二茂鐵并哌啶酮類化合物及其制備方法
【專利摘要】一種二茂鐵并哌啶酮類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為（I）：（I）式中：R1、R2為脂肪族取代基、芳香族取代基、含有氧或鹵素雜原子碳的脂肪族取代基或芳香族取代基，R1、R2可以相同，也可以不同；R3為脂肪族取代基、芳香族取代基、含酯基，甲氧基及各種鹵素取代的苯環(huán)取代基；其制備方法，通過二茂鐵甲酰胺與炔烴在醋酸鈀條件下催化環(huán)化，形成相應(yīng)的二茂鐵并哌啶酮類化合物；該二茂鐵并哌啶酮類化合物用于醫(yī)藥的制備。本方法的有益效果是：該二茂鐵并哌啶酮類化合物的制備方法工藝簡單、原料廉價(jià)易得、產(chǎn)率高、無需惰性氣體保護(hù)、反應(yīng)溫度較溫和，可制備多種二茂鐵并哌啶酮類化合物以擴(kuò)大在醫(yī)藥上的應(yīng)用。
【專利說明】二茂鐵并哌啶酮類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)金屬類化合物，特別是一種二茂鐵并哌啶酮類化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]有機(jī)金屬類化合物已經(jīng)證明具有有效的抗癌性，如順鉬，其中二茂鐵類化合物也具有較好的生物活性，引起了化學(xué)家們的廣泛關(guān)注，參閱:l)van Staveren, D.R.; Metzler-Noltej N.Chem.Rev.2004，104，5931 ；2) Fouda, M.F.R.; Abd-Elzaherj M.M.;AbdeIsamaia,R.A.;Labib, A.A.App1.0rganometal.Chem.2007，21，613 ；3)Hartinger, C.G.; Dyson, P.J.Chem.Soc.Rev.2009, 38, 391 ；4) van Rijtj S.H.; Sadler, P.J.Drug Discovery Today2009，14，1089 ；5)Gasser, G.;Ott，1.;Metzler-NoltejN.J.Med.Chem.2011，54，3 ；6) Ornelas, C.New J.Chem.2011，35，1973 ；7) Braga, S.S.; Silva, A.M.S.0rganometalIics2013，32，5626 ；8)MetzIer-NoIte, N.; Salmain，M.1nFerrocenes:Ligands, Materials and Biomolecules; Slcpnicka5 P.Ed.; Wiley&Sons Ltd:Chichester,England, 2008，p499。
[0003]當(dāng)二茂鐵單元代替生物活性分子中的苯環(huán)，或簡單地連接到其中，該分子的生物活性往往會(huì)有較顯著的提高，目前，將二茂鐵單元引入純有機(jī)藥品分子中成為提高藥效的較先進(jìn)策略，參閱:9) Top, S.; Tang, J.; Vessieres, A.; Carrez, D.; Provot,C.;Jaouen，G.Chem.Commun .1996，955 ； 10)Hillard, E.;Vessieres，A.;Thouin，L.;Jaouen，G.; Amatore，C.Angew.Chem.1nt.Ed.2006，45，285 ； 11) Hamels, D.; Dansette，P.M.; Hillard, E.A.; Top, S.; Vessieres, A.;Herson, P.; Jaouen, G.;Mansuy D.Angew.Chem.1nt.Ed.2009，48，9124 ;12)Monserrat，J.-P.; Chabot, G.G.; Hamon, L.; Quentin，L ; Scherman, D.; Jaouen, G.;Hillard, E.A.Chem.Commun.2010，46，5145 ; 13) Patra，M.; Ingram, K.;Pierroz, V.;Ferrari, S.; Spingler, B.;Keiser, J.;Gasser, G.J.Med.Chem.2012，55，8790 ;14)Navarro,M.;Castro,W.;Biotj C.0rganometalIics2012，31，5715 ；15) Kilpin, K.J.; Dyson, P.J.Chem.Sc1.2013, 4, 1410 ； 16) Jadhav, J.; Juvekar, A.;Kurane, R.; Khanapure，S.; Salunkhe，R.; Rashinkar, G.Eur.J.Med.Chem.2013，65，232。雜環(huán)化合物是在藥物分子中廣泛存在的結(jié)構(gòu)單元，基于上述理由，很有必要發(fā)展一種從簡單易得的原料高效合成二茂鐵并雜環(huán)的方法。
[0004]在過去的二十年來，過渡金屬催化C-H官能團(tuán)化作為合成雜環(huán)的有效工具，取得了重要的發(fā)展，然而由于二茂鐵的富電性，導(dǎo)致C-H活化過程中的過渡金屬催化協(xié)同去質(zhì)子化過程較為困難，僅僅有為數(shù)不多的過渡金屬催化二茂鐵的茂環(huán)C-H活化的例子；參見:17) Onitsuka, K; Yoshida, T.; Adachi, T.; Yoshida, T.; Sonogashira, K.Chem.Lett.1995，233 ； 18) Siegel S.; Schmalz，H._G.Angew.Chem.1nt.Ed.1997，36，2456 ； 19)Bringmann, G.; Hinrichs, J.; Peters, K.; Peters, E._M.J.0rg.Chem.2001，66，629 ；20)Datta，A.; Kollhofer, A.;Plenio，H.Chem.Commun.2004，1508 ;21)Xia，J._B.; You, S.-L.Organometallics.2007, 26, 4869 ；22)Piotrowicz, M.;Zakrzewski, J.;Makal, A.; B^k,J.;Malinska, M.; Wozniak, K.J.0rganomet.Chem.2011, 696, 3499 ；23) Takebayashi, S.;Shizuno, T.; Otani, T.; Shibata, T.Bei lstein J.0rg.Chem.2012, 8, 1844 ；24) Zhang，H.;Cui, X.-L.;Yao, X.-N.;ffang, H.; Zhang, J.-Y;ffu, Y.-J.0rg.Lett.2012，14，3012 ；25) Takebayashi, S.; Shibata, T.0rganometal I ic.2012, 31，4114 ；26) Singh, K.S.; Dixneuf, P.H.0rganometalI ics2012, 31, 7320 ；27) Pi, C.; Li, Y.; Cui, X.; Zhang,H.;Han, Y.;ffu, Y.Chem.Sc1.2013，4，2675 ；28)Gao, D.-ff.;Shi, Y.-C.;Gu, Q.;Zhao, Z.-L.; You, S.-L.J.Am.Chem.Soc.2013, 135, 86 ；29) Piotrowicz, M.; Zakrzewski, J.0rganometallics2013, 32，5709.)。至今尚沒有過渡金屬催化二茂鐵類化合物與炔烴環(huán)化形成雜環(huán)的報(bào)道，這大大限制了新型藥物分子的開發(fā)和藥效的研究。
[0005]因此，我們在這里公開制備一系列二茂鐵并哌啶酮類化合物的研究成果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于針對上述技術(shù)分析和存在問題，提供一種由二茂鐵甲酰胺類化合物一步制備二茂鐵并哌啶酮類化合物的方法，其制備方法工藝簡單、原料廉價(jià)易得、產(chǎn)率高、無需惰性氣體保護(hù)、反應(yīng)溫度較溫和，可制備多種二茂鐵并哌啶酮類化合物以擴(kuò)大在醫(yī)藥上的應(yīng)用。。
[0007]本發(fā)明的技術(shù)方案:
[0008]一種二茂鐵并哌啶酮類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為(I):
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種二茂鐵并哌啶酮類化合物，其特征在于化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為(I):
2.一種如權(quán)利要求1所述二茂鐵并哌啶酮類化合物的制備方法，其特征在于:通過二茂鐵甲酰胺與炔烴在醋酸鈀條件下催化環(huán)化，形成相應(yīng)的二茂鐵并哌啶酮類化合物，步驟如下: 1)在預(yù)先烘干的裝有磁子的反應(yīng)管中，加入二茂鐵甲酰胺、炔烴、醋酸鈀、碳酸氫鈉、四丁基溴化銨和一水合醋酸銅，混合均勻； 2)加入干燥的甲苯后，將反應(yīng)管置于預(yù)熱好的90-100°C油浴中，敞開口在空氣中反應(yīng)12-24小時(shí)； 3)加入二氯甲烷用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，過硅膠柱，即可制得棕紅色固體狀目標(biāo)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述二茂鐵并哌啶酮類化合物的制備方法，其特征在于:所述二茂鐵甲酰胺為不同氮取代基的酰胺類化合物，其取代基包括脂肪族取代基、芳香族取代基、含酯基、甲氧基及鹵素取代的苯環(huán)取代基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述二茂鐵并哌啶酮類化合物的制備方法，其特征在于:所述炔烴包括苯環(huán)上帶有甲基、甲氧基、酯基、氟、氯或溴的芳香雙取代對稱炔烴以及苯基丙炔或苯基丙炔酸乙酯非對稱炔烴。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述二茂鐵并哌啶酮類化合物的制備方法，其特征在于:所述二茂鐵甲酰胺、炔烴、醋酸鈀、碳酸氫鈉、四丁基溴化銨和一水合醋酸銅的摩爾比為0.2:0.2:0.02:0.8:0.2:0.1 o
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述二茂鐵并哌啶酮類化合物的制備方法，其特征在于:所述甲苯與二茂鐵甲酰胺的用量比為1.0 mL:0.2 mmol。
7.—種如權(quán)利要求1所述二茂鐵并哌啶酮類化合物的應(yīng)用，其特征在于:用于醫(yī)藥的制備。
【文檔編號】A61K31/555GK103788137SQ201410012963
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年1月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月10日
【發(fā)明者】王佰全, 謝吳成, 徐善生, 李濱 申請人:南開大學(xué)