一種復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑，由奧氮平和藥用載體組成，所述藥用載體為控釋劑。進(jìn)一步的，本發(fā)明公開了所述復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑的藥用制劑、制備方法和應(yīng)用方法。本發(fā)明公開的復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑具有用藥后血液濃度穩(wěn)定性高、藥物有效作用維持時程長、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、給藥方便等優(yōu)勢。
【專利說明】一種復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑，屬于抗精神病醫(yī)療藥物【技術(shù)領(lǐng)域】。【背景技術(shù)】
[0002]精神分裂癥是精神科臨床上最常見的重性精神疾病，其臨床特征是易反復(fù)發(fā)作，由于此種原因，為了有效預(yù)防復(fù)發(fā)，就需要長期維持藥物治療，否則會成為終身性疾病，嚴(yán)重危害患者及家庭、社會，造成多重負(fù)擔(dān)，該病的人群發(fā)病率接近I %，屬于典型為主，其中最常應(yīng)用、療效確切、毒副反應(yīng)較輕微的新型藥物是奧氮平。按診療的常見病、多發(fā)病，目前在醫(yī)學(xué)上針對此類疾病的治療常規(guī)是:以各種精神藥物急性治療期后，為達(dá)到鞏固療效、預(yù)防復(fù)發(fā)之目的，長期維持服藥。
[0003]奧氮平是精神疾病治療領(lǐng)域公認(rèn)的具有卓越療效并且在實(shí)際中廣泛應(yīng)用的藥物，已有的此類藥物通常是口腔崩解片，例如美國禮來公司的奧氮平口腔崩解片(ZyprexaZydis),以色列特瓦公司(TEVA Company)利用濕顆粒模制技術(shù)制備的奧氮平口腔崩解片等。
[0004]現(xiàn)有的奧氮平口腔崩解片通常采用冷凍干燥技術(shù)和濕顆粒模制技術(shù)制備，生產(chǎn)成本很高。針對這個問題本領(lǐng)域出現(xiàn)了多種新的口腔崩解片制備方案試圖克服此問題，然而考慮到由于口腔崩解片自身的制劑特性和奧氮平的理化性質(zhì)，無論如何改進(jìn)制備方法都難以克服奧氮平的濕敏性、易氧化性、亞穩(wěn)性等導(dǎo)致的不穩(wěn)定缺陷。
[0005]同時口腔崩解片還面臨著一個應(yīng)用上的缺陷:由于精神類疾病具有治療時程過長等特點(diǎn)，奧氮平經(jīng)口服途徑服用后生物利用度較低，病人在臨床治療和后續(xù)持續(xù)治療時會出現(xiàn)維持治療依從性差的問題，患者往往在短期內(nèi)主動中斷用藥，導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作，甚至呈持續(xù)性的難以緩解狀態(tài)。
[0006]為了解決上述問題，提高此類患者長期維持治療的依從性，本領(lǐng)域急需開發(fā)、研制一次用藥維持長時間有效，使用時既方便又經(jīng)濟(jì)的新型抗精神病藥物劑型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]針對已有奧氮平藥物口腔崩解片制劑存在的缺陷， 申請人:經(jīng)過大量試驗(yàn)研究，通過采用多種藥物輔料并對其進(jìn)行優(yōu)化組合，發(fā)現(xiàn)了通過將奧氮平制備為復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑可以有效克服已有的奧氮平口服制劑存在的多種缺陷，具有一次用藥維持有效時程長、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、給藥方便、藥物副作用小、藥物穩(wěn)定性好等顯著的技術(shù)優(yōu)勢。
[0008]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0009]一種復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑，由奧氮平和藥用載體組成，其中所述藥用載體為控釋劑，所述控釋劑用于控制奧氮平釋放速度。
[0010]如上所述，在本發(fā)明的技術(shù)方案中，所述控釋劑用于控制藥物的釋放速度，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)療程、用量等需要合理選擇控釋劑的用量，從而實(shí)現(xiàn)所要求的藥物釋放速度和時間。優(yōu)選的，所述奧氮平和控釋劑的用量比例為1000: 1-100: 1，以質(zhì)量計。更優(yōu)選的，依據(jù)臨床上治療常見精神疾病常見的治療周期和患者康復(fù)速度的情況，并有效保證最佳的治療效果，所述奧氮平和控釋劑的用量比例為300: I。
[0011]在本發(fā)明中，所述控釋劑為藥學(xué)上已知的可行的安全有保證的控釋劑，包括但不限于甲基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、有機(jī)溶劑中的一種或一種以上的混合物；其中，所述有機(jī)溶劑選自乳酸、聚乳酸、醋酸、聚醋酸、丙酸、聚乙醇酸、聚氨基酸中的一種或一種以上的混合物。
[0012]進(jìn)一步的，本發(fā)明公開了所述的復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑的制備方法，包括下述步驟:1)奧氮平和控釋劑充分均勻混合；2)加入有機(jī)溶劑使前述混合物成均勻混懸液，揮發(fā)有機(jī)溶劑即得復(fù)方奧氮平的板結(jié)塊；3)將復(fù)方奧氮平的板結(jié)塊粉碎，通常是成400目粉狀，然而別的粒度也是可行的。
[0013]在上述制備方法中，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選的是采用乙醇，所用的乙醇濃度不受到特別限制，藥學(xué)上可用的乙醇均可用于本發(fā)明，最優(yōu)選所用乙醇的濃度為60-95%之間，具有較好的溶解速度。
[0014]進(jìn)一步的，在上述基礎(chǔ)上，本發(fā)明還公開了一種復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋制劑，是復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑的制劑成品，由上述的復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑裝入醫(yī)用硅膠薄膜制成，其中所述醫(yī)用硅膠薄膜兩端由醫(yī)用粘合劑封固，所述醫(yī)用粘合劑選自醫(yī)用硅膠或丙烯酸骨科水泥。
[0015]其中，所用的醫(yī)用硅膠薄膜，又稱醫(yī)用硅膠管，是一種外形為管狀的醫(yī)用膠囊，可以是任意可用型號的硅膠管，優(yōu)選的是壁厚0.4mm,長度60mm,內(nèi)徑1.6mm的管狀膠囊。
[0016]上述復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋制劑的制備方法，包括下述步驟:1)取所需的奧氮平、控釋劑、醫(yī)用硅膠薄膜、醫(yī)用粘合劑，進(jìn)行質(zhì)量確認(rèn)，并進(jìn)行必要的消毒處理；2)將奧氮平和控釋劑充分均勻混合，加入有機(jī)溶劑使前述混合物成均勻混懸液，揮發(fā)有機(jī)溶劑即得復(fù)方奧氮平的板結(jié)塊，將復(fù)方奧氮平的板結(jié)塊粉碎成400目粉狀；3)將前述粉末按計量要求灌裝入醫(yī)用硅膠薄膜中；4)把灌裝好的醫(yī)用硅膠薄膜兩端用醫(yī)用粘合劑封固，即得復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋制劑。
[0017]其中，上述各步驟的進(jìn)行的條件可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，揮發(fā)有機(jī)溶劑的方法也不受到特別限制，減壓、蒸餾、常溫常壓揮發(fā)等均可，考慮到生產(chǎn)成本的需要，優(yōu)選常溫常壓下進(jìn)行揮發(fā)；所述的板結(jié)塊在無菌、常溫條件下進(jìn)行粉碎，藥物灌裝在常溫、常壓和無菌的條件下進(jìn)行。
[0018]步驟2)所用的有機(jī)溶劑如上所述，選自乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選的是采用乙醇，濃度不受到特別限制，藥學(xué)上可用的任意濃度的乙醇均可用于本發(fā)明，最優(yōu)選所用乙醇的濃度為60-95 %之間。
[0019]其中，每硅膠管的藥物罐裝量也是可以根據(jù)實(shí)際需要調(diào)節(jié)的，優(yōu)選的，每醫(yī)用硅膠薄膜罐裝120-180mg的復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑粉末。
[0020]在上述步驟的基礎(chǔ)上，為了滿足法規(guī)和藥品監(jiān)管的要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解在制成成品以后還將會進(jìn)行成品檢驗(yàn)、包裝等步驟，例如抽樣對上述制成品進(jìn)行密封性(模擬人體內(nèi)環(huán)境條件下懸浮浸泡一周觀察)、有效成分含量(按藥典要求檢驗(yàn))、微生物學(xué)指標(biāo)(將前述的浸泡液按血液細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)要求檢驗(yàn))、釋放效果(將前述的浸泡液按藥物血液濃度檢驗(yàn)要求檢驗(yàn))共四個方面的質(zhì)量檢測等；包裝規(guī)格可以是對于檢測達(dá)到設(shè)計要求的制成品進(jìn)行藥品包裝要求的成品包裝，每3支為一組、4支為一組等。這種檢驗(yàn)步驟和包裝步驟對于任何要上市銷售的藥品而言都是必須的，雖然根據(jù)藥品制劑和種類的不同檢測項(xiàng)目、包裝規(guī)格會有差異，但是抽樣檢驗(yàn)和包裝屬于本領(lǐng)域的公知常識。
[0021]相應(yīng)的，本發(fā)明還公開了所述的復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋制劑的使用方法，采取下腹壁皮下埋植，每12支制劑為一次用量，每年使用一次。
[0022]本發(fā)明的制劑，所選用的有效成分和相關(guān)輔料組分符合目前國內(nèi)藥品監(jiān)管法規(guī)的要求，安全性有保證，通過利用奧氮平的抗精神病作用、醫(yī)用硅膠薄膜微透過特性和控釋劑的控制釋放作用，尤其是醫(yī)用硅膠薄膜微透過特性和控釋劑的控制釋放作用對控制奧氮平的釋放具有顯著的協(xié)同作用，所公開的制劑對各型精神分裂癥及其他奧氮平治療適應(yīng)癥患者起到有效、安全、穩(wěn)定的維持治療作用，對人體毒副作用輕微，異物刺激性微小，應(yīng)用方便，藥物釋放可靠；并且其結(jié)構(gòu)簡單，生產(chǎn)方便，能夠維持較長的療效。[0023]在具體使用時，本發(fā)明的緩釋劑在患者急性期治療獲得滿意療效后，用于在患者下腹壁或大腿內(nèi)側(cè)皮下組織較為疏松部位，采用小切口加套管針引導(dǎo)埋植其中，一次可埋植數(shù)支，例如10支，本發(fā)明得皮埋緩釋劑，藥物在控釋劑的引導(dǎo)下通過醫(yī)用硅膠薄膜壁緩慢、勻速釋放，保證穩(wěn)定、有效的血藥濃度，達(dá)到維持治療的目的，從而能廣泛適用于各型精神分裂癥及其他奧氮平治療適應(yīng)癥患者。
[0024]在本發(fā)明的進(jìn)一步詳述和具體實(shí)施中，本發(fā)明公開了所用的各種成分的優(yōu)選類型，以便更好、更清楚的說明本發(fā)明的發(fā)明實(shí)質(zhì)，然而這種詳細(xì)描述并不構(gòu)成對本發(fā)明的特別限制，不依靠這些細(xì)節(jié)信息而采用本發(fā)明【技術(shù)領(lǐng)域】其他通用的化學(xué)材料，只要其符合本發(fā)明上述對各組成成分作用所做的限定，依舊屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【具體實(shí)施方式】
[0025]下面結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明的具體實(shí)施作進(jìn)一步詳細(xì)描述。以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員在此基礎(chǔ)上所進(jìn)行的變更、替換等依舊屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0026]實(shí)施例1
[0027]取150mg奧氮平顆粒加1.5ul丙酸作為控釋劑，將其制備為制劑，步驟如下:
[0028]I)原材料的準(zhǔn)備:取所需的醫(yī)用硅膠管、奧氮平原藥、控釋劑、醫(yī)用粘合劑進(jìn)行質(zhì)量確認(rèn)和消毒處理；
[0029]2)復(fù)方藥物配制:將奧氮平、丙酸例放入容器，再加人60%乙醇，常溫、常壓下充分?jǐn)嚢?，使起成為均勻混懸液，在常溫、常壓條件下使乙醇完全揮發(fā)，得復(fù)方奧氮平的板結(jié)塊，在無菌、常溫條件下把復(fù)方奧氮平的板結(jié)塊粉碎成400目粉狀備用；
[0030]3)復(fù)方藥物灌裝:將粉劑按計量要求要求，在常溫、常壓，保證無菌的條件下灌裝入醫(yī)用硅膠管中，規(guī)格為150mg每管；
[0031]4)灌裝后封固:把灌裝好的醫(yī)用硅膠管兩端用丙烯酸骨科水泥封固，即得復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑制成品；
[0032]5)制成品品質(zhì)檢驗(yàn):抽樣對上述制成品進(jìn)行質(zhì)量檢測，檢測項(xiàng)目如說明書正文所述；[0033]6)制成品的包裝:對于檢測達(dá)到設(shè)計要求的制成品進(jìn)行藥品包裝要求的成品包裝，每3支為一組。
[0034]實(shí)施例2
[0035]取150mg奧氮平顆粒加0.5ul丙酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實(shí)施例I ;其中所用醫(yī)用粘合劑為醫(yī)用硅膠，所用有機(jī)溶劑為70%乙醇，灌裝規(guī)格為160mg每管。
[0036]實(shí)施例3
[0037]取150mg奧氮平顆粒加0.25ul丙酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實(shí)施例1.其中所用醫(yī)用粘合劑為醫(yī)用硅膠，所用有機(jī)溶劑為90%乙醇，灌裝規(guī)格為150mg每管。
[0038]實(shí)施例4
[0039]取150mg奧氮平顆粒加0.3ul丙酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實(shí)施例1.其中所用的醫(yī)用粘合劑為丙烯酸骨科水泥，所用有機(jī)溶劑為乙酸乙酯，灌裝規(guī)格為155mg每管。
[0040]實(shí)施例5
[0041]取150mg奧氮平顆粒 加0.2ul聚乙醇酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實(shí)施例1.其中所用的醫(yī)用粘合劑為丙烯酸骨科水泥，所用有機(jī)溶劑為甲酸乙酯，灌裝規(guī)格為158mg每管。
[0042]實(shí)施例6
[0043]取150mg奧氮平顆粒加0.4ul醋酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實(shí)施例1.其中所用的醫(yī)用粘合劑為醫(yī)用硅膠，所用有機(jī)溶劑為乙酸丙酯，灌裝規(guī)格為153mg每管。
[0044]實(shí)施例7
[0045]取150mg奧氮平顆粒加1.5mg羧甲基纖維素作為控釋劑,將其制備為制劑,制備步驟同實(shí)施例1.其中所用的醫(yī)用粘合劑為醫(yī)用硅膠，所用有機(jī)溶劑為85%乙醇，灌裝規(guī)格為156mg每管。
[0046]取上述實(shí)施例1-7的制劑，以4年為臨床實(shí)驗(yàn)期，每個實(shí)施例分別選擇33病例(發(fā)病標(biāo)準(zhǔn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)以現(xiàn)行的CMMD-3中國精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)為判斷依據(jù))，與目前臨床使用的其他奧氮平制劑的安全性、療效、毒副作用進(jìn)行了比較和檢測，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示臨床療效、安全性、毒副作用無差別，本發(fā)明藥物可廣泛用于各型精神分裂癥及其他奧氮平治療適應(yīng)癥患者維持治療。
[0047]在上述臨床實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明的藥物制劑采用皮下埋植，每個實(shí)施例的藥物制劑至少具有一年以上的有效作用，證實(shí)本發(fā)明的藥物制劑具有顯著的緩釋控釋效果，其中實(shí)施例2、4、6的藥物制劑具有至少2-3年的緩釋控釋效果。
[0048]取上述實(shí)施例制備的藥品制劑分別在7組大鼠上進(jìn)行了體內(nèi)皮下埋植實(shí)驗(yàn)測試，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其為零級釋放，滿足控釋劑的釋放要求。并且兩個月、六個月、一年的實(shí)驗(yàn)檢測結(jié)果分別顯示，以上述七個實(shí)施例的制劑取平均值，在大鼠體內(nèi)60天的藥物釋放率為17.1%,180天的釋放率為53.7%, 360天的釋放率為97.2%，顯示了本發(fā)明的藥物制劑是一種顯著的、緩慢釋放的、作用有效期長達(dá)至少一年的控釋制劑。
[0049]將本發(fā)明的制劑2、6與商業(yè)上已有的奧氮平口腔崩(Zyprexa5mg、ZyprexaZydis5mg)進(jìn)行了為期三年的長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)評價，結(jié)果如下:
[0050][0051]
【權(quán)利要求】
1.一種復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特征在于由奧氮平和藥用載體組成，所述藥用載體為控釋劑，用于控制奧氮平釋放速度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特征在于所述奧氮平和控釋劑的用量比例為1000: 1-100: 1，以質(zhì)量計。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特征在于所述奧氮平和控釋劑的用量比例為300: 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特征在于所述控釋劑為高嶺土、羧甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、有機(jī)溶劑中的一種或一種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑，其特征在于所述有機(jī)溶劑為乳酸、聚乳酸、醋酸、聚醋酸、丙酸、聚乙醇酸、聚氨基酸中的一種或一種以上的混合物。
6.一種復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑的制備方法，其特征在于包括下述步驟:1)奧氮平和控釋劑充分均勻混合；2)加入有機(jī)溶劑將前述混合物制成均勻混懸液，揮發(fā)有機(jī)溶劑即得復(fù)方奧氮平的板結(jié)塊；3)將復(fù)方奧氮平的板結(jié)塊粉碎成400目粉狀。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一種或一種以上的混合物。
8.一種復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋制劑，由復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋劑裝入醫(yī)用硅膠薄膜制成，其特征在于所述醫(yī)用硅膠薄膜兩端由醫(yī)用粘合劑封固，所述醫(yī)用粘合劑選自醫(yī)用硅膠或丙烯酸骨科水泥。
9.一種復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋制劑的制備方法，其特征在于包括下述步驟:I)取所需的奧氮平、控釋劑、醫(yī)用硅膠薄膜、醫(yī)用粘合劑，進(jìn)行質(zhì)量確認(rèn)，并進(jìn)行必要的消毒處理；2)將奧氮平和控釋劑充分均勻混合，加入有機(jī)溶劑使前述混合物成均勻混懸液，揮發(fā)有機(jī)溶劑即得復(fù)方奧氮平的板結(jié)塊，將復(fù)方奧氮平的板結(jié)塊粉碎成400目粉狀；3)將前述粉末按計量要求灌裝入醫(yī)用硅膠薄膜中；4)把灌裝好的醫(yī)用硅膠薄膜兩端用醫(yī)用粘合劑封固，即得復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋制劑。
10.一種復(fù)方奧氮平皮下埋植緩釋制劑的使用方法，其特征在于采取下腹壁或大腿內(nèi)側(cè)皮下埋植，每12支制劑為一次用量，每年使用一次。
【文檔編號】A61P25/18GK103877005SQ201410119366
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月26日
【發(fā)明者】鄭士全 申請人:陳德香, 鄭士全, 王兆梅