晶體制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新晶型III和晶型IV，及其制備方法和作為糖尿病治療的藥用用途，晶型III為辛醇合物在糖尿病治療效果上具有更加明顯的作用效果；通過在辛醇或含有辛醇的溶液中過飽和沉淀或重結晶制備晶型III；由于辛醇作為縫隙連接阻斷劑本身具有降低糖尿病并發(fā)癥的作用，如抗心肌細胞水腫肥大的藥理作用和神經(jīng)保護作用，因此相比較于其它晶型來說，晶型III在糖尿病治療效果，尤其是在早期糖尿病患者心血管并發(fā)癥的預防上具有更加明顯的作用效果。
【專利說明】晶體制備方法及其用途
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及1- (β -D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5- (4-氟苯基）-2-噻吩基甲基] 苯的新晶型Β及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種內分泌-代謝疾病，以高血糖為其共同標志。因胰島素絕對或相對 分泌不足所造成的糖、蛋白質、脂肪和繼發(fā)的水、電解質代謝紊亂。它可以涉及全身各個系 統(tǒng)特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙，甚至誘發(fā)許多致命性并發(fā)癥。隨著 世界人口的老齡化，糖尿病已成為一種常見病、多發(fā)病，是一種嚴重危害人類健康的疾病。 研究數(shù)據(jù)表明，全球糖尿病患者已由2000年的1. 5億增加到2. 8億，預計到2030年全球將 有近5億人患糖尿病。
[0003] 人體在正常狀態(tài)下，調節(jié)并控制葡萄糖代謝平衡的是葡萄糖轉運體。鈉-葡萄糖 協(xié)同轉運蛋白（SGLT)為一種已知的葡萄糖轉運體。SGLT包括SGLT1和SGLT2,其中SGLT1 表達于小腸和腎近曲小管較遠端的S3節(jié)段中，吸收約10%的糖；SGLT2主要表達于腎近曲 小管前SI節(jié)段中，90%以上的葡萄糖重吸收由該處的SGLT2負責。因此抑制SGLT，特別是 抑制SGLT2可以進而抑制糖的重吸收，從而使糖經(jīng)尿排出，降低血液中糖的濃度。
[0004] Canagliflozin (卡格列凈，1_( β -D-批喃葡糖基）-4-甲基-3-[5_(4-氟苯 基）-2-噻吩基甲基]苯）是美國FDA已經(jīng)批準的藥物用于治療2型糖尿病的口服降糖 藥。該藥是選擇性的鈉依賴性葡萄糖轉運體（SGLT2)的抑制劑?？ǜ窳袃舻姆肿邮綖?C24H25F05S，其分子量為444. 52,卡格列凈的化學結構式如下所示：
[0005]
【權利要求】
1. l-(i3-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的 制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟： a. 提供含以下分子式化合物與水或含水混合溶劑的混合物；
b. 向步驟a得到的組分中加入l-(i3-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯 基）-2-噻吩基甲基]苯晶型B的晶種； c. 創(chuàng)造過飽和條件使得上述化合物結晶，得到混懸液； d. 將步驟c中得到的混懸液平衡； e. 將混懸液進行固液分離，得到目標產(chǎn)物。
2. 根據(jù)權利要求1所述的1-( β -D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻 吩基甲基]苯的晶型B的制備方法，其特征在于，所述l-(i3-D-吡喃葡糖基）-4-甲 基-3_[5-(4_氟苯基）_2_噻吩基甲基]苯晶型B的晶種制備方法包括如下步驟： a. 提供含以下分子式化合物與水或含水混合溶劑的混合物；
b. 向步驟a得到的混合物中加入多羥基類化合物； c. 創(chuàng)造過飽和條件使得上述化合物結晶，得到混懸液； d. 將d步驟中得到的混懸液平衡； e. 將混懸液進行固液分離，得到目標產(chǎn)物。
3. 根據(jù)權利要求1所述的1-( β -D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻 吩基甲基]苯的晶型B的制備方法，其特征在于，所述l-(i3-D-吡喃葡糖基）-4-甲 基-3_[5-(4_氟苯基）_2_噻吩基甲基]苯晶型B的晶種制備方法包括如下步驟： a.提供含以下分子式化合物與水或含水混合溶劑的混合物；
b. 將a步驟中得到的混合物加熱全尤固體存在； c. 將b步驟中的體系，降溫件使得上述化合物結晶，得到混懸液； d. 將d步驟中得到的混懸液平衡； e. 將混懸液進行固液分離，得到目標產(chǎn)物。
4. 根據(jù)權利要求1-3任一項所述的1-(β -D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯 基）-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制備方法，其特征在于，所述含有水的混合溶劑包含 C1-C8的醇類、C3-C6的酮類、腈類、酰胺類、砜類、醚類、胺類、酯類及其上述有機溶劑的混 合物。
5. 根據(jù)權利要求4所述的1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻 吩基甲基]苯的晶型B的制備方法，其特征在于，所述的C1-C8的醇類為：甲醇、乙醇、丙醇、 丙二醇、丁醇、戊醇或辛醇；C3-C6的酮類為：丙酮、丁酮、戊酮或苯丙酮；腈類為乙腈或丁 腈；酰胺類為二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺；砜類為二甲基亞砜；醚類為乙醚或甲基乙基 醚；胺類為二乙胺、甲胺、乙胺或三乙胺乙二胺。
6. 根據(jù)權利要求1-3所述的1- ( β -D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3- [5- (4-氟苯基）-2-噻 吩基甲基]苯的晶型B的制備方法，其特征在于，所述含有水的混合溶劑中水的含量不低于 10 %體積比。
7. 根據(jù)權利要求1?3任一項所述的1-(β -D-批喃葡糖基）-4_甲基-3-[5-(4-氟苯 基）-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制備方法，其特征在于，所述創(chuàng)造過飽和條件的方法為 升溫降溫法、反溶劑添加法或氣相擴散法。
8. 根據(jù)權利要求2所述的l-(i3-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻 吩基甲基]苯的晶型B的制備方法，其特征在于，所述多羥基類化合物為糖醇。
9. 根據(jù)權利要求6所述的1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻 吩基甲基]苯的晶型B的制備方法，其特征在于，所述糖醇為葡萄糖、赤蘚糖、蘇糖醇、阿拉 伯糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨醇、己六醇、艾杜糖醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、聚多 羥基糖醇，或含糖單元的二聚糖、多聚糖、糖聚合物分子或環(huán)糊精。
10. 醫(yī)藥組合物，其含有1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩 基甲基]苯的晶型B作為有效成分。 11. 1-(β-D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯的晶型B 與一種或多種抗糖尿病劑、抗高血糖劑和/或其他疾病治療劑組合使用。
12. 如權利要求1?3任一項所述的1-(β -D-吡喃葡糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯 基）-2-噻吩基甲基]苯的晶型B及其醫(yī)藥組合物的用途：用于治療或延緩糖尿病、糖尿病 視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病變、傷口愈合延遲、胰島素阻抗性、高血糖癥、高 胰島素血癥、高血脂癥、肥胖、高甘油三酯血癥、X癥候群、糖尿病的并發(fā)癥、動脈粥樣硬化、 尚血壓或者尚尿酸血癥。
【文檔編號】A61P19/06GK104230907SQ201410386285
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月7日 優(yōu)先權日:2014年8月7日
【發(fā)明者】王軍 申請人:蘇州井然醫(yī)藥科技有限公司