制備用于制備艾美拉唑鈉鹽的結晶修飾物的新方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制備用于制備艾美拉唑鈉鹽的結晶修飾物的新方法。此外，本發(fā)明也涉及用新的結晶修飾物治療胃腸道病癥，含有它們的藥物組合物以及結晶修飾物，等等。
【專利說明】制備用于制備艾美拉唑鈉鹽的結晶修飾物的新方法
[0001]本申請是2005年6月20日提交的題為“制備用于制備艾美拉唑鈉鹽的結晶修飾物的新方法”、國家申請?zhí)枮?00580020874.2 (PCT / SE2005 / 000954)的發(fā)明專利申請的
分案申請。
【技術領域】
[0002]本發(fā)明涉及制備用于制備艾美拉唑鈉鹽的結晶修飾物的新方法。進一步，本發(fā)明也涉及用新的結晶修飾物(crystal modifications)治療胃腸病癥、含有它們的藥物組合物，和結晶修飾物等。
【背景技術】
[0003]奧美拉唑，即，化合物5-甲氧基-2-[[(4_甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑及其治療可接受的鹽描述于EP5129。奧美拉唑的一些特定堿性鹽公開于EP124495。
[0004]奧美拉唑是一種亞砜，并且是一種手性化合物，其中硫原子是立體發(fā)生中心。因此，奧美拉唑是其兩種單對映異構體，即奧美拉唑的R-和S-對映異構體的外消旋混合物，S-對映異構體具有通用名艾美拉唑。艾美拉唑最近作為新一代的質子泵抑制劑而投放市場，其中活性藥物成分是艾美拉唑鎂鹽。與以前的藥物相比，艾美拉唑在GERD的治療中表現(xiàn)出了改進。
[0005]通過非鹽形式的(+)_對映異構體的N-烷基化衍生物的X-線研究確定了奧美拉唑的對映異構體的絕對構型。發(fā)現(xiàn)非鹽形式的(+)_對映異構體和非鹽形式的(-)_對映異構體分別具有R和S構型，也發(fā)現(xiàn)鎂鹽的(+)_對映異構體和鎂鹽的(-)_對映異構體分別具有R和S構型。對這些對映異構體的每一種進行旋光度測量的條件描述于W094 / 27988。
[0006]奧美拉唑的單對映異構體的`鹽及其制備公開于W094 / 27988。這些化合物具有改進的藥代動力學和代謝特性，將得到改進的治療譜，如低度的個體間變異。
[0007]W096 / 02535公開了制備奧美拉唑的單對映異構體及其鹽，包括鈉鹽的方法。
[0008]W098 / 54171公開了制備三水合奧美拉唑的S-對映異構體的鎂鹽的方法，其中
S-奧美拉唑的鉀鹽用作中間體。
[0009]W000 / 44744公開了不含甲醇的S-奧美拉唑的鉀鹽。
[0010]W003 / 089408 (Sun Pharmaceutical Industries Limited)公開了艾美拉唑的喊金屬或堿土金屬鹽，包括鈉鹽。

【發(fā)明內容】

[0011]已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在制備艾美拉唑鈉鹽的過程中，形成了許多新的的結晶修飾物。這些新的中間體中的一些是穩(wěn)定的，因此可以分離和表征。其它的壽命太短，以至于不能表征，還有其它一些是晶體，但是處于潮濕狀態(tài)，但是在干燥后立即轉化為多種無水形式，因此難以表征。在干燥過程中，這些修飾物可以經(jīng)過許多具有較少晶體含量的其它形式。可以通過本發(fā)明的方法獲得所有結晶修飾物。
[0012]本發(fā)明的方法通過使新的結晶修飾物能夠以更有效和生效的途徑制備艾美拉唑鈉，最佳利用了新的結晶修飾物和它們的特性。
[0013]本方法是有利的，因為它使得能夠采用具有良好過濾特性的結晶修飾物以高產(chǎn)率和良好質量直接從相應鉀鹽制備艾美拉唑鈉鹽。其它優(yōu)點是高度可再現(xiàn)性，良好的加工能力，包括安全性，和在整個過程中使用一種主要的溶劑體系，所述過程優(yōu)選包括氧化步驟和隨后的步驟和操作。更優(yōu)選地，在本發(fā)明中采用與制備艾美拉唑鉀鹽中使用的相同溶劑體系O
[0014]本發(fā)明的方法基本包括以下步驟:
[0015]i)在合適的溶劑S1中溶解艾美拉唑中性形式；
[0016]ii)加入額外的合適溶劑S2 ；
[0017]iii)加入約I摩爾當量的合適的堿B的鈉鹽；
[0018]iv)使艾美拉唑鈉鹽結晶，并且分離形成的鹽。
[0019]附圖簡述
[0020]圖1是艾美拉唑鈉鹽修飾物C的X-線粉末衍射圖。
[0021]圖2是圖1的放大版。
[0022]圖3是艾美拉唑鈉鹽修飾物E的X-線粉末衍射圖。
[0023]圖4是圖3的放大版。
[0024]圖5是艾美拉唑鈉鹽修飾物H的X-線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0025]在本發(fā)明的一種實施方案中，艾美拉唑中性形式是從相應的艾美拉唑鉀鹽制備的，并且或多或少地立即用于上文定義的后續(xù)步驟。如果如此，可以通過現(xiàn)有技術描述的任何方法制備艾美拉唑鉀鹽，然后懸浮于溶劑S1中。此后應該調節(jié)pH，以制備中性形式的艾美拉唑。可以通過添加大約I摩爾當量的合適酸HA，優(yōu)選HA水溶液而進行該pH調節(jié)。所述酸HA的實例包括但不限于所有形成水溶性鉀鹽的礦物酸，如鹽酸和乙酸。此后棄去水相，任選用水或鹽水洗滌有機相。于是艾美拉唑中性形式可以或多或少地立即用于上文定義的步驟 ii)-1v)。
[0026]在本發(fā)明的另一種實施方案中，艾美拉唑中性形式是從相應的艾美拉唑鎂鹽制備的，并且或多或少地立即用于上文定義的后續(xù)步驟。
[0027]在本發(fā)明的一種實施方案中，溶劑S1是甲苯。
[0028]在本發(fā)明的一種實施方案中，溶劑S2是甲醇。 [0029]在本發(fā)明的一種實施方案中，溶劑S2是乙醇。
[0030]在本發(fā)明的一種實施方案中，溶劑S2是異丙醇(isopropylalkohol)。
[0031]在本發(fā)明的一種實施方案中，堿B是氫氧化物。
[0032]在本發(fā)明的一種實施方案中，堿B是作為水溶液添加的。
[0033]在本發(fā)明的一種實施方案中，步驟iv)的結晶是通過加入晶種而起始的。
[0034]在本發(fā)明的一種實施方案中，上述步驟iii)是在步驟ii)之前進行的。
[0035]在步驟iv)中分離的艾美拉唑鈉鹽將依賴于使用哪一種溶劑S2。此后干燥分離的艾美拉唑鈉鹽，并且在干燥過程中將大多數(shù)溶劑S2和一些額外的水一起除去。根據(jù)實施例的分離的艾美拉唑鈉鹽是晶體，同時處于潮濕和濕潤狀態(tài)，但在干燥后立即轉化為各種無水形式。在干燥過程中，分離的結晶修飾物可以經(jīng)過許多晶體含量較低的其它形式。
[0036]可以適當?shù)赜贸Ｒ?guī)干燥方法干燥可以通過本發(fā)明的方法獲得的所有艾美拉唑鈉鹽，以便將它們轉化為各種無水形式。干燥過程將略微影響艾美拉唑鈉修飾物C、E和H的X線衍射圖中峰的位置和強度。為了完全重現(xiàn)圖1-3的衍射圖，重要的是仔細遵照實施例中的程序。對其的微小偏離都可能會影響X線衍射圖中峰的位置和強度。
[0037]因此，由于本發(fā)明的結晶修飾物的良好過濾特性，它們最適于用作中間體。但是，它們都可以完全干燥，并且配制為藥物組合物，用于需要其的患者中。
[0038]當將甲醇用作溶劑S2時，則艾美拉唑鈉鹽修飾物C是分離的結晶修飾物。
[0039]當將乙醇用作溶劑S2時，則艾美拉唑鈉鹽修飾物E是分離的結晶修飾物。
[0040]當將異丙醇用作溶劑S2時，則艾美拉唑鈉鹽修飾物H是分離的結晶修飾物。
[0041]為了避免疑問，應該理解，在本說明書中，當用“上文定義的”來定義加工步驟或相似活動時，該步驟包括第一次出現(xiàn)的和最寬的定義，以及該步驟的每一個和全部其它定義。
[0042]應該理解，用于本說明書中的短語“或多或少地立即”表示后續(xù)步驟或活動應該在一定時間進行，以避免活性化合物的降解。因此，該后續(xù)步驟可以在相當晚的時間進行，前提是必須小心避免活性化合物的降解。
[0043]合適的溶劑S1包括但不限于甲苯。
[0044]合適的溶劑S2包括但不限于甲醇、乙醇和異丙醇。
`[0045]合適的堿B包括但不限于氫氧化物、甲氧基金屬和乙氧基金屬，優(yōu)選是作為水溶液添加的。
[0046]本發(fā)明的另一目的是提供艾美拉唑鈉鹽的新的穩(wěn)定的結晶修飾物。艾美拉唑鈉鹽可以以一種以上的結晶修飾物的形式存在。結晶修飾物或形式在下文中稱作艾美拉唑鈉鹽修飾物C、E和H。符號C、E和H與產(chǎn)生結晶修飾物的時間相關，而與它們的相對熱力學穩(wěn)定性無關。
[0047]本發(fā)明的一方面是提供艾美拉唑鈉鹽修飾物C。
[0048]艾美拉唑鈉鹽修飾物C的特征在于提供圖1所示的X線粉末衍射圖，基本表現(xiàn)出具有以下d-值和強度的主峰；
【權利要求】
1.制備艾美拉唑鈉鹽的方法，基本包括以下步驟: i)在甲苯中溶解艾美拉唑中性形式； ?)加入額外的合適溶劑，所述溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇； iii)加入約I摩爾當量的合適的堿B的鈉鹽； iv)使艾美拉唑鈉鹽結晶，并且分離形成的鹽。
2.權利要求1的方法，其中B是氫氧化物。
3.權利要求1的方 法，其中B是作為水溶液添加的。
4.可以通過基本包括以下步驟的方法獲得的艾美拉唑鈉鹽: i)在甲苯中溶解艾美拉唑中性形式； ?)加入額外的合適溶劑，所述溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇； iii)加入約I摩爾當量的合適的堿B的鈉鹽； iv)使艾美拉唑鈉鹽結晶，并且分離形成的鹽。
5.權利要求4的鹽，其中B是氫氧化物。
6.權利要求4的鹽，其中B是作為水溶液添加的。
7.艾美拉唑鈉鹽修飾物C，其特征在于具有d-值為15.7、7.9、6.1、5.3、4.56、3.59、3.49、3.17A的峰的X線粉末衍射圖和/或基本如圖1所定義的X線粉末衍射圖。
8.艾美拉唑鈉鹽修飾物E，其特征在于具有d-值為15.5,11.8,10.1、6.4、6.2、5.4、5.2,4.28、3.46、3.40、3.12A的峰的X線粉末衍射圖和/或基本如圖2所定義的X線粉末衍射圖。
9.艾美拉唑鈉鹽修飾物H，其特征在于具有d-值為22.0,18.1,11.1、6.3,5.7,5.3、4.92,4.56,3.73A的峰的X線粉末衍射圖和/或基本如圖3所定義的X線粉末衍射圖。
10.一種藥物制劑，包含與至少一種藥學可接受的賦形劑混合的權利要求4 一 9的任意一項所定義的艾美拉唑鈉鹽。
11.一種治療方法，包括給有需要的患者施用治療有效量的權利要求4 一 9的任意一項所定義的艾美拉唑鈉鹽。
【文檔編號】A61K31/4439GK103772360SQ201410063477
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2005年6月20日 優(yōu)先權日:2004年6月24日
【發(fā)明者】M.博哈林, U.諾雷蘭德 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司