1,2-苯并異噻唑-3-酮1,2,3-三唑類衍生物及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種1,2-苯并異噻唑-3-酮1,2,3-三唑衍生物及用途。本發(fā)明合成的1,2-苯并異噻唑-3-酮1,2,3-三唑類衍生物具有良好的抑制Caspase-3活性的作用，其中一些化合物更是達(dá)到了納摩爾級別，因此，本發(fā)明所述的1,2-苯并異噻唑-3-酮1,2,3-三唑類衍生物可以用于制備治療Caspase-3介導(dǎo)的疾病藥物，從而豐富了Caspase-3抑制劑的種類。
【專利說明】1 ’ 2-苯并異噻唑-3-酮1, 2, 3-三唑類衍生物及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其是一種1，2-苯并異噻唑-3-酮1，2，3-三唑衍生物及用途。
【背景技術(shù)】
[0002]細(xì)胞凋亡(apoptosis)是由特定基因控制的細(xì)胞自主的、有序性的死亡，或由于外來因素觸發(fā)了細(xì)胞內(nèi)固有的死亡程序而引發(fā)的細(xì)胞自殺過程，又稱程序性細(xì)胞死亡(Programmed Cell Death，P⑶)。作為生命的基本特征之一，細(xì)胞凋亡與細(xì)胞增殖共同精確調(diào)節(jié)機體正常生長發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，精確的調(diào)控機制涉及復(fù)雜蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)過程，包括多種調(diào)控因子，其中Caspase (含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)是最重要的調(diào)節(jié)酶。Caspase屬于天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白酶家族,半胱氨酸蛋白酶切割其作用底物而留下I個天冬氨酸殘基，在細(xì)胞凋亡的啟動和執(zhí)行過程中起關(guān)鍵性作用。
[0003]在正常情況下，Caspase酶以無活性的酶原(proenzymes)形式存在,必須經(jīng)過線粒體途徑、死亡受體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑等激活以后才可以發(fā)揮作用。當(dāng)受到凋亡信號刺激時，上游的Caspase能依次地激活下游的Caspase,形成級聯(lián)反應(yīng),將凋亡信號一級級傳到凋亡底物。Caspase-3作為主要的下游效應(yīng)Caspase,被激活后可以滅活I(lǐng)CAD (inhibitorCAD)，游離出活性 Caspase 活化的 DNA 酶(Capase-activated Dnase, CAD)，從而水解 DNA 導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Caspase-3能切割大多數(shù)凋亡細(xì)胞底物和裂解許多凋亡程序中級聯(lián)蛋白酶催化反應(yīng)中的蛋白，所以Caspase-3是細(xì)胞凋亡蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)的必經(jīng)之路，也是凋亡的關(guān)鍵酶和執(zhí)行者。多種刺激因素啟動的信號激活Caspase-3，使胞質(zhì)、胞核及細(xì)胞骨架的重要蛋白質(zhì)降解失活。近年來各種基因敲除實驗和動物模型顯示，抑制Caspase-3活性將顯著阻滯體外和體內(nèi)的細(xì)胞凋亡,這對于研究腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染以及各種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展，探索治療方案，以及開發(fā)新型農(nóng)藥、獸藥都有著極為重要的價值。
[0004]靛紅磺酰胺類化合物被認(rèn)為是有效的抑制劑。這些化合物的共同特點是具有Michael受體,其中不少化合物對Caspase-3的抑制活性達(dá)到納摩爾級別,通過NMR等技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，此類化合物I (結(jié)構(gòu)式I)的作用靶標(biāo)是Caspase-3活性位點285位的半胱氨酸的苯甲基硫醇，化合物與硫醇相互作用來抑制其活性。隨后研究發(fā)現(xiàn)苯甲基靛紅磺胺類似物(結(jié)構(gòu)式2)對Caspase-3亦具有納米級的抑制活性。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種1，2-苯并異噻唑-3-酮1，2，3-三唑類衍生物，其特征在于:結(jié)構(gòu)式的通式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2-苯并異噻唑-3-酮1，2，3-三唑類衍生物，其特征在于:所述衍生物的名稱為: N- ((1-(2-氟苯基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并異噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N- ((1-(3-氟苯基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并異噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N- ((1-(4-氟苯基)-1H-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并異噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(2-甲氧基苯基)-1Η-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并異噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(4-甲氧基苯基)-1Η-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并異噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(2-硝基苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并異噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(4-硝基苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并異噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(4-甲酸乙酯基苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-3_苯并異噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(4-嗎啉基苯基)-1Η-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并異噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(2-嗎啉基苯基)-1Η-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并異噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(4-哌啶基苯基)-1Η-1, 2，3-三唑-4-基)甲基)-3-苯并異噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(4- 二乙氨基苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基)甲基)_3_苯并異噻唑-3-酮-2-甲酰胺 N-((1-(4 -(吡啶-2-基)苯基)-1Η-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-3_苯并異噻唑-3-酮-2-甲酰胺 或N-((l-(2，3- 二氫-1H-茚-4基)-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3_苯并異噻唑-3-酮-2-甲酰胺。
3.權(quán)利要求1所述的1，2-苯并異噻唑-3-酮1，2，3-三唑類衍生物用于制備治療Caspase-3介導(dǎo)的疾病的藥物的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，所述Caspase-3介導(dǎo)的疾病為缺血再灌注損傷、高血壓、腦卒中、心力衰竭、心臟肥大、腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染或神經(jīng)退行性疾病。
5.權(quán)利要求1所述的1，2_苯并異噻唑-3-酮1，2，3-三唑類衍生物作為制備Caspase-3抑制劑的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P9/12GK103896937SQ201410122377
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年3月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月28日
【發(fā)明者】郭振飛, 唐曉斌, 李正會, 郁彭, 劉偉 申請人:天津科技大學(xué)