傷的中藥；本發(fā)明的另一目的是提供該中藥的制 備方法。
[0008] 本發(fā)明通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn)： 本發(fā)明的中藥制劑，是從包括從桑葉、黃精、白及、五味子中提取的復(fù)方有效部位群以 及藥用輔料制成的。
[0009] 本發(fā)明的中藥制劑，原料桑葉、黃精、白及、五味子按5-7:2:2 :3的重量份配比；或 按7:2:2:3的重量份配比、或按桑皮、黃精、白及、五味子重量份5:2:2:3。
[0010] 本發(fā)明的另一目的是提供該中藥的制備方法： 其原料桑葉、黃精、白及、五味子按按7:2:2:3的重量份配比，按一下步驟制成有效部 位群，然后制成藥學(xué)上的適合制劑；所述制備方法為： 五味子：粉碎成粗粉，加乙醇回流提取二次，第一次1. 5-2. 5小時(shí)，第二次1. 5小時(shí)，合 并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇并減壓濃縮至相對(duì)密度為1. 3-1. 36 (30°C)的稠膏；待用 桑葉：剪碎，用水煮沸30分鐘提取2次。提取液靜置冷卻到室溫，取上層清液通過(guò)D72 樹(shù)脂柱，先水洗后用乙醇洗脫，水洗液、醇洗脫液分別保留待用，然后用的氨/乙醇水(含乙 醇70%)溶液洗脫。氨水乙醇洗脫液回收到無(wú)氨后，加入之前的乙醇洗脫液，回收至3L體 積，得到流浸膏；水洗脫液蒸去大部分水后，加入乙醇沉淀；離心除去上清液，沉淀部分與 上面的流浸膏混合，真空干燥，粉碎，得到黃色粉末；待用\ 黃精、白及：熱風(fēng)干燥使其含水率降低2. 5%以下，磨成40-120目的粗粉或細(xì)粉；用與 黃精、白及重量體積比為lg: 15ml以上的85%浸泡8-12小時(shí)，40-60°C回流1-2小時(shí)，稍冷， 抽濾，藥渣揮干乙醇，加入蒸餾水，無(wú)醇黃精藥渣與蒸餾水重量體積比為lg:l〇ml以上，在 80-100°C回流1-2. 5小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度25°C條件下1. 35的稠膏，加入 95%的乙醇沉淀，乙醇用量與稠膏質(zhì)量的體積與質(zhì)量比為4-6 :1 ;靜置24-36小時(shí)，抽濾，濾 餅用無(wú)水乙醇洗滌后干燥，即得本發(fā)明的黃精-白及提取物； 將上述五味子、桑葉、黃精-白及提取物混合，干燥即為復(fù)方有效部位群； 將復(fù)方有效部位群和藥用輔料混合，用潤(rùn)濕劑制軟材，制粒，干燥制成顆粒劑；或壓片 制成片劑。
[0011] 本發(fā)明抗肝損傷藥物組合物的選擇與中醫(yī)藥理論對(duì)本發(fā)明組合物的說(shuō)明： 《本草經(jīng)疏》記載桑葉性味甘、寒，甘所以益血，寒所以涼血，甘寒相合，故下氣而益陰， 又能明目而止咳?！短票静荨肺逦蹲又魇諗糠翁摼盟院纳⒅畾?。凡氣虛喘急，咳逆勞損，精神 不足，脈勢(shì)空虛，或勞傷陽(yáng)氣，肢體贏瘦，或虛氣上乘，自汗頻來(lái)，或精元耗竭，陰虛火炎，或 亡陰亡陽(yáng)，神散脈脫，以五味子治之，咸用其酸斂生津，保固元?dú)舛鵁o(wú)遺泄也。然在上入肺， 在下入腎，入肺有生津濟(jì)源之益，入腎有固精養(yǎng)髓之功，有補(bǔ)益之功。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載黃 精，寬中益氣，使五臟調(diào)良，肌肉充盛，骨髓堅(jiān)強(qiáng)，其力增倍，多年不老，顏色鮮明，發(fā)白更黑， 齒落更生。白及，為蘭科植物自及Bletillasfriata(Thunb. )Reiehb. f.的干燥塊莖?！渡?農(nóng)本草經(jīng)》記載：味苦，平。主治癰腫，惡瘡，敗疽，傷陰，死肌。
[0012] 雖然現(xiàn)代藥理學(xué)有關(guān)于五味子、黃精等單味藥或涉及五味子的復(fù)方關(guān)于肝損傷治 療及預(yù)防的若干研究報(bào)道，但于都與本發(fā)明不同。
[0013] 本發(fā)明在研究中意外的發(fā)現(xiàn)，通過(guò)黃精、白及與桑葉(或桑皮）配伍，有利于肝損傷 生化指標(biāo)的有效快速恢復(fù)，通過(guò)黃精、白及與桑葉、五味子的配伍，肝損傷生化指標(biāo)的恢復(fù) 效率有所提1?。
[0014] 并且本發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)：本發(fā)明制劑除了對(duì)一般性化學(xué)肝損傷有保護(hù)作用，尤 其對(duì)結(jié)核藥物肝損傷、及肺結(jié)核患者的肺功能、肺組織修復(fù)有顯著的療效；及本發(fā)明具有中 醫(yī)學(xué)上所稱的肝、肺同治的作用。
[0015] 常規(guī)的治療肺結(jié)核藥物，針對(duì)結(jié)核桿菌的抑制與殺滅，一般沒(méi)有直接改善肺組織 的功能的作用，從而在治病的同時(shí)；遺毒于肝、遺毒于肺；一般僅依靠人體肝、肺的自身修 復(fù)能力，對(duì)抗結(jié)核藥治療的副作用；但對(duì)于久病、體質(zhì)虛弱者，有必要主動(dòng)改善肺、肝功能， 使其適于接受抗結(jié)核藥物的治療。
[0016] 因此，本發(fā)明提供了上述提取物群的多種用途： 即本發(fā)明組合物制備的有效部位群用于制備具有治療或預(yù)防藥物性肝損害藥物的用 途?；蚣矗涸搹?fù)方有效部位群用于制備治療高血糖、及高血糖相關(guān)肝損害藥物的用途； 以及：包括從至少包括桑葉、黃精、白及、五味子中提取的復(fù)方有效部位群，其特征在 于：該復(fù)方有效部位群用于制備空洞型肺結(jié)核肺組織修復(fù)藥物的用途； 和：包括從至少包括桑葉、黃精、白及、五味子中提取的復(fù)方有效部位群，其特征在于： 該復(fù)方有效部位群用于制備藥物性肝損害藥物的用途。
[0017] 以下以實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明： 本發(fā)明組合物藥效學(xué)研究與說(shuō)明 實(shí)驗(yàn)例1:本發(fā)明組合物對(duì)肝損傷保護(hù)作用的研究 1.1材料 1.1.1動(dòng)物清潔級(jí)昆明小鼠雄性72只，體重18?22g，由遼寧醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中 心飼養(yǎng)提供，室溫2(T22°C，相對(duì)濕度50%-75%。
[0018] 1. 1.2 藥物本發(fā)明組合物顆粒劑(錦州博澤醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司，批號(hào) 1401121)每袋裝lg，相當(dāng)于飲片10g。
[0019] 本發(fā)明組合物低劑量組溶液濃度為0. 〇56g/ml，相當(dāng)于生藥濃度0. 640g/ml ; 本發(fā)明組合物高劑量組溶液濃度為〇. 〇84g/ml，相當(dāng)于生藥濃度0. 860g/ml。
[0020] 本發(fā)明組合物高劑量組溶液濃度為0. 112g/ml，相當(dāng)于生藥濃度1. 080g/ml。
[0021] 1.1.3試劑CCL4 (沈陽(yáng)化學(xué)試劑有限公司，橄欖油（沈陽(yáng)化學(xué)試劑有限公司、 甲醛(沈陽(yáng)化學(xué)試劑有限公司。
[0022] 1. 1. 4儀器日立7060自動(dòng)生化分析儀、組織自動(dòng)脫水機(jī)、組織包埋機(jī)、石蠟切 片機(jī)、攤片機(jī)、烘片機(jī)、光學(xué)顯微鏡等。
[0023] 1.1.5檢測(cè)項(xiàng)目 血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST) 1. 2實(shí)驗(yàn)方法 1.2. 1 動(dòng)物分組將72只小鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、CCL4模型組、五味子組、黃精 組、本發(fā)明（桑五黃白方）低劑量組、本發(fā)明（桑五黃白方）中劑量組、發(fā)明（桑五黃白方）方高 劑量組，每組12只。
[0024] 1.2.2給藥方法置溫度2(T22°C，的實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)環(huán)境4d后試驗(yàn)。自試驗(yàn)之日起 各中藥組小鼠每天給與相應(yīng)的中藥灌胃1次,灌胃量0. 25ml/10g體重。
[0025] 除本發(fā)明（桑五黃白方)低高劑量組給藥量趨近于成人常用量的70倍外，其他各組 給藥量相當(dāng)于成人常用量的30倍。
[0026] 正常組和CCL4模型組給予等量蒸餾水。每天灌胃1次，連續(xù)灌胃2Id。
[0027] 1. 2. 3模型制備末次給藥lh后，除正常組腹腔注射生理鹽水（10ml/kg體重） 夕卜，其余組均采用一次性腹腔注射CCL4 (0. 125%溶液，10ml/kg體重）復(fù)制急性肝損傷小 鼠模型。各組繼續(xù)給予受試藥物如前，1天后結(jié)束實(shí)驗(yàn)。摘取眼球取血、分離血清。取肝臟 用中性福爾馬林固定，常規(guī)制作病理切片，HE染色，光鏡及電鏡觀察。
[0028] 1.2.4 樣品的采集和處理 CCL4注射后Id稱小鼠體重，摘眼球取血，脊柱脫臼 處死，稱肝臟重量，計(jì)算肝指數(shù)(肝指數(shù)=肝臟重量/小鼠體重)，留取血清和肝組織樣本作 肝功能檢測(cè)和病理學(xué)觀察。
[0029] 1.2.5肝功能檢測(cè)以自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清ALT和AST活性以及總膽紅素 TBiL含量。
[0030] 1. 2. 6肝臟病理學(xué)觀察留取約5X 5X 3 mm3相同部位的肝組織，10%中性福爾 馬林固定，逐級(jí)酒精脫水，石蠟包埋。切片厚4 μ m，作常規(guī)Η-E染色，光鏡下觀察肝臟組織結(jié) 構(gòu)、肝細(xì)胞變性壞死和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等病理變化。ALT、AST水平；取肝右葉相同部位的肝 組織，以4°C生理鹽水制成10%肝勻漿，3 000 r/ min離心10 min，取上清液，采用黃嘌呤 氧化酶法測(cè)定各組肝組織SOD活性，TBA法測(cè)定肝組織MDA的含量。
[0031] 1. 2. 7統(tǒng)計(jì)方法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料用SPSS中的AN0VA 程序進(jìn)行單因素方差分析，對(duì)于方差齊的數(shù)據(jù)采用S - N - K法檢驗(yàn)，對(duì)于方差不齊的數(shù)據(jù) 采用Games-Howell法檢驗(yàn)，P〈0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0032] 2 結(jié)果 2.1肝指數(shù)的變化由表1可見(jiàn)，所檢測(cè)的指標(biāo)值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
[0033] 表1桑五黃白方對(duì)小鼠肝指數(shù)的影響

【權(quán)利要求】
1. 一種治療肝損傷的中藥組合物，其特征在于該組合物是從桑葉、黃精、白及、五味子 中提取的復(fù)方有效部位群以及藥用輔料制成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療肝損傷的中藥組合物，其特征在于，原料按桑葉5-7 重量份、黃精2重量份、白及2重量份、五味子3重量份配比。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種治療肝損傷的中藥組合物，其特征在于，原料按桑葉5重 量份、黃精2重量份、白及2重量份、五味子3重量份配比。
4. 一種治療肝損傷的中藥組合物，其特征在于，原料桑皮、黃精、白及、五味子按按 5:2:2:3的重量份配比。
5. -種治療肝損傷的中藥組合物的制備方法，其特征在于原料桑葉、黃精、白及、五味 子按按5:2:2:3的重量份配比，按一下步驟制成有效部位群，然后制成藥學(xué)上的適合制劑； 所述制備方法為： 五味子：粉碎成粗粉，加乙醇回流提取二次，第一次2小時(shí)，第二次1. 5小時(shí)，合并提取 液，濾過(guò)，濾液回收乙醇并減壓濃縮至相對(duì)密度為1. 36 (60°C)的稠膏；待用 桑葉：剪碎，用水煮沸30分鐘提取2次；提取液靜置冷卻到室溫，取上層清液通過(guò)D72 樹(shù)脂柱，先水洗后用乙醇洗脫，水洗液、醇洗脫液分別保留待用，然后用的氨/乙醇水(含乙 醇70%)溶液洗脫；氨水乙醇洗脫液回收到無(wú)氨后，加入之前的乙醇洗脫液，回收至3L體積， 得到流浸膏；水洗脫液蒸去大部分水后，加入乙醇沉淀；離心除去上清液，沉淀部分與上 面的流浸膏混合，真空干燥，粉碎，得到黃色粉末；待用； 黃精、白及：熱風(fēng)干燥使其含水率降低2. 5%以下，磨成40-120目的粗粉或細(xì)粉；用與 黃精、白及重量體積比為lg: 15ml以上的85%浸泡8-12小時(shí)，40-60°C回流1-2小時(shí)，稍冷， 抽濾，藥渣揮干乙醇，加入蒸餾水，無(wú)醇黃精藥渣與蒸餾水重量體積比為lg:l〇ml以上，在 80-100°C回流1-2. 5小時(shí)，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度25°C條件下1. 35的稠膏，加入 95%的乙醇沉淀，乙醇用量與稠膏質(zhì)量的體積與質(zhì)量比為4-6 :1 ;靜置24-36小時(shí)，抽濾，濾 餅用無(wú)水乙醇洗滌后干燥，即得本發(fā)明的黃精-白及提取物； 將上述五味子、桑葉、黃精、白及提取物混合，干燥即為復(fù)方有效部位群；將復(fù)方有效部 位群和藥用輔料混合，用潤(rùn)濕劑制軟材，制粒，干燥制成顆粒劑；或壓片制成片劑。
6. -種治療肝損傷的中藥組合物的用途，包括從至少包括桑葉、黃精、白及、五味子中 提取的復(fù)方有效部位群，其特征在于：該由該組合物制備的有效部位群用于制備藥物性肝 損害藥物的用途。
7. -種治療肝損傷的中藥組合物的用途，包括從至少包括桑葉、黃精、白及、五味子中 提取的復(fù)方有效部位群，其特征在于：該由該組合物制備的有效部位群用于制備治療高血 糖、及高血糖相關(guān)肝損害藥物的用途。
8. -種治療肝損傷的中藥組合物的用途，包括從至少包括桑葉、黃精、白及、五味子中 提取的復(fù)方有效部位群，其特征在于：該由該組合物制備的有效部位群用于制備空洞型肺 結(jié)核肺組織修復(fù)藥物的用途。
【文檔編號(hào)】A61P31/06GK104189487SQ201410433486
【公開(kāi)日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月29日
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