一種l,2,5-噁二唑-2-氧化物組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種l,2,5-噁二唑-2-氧化物組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用。所述化合物具有式I的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的化合物，用于制備預(yù)防或治療與組蛋白去乙酰化酶活性異常表達相關(guān)的哺乳動物疾病的藥物。本發(fā)明還涉及含有式I結(jié)構(gòu)化合物的藥物組合物。
【專利說明】—種1,2, 5-噁二唑-2-氧化物組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種1，2，5-噁二唑-2-氧化物組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用，屬于化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]組蛋白乙?；癄顟B(tài)受組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferases, HATs)和組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)雙重調(diào)節(jié)。組蛋白乙?；且粋€動態(tài)的可逆過程，乙?；c去乙酰化的動態(tài)平衡影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和基因表達。HAT將乙酰輔酶A上的疏水乙酰基轉(zhuǎn)移到組蛋白的N端賴氨酸殘基，中和掉一個正電荷，使DNA與組蛋白之間相互作用減弱，即減弱核小體中堿性氨基酸與DNA的靜電吸引力，降低相鄰核小體之間的聚集，染色質(zhì)呈轉(zhuǎn)錄后活性結(jié)構(gòu)，增加轉(zhuǎn)錄因子的進入，DNA易于解聚、舒展，有利于轉(zhuǎn)錄因子與DNA模板相結(jié)合從而激活轉(zhuǎn)錄；而冊么0通過組蛋白N端的去乙?；菇M蛋白帶正電荷，從而與帶負電荷的DNA緊密結(jié)合，染色質(zhì)呈緊密卷曲的阻抑結(jié)構(gòu)，從而抑制某些基因的轉(zhuǎn)錄表達。目前在人體中發(fā)現(xiàn)了 HDACs家族共有18個成員，根據(jù)其結(jié)構(gòu)，功能及分布的不同可分為四類。其中，I 類(HDAC1，2，3 和 8)，II 類(IIa:HDAC4，5，7 和 9 ;IIb:HDAC6和10)，IV類(HDACll)屬于鋅離子依賴性水解酶，而III類HDACs (SIRl—7)是NAD+依賴性的。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.1, 2，5-噁二唑-2-氧化物組蛋白去乙?；敢种苿?，具有通式I所示的結(jié)構(gòu)，以及其光學(xué)異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體和消旋體混合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前藥；
2.如權(quán)利要求1所述的通式I的化合物，其特征在于， X是氧； R1是(:1-8的飽和脂肪鏈，C1-8的不飽和脂肪鏈，C1-9的芳香鏈，C1-8的含有雜原子的脂肪鏈，C1-9的雜環(huán)； R2是羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，異羥肟酸； R3是諷基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的通式I的化合物，其特征在于，是下列化合物之一: ，4- (3-羧基丙氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(4a); ，4- (4-羧基丁氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(4b); ， 4- ((5-羧基戊基)氧)-3-(苯基磺?；?-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(4c); ，4- (2-(羧基甲氧基)乙氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(4d);，4- (2-羧基-2-甲基丙氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(4e); (E) -4- ((3-carboxyal IyI)氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5-惡二唑-2-氧化物(4f );，4- (2- (2-(羧基甲氧基)乙氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(4g)； ，4- (4-羧基苯氧基)-3-(苯基磺?；?-1, 2，5-惡二唑-2-氧化物(4h)； ，4- (3-羧基苯氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(7); ，4- (4-(羧甲基)苯氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(4j); (E)-4- (4- (2-羧甲基)苯氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(4k);，4- (4-羧基-2-甲氧基苯氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(41);，4- ((2-羧基-2-甲基戊基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(4m);，4- (4-(羥基氨基)-4-氧代丁氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5-惡二唑-2-氧化物(5a)； 4- ((5-(羥基氨基)-5-氧代戊基)氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(5b)； 4- ((6-(羥基氨基)-6-氧代己基)氧)-3-(苯基磺?；?_1，2，5-惡二唑-2-氧化物(5c)； 4- (2-(2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5-惡二唑-2-氧化物(5d)； 4- (3-(羥基氣基)_2，2- 二甲基_3-氧代丙氧基)-3_ (苯基橫酸基)_1，2，5-惡_.唑-2-氧化物(5e)； (E)-4- ((4-(羥基氨基)-4-氧代丁 -2-烯-1-基)氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5-惡二唑-2-氧化物(5f)； 4- (2-(2-(2-(輕氣基)_2-氧代乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-(苯基橫酸基)_1，2, 5-惡二唑-2-氧化物(5g)； 4- (4-(羥基氨基甲酰基)苯氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(5h); (E)-4- (4- (3-(羥基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5-惡二唑-2-氧化物(5i)； 4- (3-(羥基氨基甲酰基)苯氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(5j); 4- (4-(羥基氨基甲?；?-2-甲氧基苯氧基)-3-(苯基磺酰基)-1，2，5-惡二唑-2-氧化物(5k)； 4- (4- (2-(羥氨基)-2-氧代乙基)苯氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5_惡二唑-2-氧化物(51)； 4- ((2-(羥基氨基甲?；?-2-甲基戊基)氧基)-3-(苯基磺?；?-1，2，5-惡二唑-2-氧化物(5m)?！?br> 4.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟: 以苯硫基乙酸為原料，經(jīng)氧化，硝化反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體2，后經(jīng)過親核取代，氧化得到羧酸化合物，最后由鹽酸羥胺制成目標(biāo)產(chǎn)物羥肟酸5 ；中間體3經(jīng)過氧化得到相應(yīng)的醛6，再經(jīng)過縮合反應(yīng)得到相應(yīng)的不飽和酸7 ;合成路線如下:
5.權(quán)利要求1-3任一所述的化合物在制備預(yù)防或治療與組蛋白去乙?；富钚援惓１磉_相關(guān)的哺乳動物疾病的藥物中的應(yīng)用；所述的與組蛋白去乙?；富钚援惓１磉_的相關(guān)哺乳動物疾病包括:癌癥，神經(jīng)變性疾病，病毒感染，炎癥，白血病，瘧疾或糖尿病。
6.一種適于口服給予哺乳動物的藥物組合物，包含權(quán)利要求1-3任一所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
7.—種適于胃腸外給予哺乳動物的藥物組合物，包含權(quán)利要求1-3任一所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
【文檔編號】A61P29/00GK103848795SQ201410083075
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2014年3月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月7日
【發(fā)明者】徐文方, 段文文, 張穎杰 申請人:山東大學(xué)