一類苯并[c]咔唑酰胺化合物的制備方法及用途
【專利摘要】苯并[c]咔唑-5-甲酰胺類化合物是一類潛在的新穎抗腫瘤藥物，類似結(jié)構(gòu)已經(jīng)被證實(shí)對某些腫瘤有較好的抑制作用。但目前報(bào)道的合成類似化合物的方法都存在反應(yīng)路線長，總收率低等缺點(diǎn)。本發(fā)明利用苯炔作合成砌塊，成功地實(shí)現(xiàn)了高效，短步驟合成苯并[c]咔唑母體核的方法，為該類藥物的高效篩選提供了可能。本發(fā)明介紹了合成一類通式(I)所示的苯并[c]咔唑-5-甲酰胺類化合物，并介紹了以其作為抗腫瘤藥物的活性及用途。
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類苯并[c]咔唑-5-甲酰胺化合物、其制備方法以及作為抗腫瘤藥 物的用途。 一類苯并[C]咔唑酰胺化合物的制備方法及用途

【背景技術(shù)】
[0002] 當(dāng)今社會，癌癥頻發(fā)，惡性腫瘤已嚴(yán)重影響人類健康、威脅人類生命。DNA拓?fù)洚悩?gòu) 酶是細(xì)胞內(nèi)重要的核酶，主要通過催化作用改變DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。真核細(xì)胞的拓?fù)洚悩?gòu)酶 主要分為拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II，在細(xì)胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和有絲分裂等重要的生命過 程中，拓?fù)洚悩?gòu)酶II都發(fā)揮重要的作用?；趯ν?fù)洚悩?gòu)酶II在細(xì)胞中關(guān)鍵作用的認(rèn)識， 對該類化合物的研究一直是抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。目前已上市的拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑 制劑有依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、伊達(dá)比星、表柔比星和米托蒽醌等，隨著科學(xué)技術(shù)的 發(fā)展，也出現(xiàn)了許多新型的拓?fù)洚悩?gòu)酶Π 抑制劑，如TAS-103、PNU-159548等。但藥物的毒 副作用也很明顯。依托泊苷的一些常見毒性包括骨髓抑制、惡心、嘔吐、脫發(fā)，最嚴(yán)重的副作 用是導(dǎo)致急性髓細(xì)胞性白血病的產(chǎn)生，且在依托泊苷（或替尼泊苷）注射液的使用中，往往 會引起低血壓和高過敏性。阿霉素類抗生素靜脈滴注過程中如果發(fā)生外滲則會引起嚴(yán)重的 局部組織壞死等。因此，臨床上迫切需要更加安全、有效的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制性抗腫瘤藥物。
[0003] 咔唑生物堿是一類具有抗癌、抗病毒和抗菌活性的化合物。該類化合物由于在細(xì) 胞周期進(jìn)程控制和特定酶抑制等方面的顯著作用已得到了科學(xué)家們的密切關(guān)注。咔唑系列 化合物作為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑及抗癌藥物方面的構(gòu)效關(guān)系已得到了廣泛的研究。本發(fā)明人 設(shè)計(jì)合成了一類苯并[c]咔唑-5-甲酰胺化合物，具備一定的抗腫瘤藥效。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種新型苯并[C]咔唑-5-酰胺類化合物，其具有通式（I) 所示的結(jié)構(gòu)。
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一類通式（I)所示的苯并[C]咔唑-5-甲酰胺化合物； 其中，
R1為下列任意一種取代基：氫、鹵素、硝基、氨基、磺?；?、羧基、烷基及芳基等。所述鹵 素為氟、氯、溴或者碘； η為1或者大于1 ; R2為氫、芳基或烷基、或羥基取代的烷基、或與和它們相連的原子一起形成吡咯烷、哌 啶、哌嗪或嗎啉等雜環(huán)； R3為氫，烷基或芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并[c]咔唑-5-甲酰胺類化合物，下圖舉例了一些結(jié)構(gòu)上 有代表性的該類化合物：
3. -種苯并[c]咔唑-5-甲酰胺類化合物的制備方法，該方法主要通過下列步驟實(shí) 施：
其中，R為烷基鏈。 a、 化合物1在DMAP催化下，用（Boc)20保護(hù)吲哚得化合物2 ; b、 化合物2在CsF和Cs2C03作用下與苯炔反應(yīng)得咔唑產(chǎn)物3 ; c、 化合物3經(jīng)三氟乙酸脫保護(hù)，再于氫氧化鈉水溶液中水解成4 ; d、 化合物4在N，N-二甲基甲酰胺催化下與草酰氯反應(yīng)生成酰氯，再經(jīng)酰胺化得目標(biāo)化 合物I。
4. 權(quán)利要求1所述的苯并[c]咔唑-5-甲酰胺類化合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中 的用途。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤包括肺癌和結(jié)腸癌等。
6. -種藥物組合物，其含有治療有效量的一種或多種權(quán)利要求的苯并[c]咔唑-5-甲 酰胺類化合物以及藥學(xué)上可接受的輔料。
【文檔編號】A61K31/403GK104098506SQ201410336258
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月15日
【發(fā)明者】沙風(fēng), 伍新燕, 陶源, 張飛, 湯晨宇, 袁晶, 周晨, 張南 申請人:華東理工大學(xué)