一種西沙必利分散片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領域，具體涉及一種西沙必利的分散片及其制備方法。由于西沙必利口服吸收生物利用度較低，用藥個體間差異較大，為此本發(fā)明提供了一種西沙必利的分散片，它含有西沙必利、羥丙基-β-環(huán)糊精和填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑。西沙必利經(jīng)羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)包合后極易溶于水，并提高藥物的穩(wěn)定性，促進藥物在體內(nèi)的釋放，增加吸收，提高生物利用度，降低用藥個體間差異。
【專利說明】一種西沙必利分散片及其制備方法
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及化學制藥領域，具體涉及一種西沙必利分散片及其制備方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]由于現(xiàn)代社會生活節(jié)奏加快，飲食結(jié)構改變等諸多因素，胃動力低下發(fā)病人群日益增多，胃動力低下常導致功能性消化不良、胃食道反流等癥，使人們生活質(zhì)量受到很大影響。據(jù)統(tǒng)計我國胃病發(fā)病率大約力7%一 10%，發(fā)病人數(shù)約為3億人左右，居世界之首。據(jù)報道，胃腸道用藥一直占據(jù)較大的市場份額，世界胃腸道藥品年銷售額約為130億美元，為第三大藥品市場。據(jù)國內(nèi)流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在胃腸?？崎T診病人中，涉及胃動力問題的約占50%，慢性胃炎發(fā)病率隨年齡的增長而增長，50歲以上的人群可高達50%一60%。自西安楊森1993年將第三代胃動力藥-西沙必利引入國內(nèi)市場以來，胃動力藥醫(yī)院市場快速發(fā)展，現(xiàn)已成為國內(nèi)胃腸道疾病重要的臨床用藥。
[0004]西沙必利，英文名稱Cisapride。一種胃腸道動力藥，可加強并協(xié)調(diào)胃腸運動，防止食物滯留與反流，其作用機制主要是選擇性地促進腸肌層神經(jīng)叢節(jié)后處乙酰膽堿的釋放(在時間上和數(shù)量上)，從而增強胃腸的運動；但不影響粘膜下神經(jīng)叢，因此不改變粘膜的分泌。
[0005]分散片是一種近幾年誕生的新劑型，并收載于英國藥典和中國藥典中。分散片放入水中可迅速崩解，分散形成均勻的混懸液，具有服用方便，生物利用度高的特點，分散片的制備方法、生產(chǎn)條件和生產(chǎn)工藝簡單；其服用方法更靈活，可以像普通片一樣吞服，也可以分散到水中服用。
[0006]西沙必利在人體中的口服吸收生物利用度不高，廣泛的范圍一般為10-50%，具有很大的個體差異性，包括個體間差異和個體內(nèi)差異。西沙必利的溶解性依賴于PH，西沙必利在酸性環(huán)境中溶解度非常小，但是在胃腸道的中性環(huán)境中可溶。西沙必利的通透性非常低并且也是依賴PH環(huán)境的，在胃腸道中，當環(huán)境pH從酸性增加到中性時，西沙必利的通透性降低。由于西沙必利復雜的生物藥劑學性質(zhì)，研發(fā)西沙必利的具有較小的個體差異并且提高生物利用度的劑型是具有挑戰(zhàn)性的。
[0007]羥丙基環(huán)糊精(H F-β-⑶)呈無定形，極易溶于水。它有一個疏水腔可以對藥物進行包合，在藥物制劑方面具有廣泛的應用。主要表現(xiàn)在它被廣泛用于難溶性藥物的增溶和提高藥物的穩(wěn)定性，還可以促進藥物在體內(nèi)的釋放，增加吸收，提高生物利用度，在掩蓋藥物不良氣味方面也具有一定的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]為了增加藥物的穩(wěn)定性，進一步提高西沙必利的生物利用度、降低藥物的毒副作用和用藥的個體差異性，本發(fā)明提供了一種西沙必利的分散片，它含有西沙必利、羥丙基環(huán)糊精和填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑。所述的填充劑選自可壓性淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素和甘露醇中的一種或多種，特別地，所述的填充劑為可壓性淀粉、微晶纖維素和甘露。
[0009]西沙必利在水中的溶解度比較低，經(jīng)羥丙基-β -環(huán)糊精疏水腔包合后，提高了藥物的溶解度和穩(wěn)定性，促進了藥物在體內(nèi)的釋放，增加吸收，提高生物利用度。
[0010]本發(fā)明的目的在于提供一種能提高生物利用度的西沙必利分散片及其制備方法，并且經(jīng)過反復試驗將各組分篩選到本發(fā)明所述的重量比，意外地發(fā)現(xiàn)得到的分散片劑質(zhì)量穩(wěn)定，溶出快，體內(nèi)分布迅速，生物利用度高。
[0011]一方面，本發(fā)明提供一種西沙必利分散片，其由西沙必利、羥丙基-β-環(huán)糊精、填充劑、粘合劑、潤滑劑和崩解劑組成，其中所述的西沙必利與羥丙基-β -環(huán)糊精重量比為
1:1-4，且西沙必利與羥丙基-β-環(huán)糊精形成包合物；所述的填充劑為可壓性淀粉、微晶纖維素和甘露醇；所述的粘合劑選自2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和十二烷基硫酸鎂中的一種或多種；所述的崩解劑選自微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。
[0012]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的分散片，其中所述的西沙必利、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑按照重量份的配比為:
[0013]西沙必利10份
[0014]填充劑100-300 份
[0015]崩解劑10-60份
[0016]粘合劑200-800 份
[0017]潤滑劑0.1-15 份。
[0018]在另一些實施方案，所述的分散片，其中所述的西沙必利、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑按照重量份的配比為:
[0019]西沙必利10份
[0020]填充劑300份
[0021]崩解劑30份
[0022]粘合劑600份
[0023]潤滑劑2份。
[0024]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的分散片，其中所述的潤滑劑為滑石粉，所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素。
[0025]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的分散片，其中所述的西沙必利與羥丙基環(huán)糊精的重量比為1:4。
[0026]另一方面，本發(fā)明涉及一種西沙必利分散片的制備方法，其包含如下步驟:先用羥丙基-環(huán)糊精與西沙必利形成包合物，其中西沙必利與羥丙基-β-環(huán)糊精的重量比為1:1-4，再將所得包合物、甘露醇、淀粉和微晶纖維素，混合均勻，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，用18目篩制成顆粒；顆粒在40-70°C干燥5-6小時；顆粒烘干后加入低取代羥丙基纖維素和滑石粉混合，20目篩整粒，最后壓片。
[0027]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的制備方法，其中所述包合物的制備過程為:取羥丙基-β-環(huán)糊精適量溶于適量的水中制成飽和水溶液，西沙必利過120目篩，溶于適量乙醇，在磁力攪拌下，將西沙必利的乙醇溶液慢慢加入羥丙基-β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，全部加完后室溫下繼續(xù)攪拌2-4小時，40-50°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去絕大部分乙醇，裝入淺盤，置冰箱冷凍室中，預凍 時間為12h，溫度為_50°C，待冷凍干燥箱中冷阱溫度達到-50°C時，放入樣品，抽真空，壓力不超過20 P a,升華干燥24h，得包合物。[0028]本發(fā)明通過實施例1-3具體描述了西沙必利分散片及其制備工藝。本發(fā)明不僅僅限于該部分的實施例，任何相同功能的輔料的替換、相同或相近輔料重量的改變對于本領域的技術人員來說是顯而易見的，且包含在本發(fā)明之中。
[0029]本發(fā)明還通過實施例4西沙必利分散片的生物利用度研究，利用現(xiàn)有技術中的西沙必利普通片作為參比試劑，以健康Beagle犬作為受試動物，試驗結(jié)果表明本發(fā)明提供的西沙必利分散片較現(xiàn)有技術提供的西沙必利普通片生物利用度明顯提高。并且本發(fā)明提供的西沙必利分散片較現(xiàn)有技術提供的西沙必利普通片在個體間差異比較小，并具有統(tǒng)計學意義(P〈0.05)。
[0030]總之，本發(fā)明提供的西沙必利分散片與現(xiàn)有技術相比具有如下的優(yōu)點:
[0031]I)提高了生物利用度。本發(fā)明提供的西沙必利分散片與現(xiàn)有技術提供的西沙必利普通片相比，In(AUCch - ) UnCmax在藥劑間差異具有統(tǒng)計學意義(P〈0.05)，本發(fā)明西沙必利分散片對西沙必利普通片的相對生物利用度為115.92 士 18.68%，這說明本發(fā)明所述西沙必利分散片與西沙必利普通片相比，生物利用度明顯提高。
[0032]2)降低了用藥的個體間差異。西沙必利經(jīng)羥丙基環(huán)糊精(H F-β-⑶)包合后極易溶于水，并提高藥物的穩(wěn)定性，降低了西沙必利生物代謝對PH的依賴性，因此降低了用藥的個體間差異，并通過實施例4證實了這一結(jié)論?！揪唧w實施方式】
[0033]以下結(jié)合實施例來進一步解釋本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。
[0034]實施例1
[0035]西沙必利IOg
[0036]輕丙基_ β _環(huán)糊精40g
[0037]甘露醇150g
[0038]可壓性淀粉75g
[0039]微晶纖維素75g
[0040]低取代羥丙基纖維素30g
[0041 ] 2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液600g
[0042]滑石粉2g
[0043]制成1000 片。
[0044]制備工藝:
[0045]取處方量羥丙基-環(huán)糊精適量溶于適量的水中制成飽和水溶液，西沙必利過120目篩，溶于適量乙醇，在磁力攪拌下，將西沙必利的乙醇溶液慢慢加入羥丙基環(huán)糊精的飽和水溶液中，全部加完后室溫下繼續(xù)攪拌3小時，45°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去絕大部分乙醇。裝入淺盤，置冰箱冷凍室中，預凍時間為12h，溫度為-50°C，待冷凍干燥箱中冷阱溫度達到-50°C時，放入樣品，抽真空，壓力不超過20Pa，升華干燥24h，得包合物。
[0046]微晶纖維素過100目篩，將西沙必利羥丙基-環(huán)糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶纖維素混合均勻，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，用18目篩制成顆粒；
[0047]顆粒在45°C干燥5小時；顆粒烘干后加入低取代羥丙基纖維素和滑石粉混合，20目篩整粒，最后壓片。
[0048]實施例2
[0049]西沙必利IOg
[0050]輕丙基_ β _環(huán)糊精IOg
[0051]甘露醇150g
[0052]可壓性淀粉75g
[0053]微晶纖維素75g
[0054]低取代羥丙基纖維素30g
[0055]2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液600g
[0056]硬脂酸鎂2g
[0057]十二烷基硫酸鎂3g
[0058]制成1000 片。
[0059]制備工藝:
[0060]取處方量羥丙基-環(huán)糊精適量溶于適量的水中制成飽和水溶液，西沙必利過120目篩，溶于適量乙醇，在磁力攪拌下，將西沙必利的乙醇溶液慢慢加入羥丙基-β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，全部加完后室溫下繼續(xù)攪拌4小時，45°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去絕大部分乙醇。裝入淺盤，置冰箱冷凍室中，預凍時間為12h，溫度為-50°C，待冷凍干燥箱中冷阱溫度達到_50°C時，放入樣品，抽真空，壓力不超過20Pa，升華干燥24h，得包合物；
[0061]微晶纖維素過100目篩，將西沙必利羥丙基-環(huán)糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶纖維素混合均勻，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，用18目篩制成顆粒；
[0062]顆粒在70°C干燥4小時；顆粒烘干后加入低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂、十二烷基硫Ife續(xù)混合，20目篩整粒，最后壓片。
[0063]實施例3
[0064]西沙必利IOg
[0065]輕丙基-β -環(huán)糊精40g
[0066]甘露醇150g
[0067]可壓性淀粉75g
[0068]微晶纖維素75g
[0069]交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g
[0070]2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液600g
[0071]硬脂酸鎂2g
[0072]制成1000 片。
[0073]制備工藝:[0074]取處方量羥丙基-環(huán)糊精適量溶于適量的水中制成飽和水溶液，西沙必利過120目篩，溶于適量乙醇，在磁力攪拌下，將西沙必利的乙醇溶液慢慢加入羥丙基環(huán)糊精的飽和水溶液中，全部加完后室溫下繼續(xù)攪拌2小時，40°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去絕大部分乙醇。裝入淺盤，置冰箱冷凍室中，預凍時間為12h，溫度為-50°C，待冷凍干燥箱中冷阱溫度達到_50°C時，放入樣品，抽真空，壓力不超過20Pa，升華干燥24h，得包合物；
[0075]微晶纖維素過100目篩，將西沙必利羥丙基-環(huán)糊精包合物、甘露醇、淀粉和微晶纖維素混合均勻，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，用18目篩制成顆粒；
[0076]顆粒在40°C干燥6小時；顆粒烘干后加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合，20目篩整粒，最后壓片。
[0077]生物測試
[0078]實施例4西沙必利分散片相對生物利用度研究
[0079]I材料與方法
[0080]1.1藥品與試劑
[0081]試驗制劑:西沙必利分散片I，按照本發(fā)明實施例1制備，規(guī)格IOmg/片；參比制劑:市售西沙必利普通片II，規(guī)格IOmg/片，浙江京新藥業(yè)股份有限公司。
[0082]1.2儀器和高效液相色譜(HPLC)條件
[0083]SPD-1OAvp紫外檢測器，LC-1OADvp輸液泵，均為日本島津公司生產(chǎn)；N2000色譜數(shù)據(jù)工作臺軟件，浙江大學智達信息工程有限公司生產(chǎn)；AT-130柱箱，AUT0SCIENCE公司生產(chǎn)；高速微量離心機，北京醫(yī)用離心機廠；BT25S電子天平，Sartorius生產(chǎn)。色譜條件:HigginsC18 柱，250mmX4.6mm, 1.D.5 μ m,柱溫為；35°C,流動相:有機相(甲醇:乙腈 400:275):水相(乙酸:水=1:60):70:30，流速 1.0ml/min.檢測波長 225nm，靈敏度 0.005AUFS。
[0084]1.3樣本處理
[0085]精密吸取血清0.2ml置于2ml具塞離心管中，精密加入尼美舒利(內(nèi)標)溶液(22 μ g/ml) 20 μ I,潤旋 Imin。精密加入乙腈0.6ml,潤旋 2min, 16000r/min 高速離心 IOmin,取上清液20 μ I進樣。
[0086]1.4血清標準曲線的建立
[0087]取空白試管分別加入不同量的標準品溶液，用氮氣吹干，再加入0.2ml空白血清，使其濃度分別為 0.0388，0.097，0.194，0.485，0.97，1.94，3.8 μ g/ml，按“樣本處理”項下操作,記錄西沙必利和內(nèi)標物的峰面積。以西沙必利峰面積(Ai)與內(nèi)標物峰面積(As)的比值(Ai/As)對濃度(X，μ g/ml)進行線性回歸。
[0088]1.5精密度與回收率測定
[0089]以空白血清配制低、中、高(0.097，0.485，1.94 μ g/ml) 3個不同濃度的西沙必利標準系列，每一濃度進行5樣本分析，按“樣本處理”項下操作，計算日內(nèi)、日間變異系數(shù)，提取回收率，評價方法的精密度和準確度。
[0090]1.6受試動物選擇
[0091]12只健康Beagle雄犬,體重10± Ikg ;年齡6月齡。全面體格檢查均正常,其中包括肺部聽診、肝脾觸診、心電圖、心率、血壓、肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等。
[0092]1.7試驗設計
[0093]12只健康Beagle犬隨機均分成2組,采用單劑量雙周期隨機交叉試驗設計,兩次試驗間隔期為I周；每周期給藥劑量為5mg ;于試驗日的前I天晚上開始禁食12h，第2天早晨7時30分開始試驗。單劑量空腹給予西沙必利受試制劑或參比制劑。在給藥前及給藥后
0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12、24h 靜脈采血 3ml。血樣經(jīng)離心取血清，置 _20°C冰箱中保存待測。服藥池后自由進水，4h后統(tǒng)一進食。嚴密觀察受試犬不良事件。受試犬在服藥后避免劇烈活動。
[0094] 1.8數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計學方法[0095]根據(jù)所測西沙必利血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，采用DAS2.0藥代動力學程序，計算西沙必利試驗制劑和參比制劑的主要藥代動力學參數(shù)(Cmax、Tmax用實測值，AUCmax采用梯形法進行計算)，Tmax采用秩和檢驗，Cmax和AUCmax分別去In對數(shù)后采用t檢驗,并進行(I…2 α )置信區(qū)間分析，并評價西沙必利分散片I對西沙必利普通片II的生物利用度。
[0096]2 結(jié)果
[0097]2.1藥代動力學參數(shù)
[0098]根據(jù)所測西沙必利血清濃度-時間數(shù)據(jù)，利用DAS2.0藥代動力學程序計算主要藥動學參數(shù)Tmax、Cmax、AUCchoo和相對生物利用度F (%)(見表1)。
[0099]表1西沙必利分散片I與西沙必利普通片II的藥代動力學參數(shù)
[0100]
【權利要求】
1.一種西沙必利分散片，其由西沙必利、羥丙基-β-環(huán)糊精、填充劑、粘合劑、潤滑劑和崩解劑組成，其中所述的西沙必利與羥丙基-β-環(huán)糊精重量比為1:1-4，且西沙必利與羥丙基-β-環(huán)糊精形成包合物；所述的填充劑為可壓性淀粉、微晶纖維素和甘露醇；所述的粘合劑選自2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和十二烷基硫酸鎂中的一種或多種；所述的崩解劑選自微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。
2.根據(jù)權利要求1所述的分散片，其中所述的西沙必利、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑按照重量份的配比為: 西沙必利10份 填充劑100-300份 崩解劑10-60份 粘合劑200-800份 潤滑劑0.1-15份。
3.根據(jù)權利要求2所述的分散片，其中所述的西沙必利、填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑按照重量份的配比為: 西沙必利10份 填充劑300份 崩解劑30份 粘合劑600份 潤滑劑2份。
4.根據(jù)權利要求1-3任一所述的分散片，其中所述的潤滑劑為滑石粉，所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素。
5.根據(jù)權利要求1所述的分散片，其中所述的西沙必利與羥丙基環(huán)糊精的重量比為1:4。
6.一種權利要求1-5任一項西沙必利分散片的制備方法，其包含如下步驟:先用羥丙基-環(huán)糊精與西沙必利形成包合物，其中西沙必利與羥丙基-β-環(huán)糊精的重量比為1:1-4，再將所得包合物、甘露醇、淀粉和微晶纖維素，混合均勻，加2%的聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，用18目篩制成顆粒；顆粒在40-70°C干燥5-6小時；顆粒烘干后加入低取代羥丙基纖維素和滑石粉混合，20目篩整粒，最后壓片。
7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其中所述包合物的制備過程為:取羥丙基-β-環(huán)糊精適量溶于適量的水中制成飽和水溶液，西沙必利過120目篩，溶于適量乙醇，在磁力攪拌下，將西沙必利的乙醇溶液慢慢加入羥丙基-β -環(huán)糊精的飽和水溶液中，全部加完后室溫下繼續(xù)攪拌2-4小時，40-50°C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去絕大部分乙醇，裝入淺盤，置冰箱冷凍室中，預凍時間為12h，溫度為_50°C，待冷凍干燥箱中冷阱溫度達到_50°C時，放入樣品，抽真空，壓力不超過20 P a,升華干燥24h，得包合物。
【文檔編號】A61K47/48GK103948550SQ201410161754
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月22日 優(yōu)先權日:2014年4月22日
【發(fā)明者】趙麗萍, 馮勵, 安志潔, 曲海霞 申請人:青島市市立醫(yī)院