苯并呋喃衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了下式(I)代表的化合物，其中∶環(huán)A表示任選取代的哌嗪環(huán)，任選取代的嗎啉環(huán)，或任選取代的高哌嗪環(huán)；R1和R2是相同的或彼此不同的，并表示氫原子或任選取代的低級(jí)烷基；R3和R4是相同的或彼此不同的，并表示氫原子或鹵代或非鹵代的低級(jí)烷基；R3到R7是相同的或彼此不同的，并表示氫原子，羥基，任選取代的低級(jí)烷基，任選取代的低級(jí)烯基，任選取代的低級(jí)烷氧基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳香雜環(huán)，任選取代的氨基，或?；?；和表示單鍵或雙鍵，其中當(dāng)碳原子分別與R2鄰接時(shí)，R2和R3不存在：且R3形成雙鍵，且不存在所有R1到R7是氫原子的情況，且R1和R2可以與相鄰碳原子一起形成環(huán)；或其鹽。
【專利說(shuō)明】苯并呋喃衍生物
[0001]本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明申請(qǐng)(發(fā)明名稱:苯并呋喃衍生物；申請(qǐng)?zhí)?201080020315.2 ;申請(qǐng)日=20100309)的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及苯并呋喃衍生物和含有其的藥劑。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有出色藥理活性的化合物，該藥理活性例如，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子活性-提高活性，葡萄糖代謝提高活性，神經(jīng)元細(xì)胞死亡抑制活性，神經(jīng)形成刺激活性，神經(jīng)元再生刺激活性，葡萄糖代謝提高活性，β -淀粉狀蛋白抑制活性，tau和磷酸化tau抑制活性，認(rèn)知功能提高活性等等，其可有效作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙等等的預(yù)防和治療劑。
【背景技術(shù)】
[0003]神經(jīng)變性障礙是引起破壞性損傷(例如，神經(jīng)細(xì)胞死亡)的漸進(jìn)性障礙。作為主要的神經(jīng)變性障礙，已知的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如阿爾茨海默氏病，帕金森氏癥，肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)，亨丁頓 舞蹈癥等等，和糖尿病性神經(jīng)病變代表的外周神經(jīng)病。它們中有許多涉及衰老，事實(shí)上，隨著衰老而發(fā)病率提高，但是，還有一些病例，它們甚至在中年和進(jìn)一步在更年輕的年齡時(shí)就開(kāi)始發(fā)病。
[0004]作為對(duì)腦的結(jié)構(gòu)與功能的研究結(jié)果，已經(jīng)逐步闡明了神經(jīng)傳遞介質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等等的作用，但神經(jīng)變性疾病的病因的許多部分還是未知的。對(duì)于帕金森氏癥，已經(jīng)澄清了其與特異性神經(jīng)傳遞介質(zhì)(即，多巴胺)的關(guān)系，由此，作為多巴胺的前體物的L-DOPA已經(jīng)用作減輕神經(jīng)癥狀和恢復(fù)功能的藥物。然而，L-DOPA不抑制神經(jīng)變性的進(jìn)程，并且L-DOPA的效果隨著疾病的進(jìn)程而逐步喪失，換句話說(shuō)，多巴胺能神經(jīng)元出現(xiàn)退化和損失。同樣，阿爾茨海默氏病是由各種神經(jīng)細(xì)胞(例如，乙酰膽堿神經(jīng)元細(xì)胞，一元胺類型神經(jīng)元細(xì)胞，等等)的退化和損失所引起的病癥，并且引起老年斑的沉積或神經(jīng)原纖維發(fā)生變化。至于針對(duì)其的藥物，已經(jīng)銷售了膽堿酯酶抑制劑或美金剛(Memantine)(其是NMDA的拮抗劑)。盡管如此，例如，L-DOPA對(duì)于帕金森氏癥，它們還是癥狀性治療，以便暫時(shí)改善神經(jīng)癥狀。在這方面，沒(méi)有報(bào)道可以保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免于能夠引起細(xì)胞死亡的因素(包括阿爾茨海默氏病或帕金森氏癥)的毒性和可以抑制神經(jīng)變性病癥的進(jìn)程的藥物。
[0005]此外，人們認(rèn)為神經(jīng)變性病癥中的細(xì)胞死亡是由相應(yīng)疾病的內(nèi)在因素的毒性所引起的，例如，在阿爾茨海默氏病中，內(nèi)原性的β -淀粉狀蛋白被認(rèn)為是弓丨起細(xì)胞死亡的因素。β_淀粉狀蛋白是構(gòu)成老年斑的蛋白，其是在患有阿爾茨海默氏病的患者的腦中所看到的神經(jīng)病理特征，并且由40至43個(gè)氨基酸組成。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，向海馬神經(jīng)細(xì)胞的原始培養(yǎng)系統(tǒng)中加入這種β_淀粉狀蛋白，可以引起神經(jīng)細(xì)胞死亡[參見(jiàn)，非專利文獻(xiàn)1]，同樣，已經(jīng)表明，β_淀粉狀蛋白的凝固對(duì)其毒性等等的表達(dá)是不可缺少的[參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)2和3]。對(duì)于β_淀粉狀蛋白的毒性表達(dá)機(jī)理，已經(jīng)認(rèn)為:1) β_淀粉狀蛋白形成離子通道以允許鈣離子流入，2) β -淀粉狀蛋白促進(jìn)自由基的產(chǎn)生，3) β -淀粉狀蛋白活化tau蛋白激酶I (TPK-1) /糖原合酶激酶3 β (GSK-3 β )，并且促進(jìn)tau的磷酸化，4) β -淀粉狀蛋白活化分泌神經(jīng)毒素的小膠質(zhì)細(xì)胞，等等。最近，已經(jīng)闡明了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子例如IGF-1 (胰島素樣生長(zhǎng)因子)、NGF(神經(jīng)生長(zhǎng)因子)、BDNF(腦衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)、⑶NF(膠質(zhì)細(xì)胞系列衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)等等可以抑制由淀粉狀蛋白所引起的神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，且細(xì)胞死亡(凋亡)由營(yíng)養(yǎng)因素信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的功能障礙所引起[參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)4]。就它們而論，已經(jīng)報(bào)道說(shuō)，IGF-1 (胰島素樣生長(zhǎng)因子I)信號(hào)可以通過(guò)磷脂酰肌醇_3’ -激酶(ΡΙ3激酶:ΡΙ3Κ)磷酸化Akt，也稱為蛋白激酶B(PKB)，并且活化的Akt將底物(例如，Bad或糖原合酶激酶3b(GSK-3i3)等等)磷酸化，從而抑制神經(jīng)元的細(xì)胞死亡。作為機(jī)理，很明顯的是，涉及基于P1-3激酶的活化來(lái)抑制GSK-3 β [參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)5至7]。當(dāng)通過(guò)β -淀粉狀蛋白抑制ΡΙ-3激酶、并且活化TPK-1/GSK-3i3時(shí)，丙酮酸脫氫酶(I3DH)受到抑制，由此影響乙酰膽堿的合成反應(yīng)系統(tǒng)，以降低乙酰膽堿含量。這與在患有阿爾茨海默氏病的患者的腦中所觀察到的乙酰膽堿含量降低的結(jié)果相符合。相反，人們期望，可以實(shí)現(xiàn)P1-3激酶的活化，不僅在腦中防止神經(jīng)細(xì)胞死亡、而且增加乙酰膽堿含量，由此改善神經(jīng)癥狀。另外，人們期望，TPK-1/GSK-3 β的抑制可以增加腦內(nèi)葡萄糖使用，在阿爾茨海默氏病中，腦內(nèi)葡萄糖使用降低[參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)7和8]。進(jìn)一步的，也報(bào)道了腦中葡萄糖代謝和腦認(rèn)知功能之間的關(guān)系[參見(jiàn)，非專利文獻(xiàn)9]，并且人們期望，腦中葡萄糖代謝的改善也可以提高腦的認(rèn)知功能。
[0006]作為可用于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或腦障礙的化合物，苯并呋喃化合物是公知的化合物(例如，參見(jiàn)專利文獻(xiàn)I至7)。進(jìn)一步的，還公知的是，一些種類的苯并呋喃化合物具有促進(jìn)神經(jīng)元祖細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化的活性(例如，參見(jiàn)專利文獻(xiàn)2和4)。
[0007]更進(jìn)一步的，還公知的是，苯并呋喃化合物具有不同于用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的醫(yī)學(xué)用途(例如，參見(jiàn)專利文獻(xiàn)8和9和非專利文獻(xiàn)10)。
[0008]非專利文獻(xiàn)10公開(kāi)了下列化合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.下式(I)代表的化合物或其鹽:
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)的部分結(jié)構(gòu)式是下式：
3.按照權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中式(I)的部分結(jié)構(gòu)式....A N'— 是下式:
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其選自: 2-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-甲基-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3- 二氫-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其鹽(實(shí)施例14)； 1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其鹽(實(shí)施例28)； 4- [4- (2，4，6，7-四甲基-2，3- 二氫-1-苯并呋喃_5_基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺或其鹽(實(shí)施例30)； 1-(3，4- 二甲氧基苯基)-4- (2，2，4，6，7-五甲基-2，3- 二氫-1-苯并呋喃_5_基)哌嗪或其鹽(實(shí)施例37)； 1-(4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3- 二氫-1-苯并呋喃_5_基)哌嗪或其鹽(實(shí)施例48)； 1-{4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3- 二氫-1-苯并呋喃_5_基)哌嗪-1-基]苯基}乙酮或其鹽(實(shí)施例95)； {5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基_2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-基}甲醇或其鹽(實(shí)施例97)； 1- (2，4- 二甲氧基苯基)-4- (2，4，6，7-四甲基-2，3- 二氫-1-苯并呋喃_5_基)哌嗪或其鹽(實(shí)施例100)； 1-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3- 二氫-1-苯并呋喃_5_基)-4-(IH-吡唑-3-基)哌嗪或其鹽(實(shí)施例124)。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其為2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3- 二氫-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其鹽(實(shí)施例14)。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其為1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(2，4，6，7-四甲基-2，3- 二氫-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其鹽(實(shí)施例28)。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，其為4-[4-(2，4，6，7-四甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺或其鹽(實(shí)施例30)。
8.按照權(quán)利要求1的化合物，其為1-(3，4_二甲氧基苯基)-4-(2，2，4，6，7_五甲基-2，3- 二氫-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其鹽(實(shí)施例37)。
9.按照權(quán)利要求1的化合物，其為1-(4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-2，4，6-三甲基-2，3- 二氫-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其鹽(實(shí)施例48)。
10.按照權(quán)利要求1的化合物，其為1-{4-[4-(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基]苯基}乙酮或其鹽(實(shí)施例95)。
11.按照權(quán)利要求1的化合物，其為{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，4，6，7-四甲基-2，3- 二氫-1-苯并呋喃-2-基}甲醇或其鹽(實(shí)施例97)。
12.按照權(quán)利要求1的化合物，其為1-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(2，4，6，7_四甲基-2，3- 二氫-1-苯并呋喃-5-基)哌嗪或其鹽(實(shí)施例100)。
13.按照權(quán)利要求1的化合物，其為1_(2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-4- (1H-吡唑-3-基)哌嗪或其鹽(實(shí)施例124)。
14.選自實(shí)施例1-16、18-21、23-46和48-144的化合物或其鹽。
15.藥物組合物，其包含按照權(quán)利要求1至14的任一項(xiàng)的化合物。
16.按照權(quán)利要求15的藥物組合物，其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防或治療劑。
17.按照權(quán)利要求15的藥物組合物，其是阿爾茨海默氏病的預(yù)防或治療劑。
18.按照權(quán)利要求1至14的任一項(xiàng)的化合物用于制備中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防或治療劑的用途。
19.按照權(quán)利要求1至14的任一項(xiàng)的化合物用于制備阿爾茨海默氏病的預(yù)防或治療劑的用途。
20. 5-氨基-4-乙烯基-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃_3 (2H)-酮(參考實(shí)施例22)。
21. 4-乙烯基-5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2，2，6，7-四甲基-1-苯并呋喃-3 (2H)-酮(參考實(shí) 施例23)。
【文檔編號(hào)】A61K31/541GK103965147SQ201410213851
【公開(kāi)日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2010年3月9日 優(yōu)先權(quán)日:2009年3月10日
【發(fā)明者】塚本徹哉, 若林健志, 邑樂(lè)泰一 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社