去甲斑蝥素用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了去甲斑蝥素在治療風(fēng)濕免疫性疾病方面的新用途，尤其是在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎和皮肌炎等方面具有確切的效果。
【專利說明】去甲斑蝥素用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及去甲斑蝥素在治療風(fēng)濕免疫性疾病方面的新用途，尤其涉及去甲斑蝥素用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新用途，屬于藥物領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002]類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(英文:Rheumatoid arthritis,簡稱RA),是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病，其特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風(fēng)濕因子陽性，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。目前治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物主要包括非留類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、慢作用抗風(fēng)濕藥、生物制劑h和植物藥等。(I)非甾類抗炎藥有抗炎、消腫、止痛作用，是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中最為常用的藥物。常用的藥物包括雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、塞來昔布等。(2)免疫抑制劑又稱作慢作用抗風(fēng)濕藥(DMARDs)，常用的有甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羥氯喹、來氟米特、環(huán)孢素等。(3)糖皮質(zhì)激素，激素不作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的首選藥物，但在特殊情況下也可選用激素。(4)生物制劑,如:英利昔單抗(Infliximab,商品名Remicade)、依那西普(etanercept,商品名Enbrel)和阿達(dá)木單抗(adalimumab,商品名Humira)以及托珠單抗注射液(雅美羅)、利妥昔單抗(美羅華，商品名Rituxan)等。(5)植物藥，如雷公藤多甙、白芍總甙、青藤堿等，均具有一定的療效。
[0003]來氟米特(lef Iunomide,商品名:愛若華)是一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，由美國欣凱公司研制，長征一欣凱制藥有限公司生產(chǎn)。國內(nèi)外臨床試驗顯示，該藥對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有很好的治療效果，能明顯阻止骨質(zhì)破壞，減少致殘，改善患者的生活質(zhì)量，不良反應(yīng)少、程度輕，在國內(nèi)己廣泛應(yīng)用。
[0004]斑蝥為鞘翅目芫青科昆蟲南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的干燥蟲體，是我國首先發(fā)現(xiàn)的具有抗癌作用的藥物，斑蝥素(cantharidin)是斑蝥抗癌的主要有效成分。去甲斑蝥素(norcantharidin, NCTD)是首先由我國人工合成的去除斑蝥素兩個甲基而得到的衍生物，是一種新型低毒的抗癌藥物。與斑蝥素相比，明顯減輕了對泌尿系統(tǒng)的刺激作用，并增強(qiáng)了抗癌效果，同時能升高白細(xì)胞數(shù)，而無骨髓抑制作用，因而日益受到重視。目前，去甲斑蝥素及其鈉鹽在臨床上主要用于治療肝癌、食管癌、胃癌和賁門癌等多種癌癥，特別是治療原發(fā)性肝癌的理想藥物。已上市的藥品“去甲斑蝥素片”說明書也表明，該藥為“抗腫瘤藥，用于肝癌、食管癌、胃和賁門癌等及白細(xì)胞低下癥、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒攜帶者，亦可作為術(shù)前用藥或用于聯(lián)合化療中?！蔽匆娪腥ゼ装唑赜糜谥委燁愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的報道或任何技術(shù)啟示。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提供了去甲斑蝥素的一種新的制藥用途，即以該物質(zhì)為主要有效成分而制成的藥物可以用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。以下通過臨床研究對比實驗數(shù)據(jù)說明這一效果。
[0006]實驗例一:去甲斑蝥素、斑蝥素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床對照研究
[0007]I臨床資料
[0008]1.1 一般資料
[0009]60例來源于2010年3月至2011年6月期間北京大學(xué)第三醫(yī)院中醫(yī)科門診和北京軍區(qū)總醫(yī)院風(fēng)濕科門診，隨機(jī)分為治療組1、治療組2和對照組各20例，治療組1:男3例，女17例，年齡46.0I ± 4.87歲，病程20.71 ± 4.34月；治療組2:男6例，女14例，年齡46.86±3.42歲，病程21.35±3.81月；對照組20例，男5例，女15例，年齡47.31 ±5.10歲，病程21.00±4.53月。三組患者性別、年齡、病程、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、VAS評分、DAS28評分等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均> 0.05)，具有可比性。
[0010]1.2納入標(biāo)準(zhǔn)
[0011]所有納入病例均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年RA分類標(biāo)準(zhǔn)；年齡18~60歲。
[0012]1.3排除標(biāo)準(zhǔn)
[0013]有嚴(yán)重肝腎疾病、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病以及血液和內(nèi)分泌疾病者；活動性胃腸疾病者；妊娠及哺乳期婦女；對該方案中任何一種藥物過敏者。
[0014]2 方法
[0015]2.1給藥方法
[0016]對照組給予來氟米特20mg 口服，每日一次；治療組I給予去甲斑蝥素1mg 口服，每日三次；治療組2給予斑蝥素0.5mg 口服，每日三次；三組療程均為12周。必要時可給予洛索洛芬鈉60mg, prr1
[0017]2.2觀察指標(biāo)
[0018]2.2.1臨床指標(biāo):觀察治療前后患者關(guān)節(jié)腫脹個數(shù)和關(guān)節(jié)疼痛數(shù)；疼痛評分(Visual Analogue Scale, VAS 評分)、28 處關(guān)節(jié)疾病活動度評分(Disease ActivityScore, DAS28)、健康評估問卷調(diào)查(The health assessment quest1nnair, HAQ)、患者評價、醫(yī)生評價等。
[0019]2.2.2實驗室指標(biāo):包括治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能(ALT、AST)、腎功能(Cr、BUN)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)等。
[0020]2.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)
[0021]采用美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology, ACR)療效評價指標(biāo)ACR20、ACR50、ACR70評價療效。ACR20定義:患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(28個)有20%的改善以及下列5項中至少3項有20%的改善:休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、患者評價和急性期反應(yīng)物(ESR或CRP)。ACR50、ACR70采用相同的標(biāo)準(zhǔn)分別定義為50 %及70 %的改盡口 ο
[0022]2.4統(tǒng)計方法
[0023]采用SAS8.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，數(shù)據(jù)以I 土 S表示。符合正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用Wilcoxon檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，等級資料采用Ridit分析,檢驗水準(zhǔn)α = 0.05。
[0024]3 結(jié)果
[0025]3.1三組治療前后比較
[0026]治療12周后，對照組有I例因肝功能異常，退出研究，接受其他方法治療。三組治療前后比較:治療組I和對照組的各項指標(biāo)改善均有統(tǒng)計學(xué)差異(P均〈0.01)，兩組用藥前后差值比較，在VAS評分、晨僵時間、DSA28評分、HAQ、患者評分、ESR等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而在關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及關(guān)節(jié)壓痛數(shù)等方面治療組I改善優(yōu)于對照組(P均< 0.05);而治療組2的各項指標(biāo)中，除VAS和關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)略有改善外，其他指標(biāo)在用藥前后無明顯差異。結(jié)果見表1。
[0027]表1三組治療前后比較($ ± S )
[0028]

【權(quán)利要求】
1.去甲斑蝥素在制備用于治療風(fēng)濕免疫性疾病的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的風(fēng)濕免疫性疾病是指血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎或皮肌炎。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的 用途，其特征在于所述的風(fēng)濕免疫性疾病是指類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
【文檔編號】A61P19/02GK104069097SQ201410322988
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年7月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月8日
【發(fā)明者】申洪波, 白云靜 申請人:申洪波