有用于治療癌癥和自身免疫性疾病的可逆的共價(jià)吡咯并嘧啶或吡唑并嘧啶的制作方法
【專利摘要】提供了包含具有邁克爾受體部分的可逆共價(jià)化合物的口服藥物配制品，其生產(chǎn)方法，以及這些配制品用于治療由此類化合物可治療的疾病的用途，這些疾病例如癌癥和自身免疫性疾病。
【專利說明】有用于治療癌癥和自身免疫性疾病的可逆的共價(jià)吡咯并嘧 啶或吡唑并嘧啶
[0001] 本披露提供了包含具有邁克爾（Michael)受體部分的可逆共價(jià)化合物的口服藥 物配制品，特別是將這些化合物向胃的暴露最小化的配制品，其生產(chǎn)方法，以及這些配制品 用于治療由此類化合物可治療的疾病（例如癌癥和自身免疫性疾?。┑挠猛尽?br> [0002] 由于激酶抑制劑作為抗癌劑的臨床成功，靶向療法已經(jīng)受到越來越多的關(guān)注，特 別是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域。靶向療法的發(fā)展的持續(xù)挑戰(zhàn)包括實(shí)現(xiàn)對(duì)初始靶標(biāo)的高選擇性以及延長(zhǎng) 性抑制，以將其治療效果最大化。由于其增強(qiáng)的實(shí)現(xiàn)高選擇性以及延長(zhǎng)性抑制的能力，甚至 伴隨藥物的全身性暴露的顯著減少，共價(jià)藥物已經(jīng)成為用于設(shè)計(jì)下一代靶向療法的極具吸 引力的途徑。由于與藥物分子結(jié)合的蛋白質(zhì)的活性位點(diǎn)中的特定半胱氨酸殘基的共價(jià)相互 作用，共價(jià)藥物實(shí)現(xiàn)其高選擇性和特殊的效力。這一共價(jià)結(jié)合另外提供了延長(zhǎng)的療效與增 加的作用持續(xù)時(shí)間，這使得藥物的全身性暴露更長(zhǎng)久。特別關(guān)注已經(jīng)聚焦于將邁克爾受體 摻入進(jìn)藥物分子中，以通過與特定半胱氨酸殘基相互作用而使得蛋白靶標(biāo)共價(jià)結(jié)合。邁克 爾受體的高親電子性質(zhì)及其對(duì)于半胱氨酸和硫醇的內(nèi)在反應(yīng)性已有良好記載。含有來源于 丙烯酰胺部分的邁克爾受體的藥物通常與硫醇（像谷胱甘肽）不可逆地反應(yīng)并且還可以與 除所希望的靶標(biāo)以外的蛋白，尤其是具有超反應(yīng)性半胱氨酸的蛋白不可逆地反應(yīng)。
[0003] 為了避免形成不可逆共價(jià)加合物的潛在的毒理學(xué)危險(xiǎn)，最近已經(jīng)報(bào)道可逆共價(jià) 藥物的設(shè)計(jì)，這些可逆共價(jià)藥物保留共價(jià)半胱氨酸靶向優(yōu)勢(shì)，即延長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間和 高選擇性，而沒有潛在的與不可逆加合物形成相關(guān)的缺點(diǎn)（參見，Serafimova(塞拉費(fèi)莫 娃）I.等人· Nature Chem. Biol.(自然-化學(xué)生物學(xué)）于2012年4月1日在線公開； D01:10. 1038/NCHEMBI0. 925)。這些可逆的共價(jià)藥物含有邁克爾受體，這些受體在烯烴的同 一碳上具有兩個(gè)吸電子基團(tuán)。存在于邁克爾受體上的一個(gè)第二吸電子基團(tuán)（如氰基）將不 可逆的邁克爾受體（例如丙烯酸酯或丙烯酰胺）轉(zhuǎn)化為親電體（例如氰基丙烯酸酯或氰基 丙烯酸酯），這些親電體能夠可逆地結(jié)合至含有硫醇和半胱氨酸的蛋白或肽，即可逆的共價(jià) 邁克爾受體。
[0004] 申請(qǐng)人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)藥物被口服給予時(shí)，可逆的共價(jià)藥物分子（即，含有具有一個(gè) 第二吸電子基團(tuán)的邁克爾受體的藥物）對(duì)于全身吸收而言可以是可用性不佳的或延遲的。 此類藥物的口服生物利用度可能是低的，并且這可以通過低的血漿AUC和/或Cmax值證 明，從而限制這些藥物實(shí)現(xiàn)最佳體內(nèi)療效的能力。這一新類別的藥物的不佳的生物利用度 可以部份歸因于這些藥物中的可逆的共價(jià)邁克爾受體部分的親電子特性。不希望受限于 任何具體理論， 申請(qǐng)人:認(rèn)為可逆的共價(jià)邁克爾受體的親電子特性可以使得這些類型的藥物 更易于在胃的低PH環(huán)境中吸收不良或清除。另外地，代謝酶（如半胱氨酸蛋白酶）、粘蛋 白、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及含有反應(yīng)性硫醇的分子（如谷胱甘肽）在胃中的表達(dá)也可以導(dǎo)致含有可逆 的共價(jià)邁克爾受體的藥物的較低的口服生物利用度（參見，Johnson(約翰遜）D.S.，等人， Future Med Chem.(未來藥物化學(xué)）2010 年 6 月 1 日；2 (6) :949-964 和 Potashman (波塔詩(shī) 曼）Μ. H.等人J. Med. Chem.(藥物化學(xué)雜志），第52卷，第5期.第1231-1246頁(yè)）。例如， 胃粘膜中的消化酶（如半胱氨酸蛋白酶、胃蛋白酶）、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與代謝酶（如CYP酶）的組 合在低pH下可以導(dǎo)致可逆的共價(jià)邁克爾受體的高化學(xué)和/或代謝轉(zhuǎn)化。因此，通過避免可 逆的共價(jià)藥物對(duì)其中出現(xiàn)低PH和消化酶或代謝酶以及硫醇的其他來源的組合出現(xiàn)的胃的 暴露，可以獲得全身性暴露顯著增加的藥物。另外地，避免向胃暴露可以減少或完全消除這 些藥物的潛在的不良副作用，如常見地稱作嘔吐的腹瀉和嘔吐。
[0005] 因此，在一個(gè)方面中，本披露提供了一種固體口服配制品，該口服配制品包含：
[0006] ⑴至少一種選自化學(xué)式（I)、（II)及（III)的化合物：
[0007]
【權(quán)利要求】
1. 一種固體口服配制品，包含： (i) 治療有效量的具有化學(xué)式（I)或（II)的化合物：
其中： Ar1是取代的芳基或取代的雜芳基； Z是鍵、亞烷基、環(huán)亞烷基
（其中Z'是鍵、亞烷基、NRa、或0并且A 是任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基、羥基、或氟的取代基取代的雜環(huán)氨基）、〇、_亞烷 基-〇-、Nin^ -(亞烷基）-NRa-(其中每個(gè)1^是氫、烷基或環(huán)烷基）； Rb是氛基、硝基、齒素、齒代燒基、齒代燒氧基、燒硫基、或燒基橫醜基；并且Re是燒基、齒代燒氧基、取代的燒基、環(huán)燒基、環(huán)亞燒基NRdRe或環(huán)亞燒基（亞燒基） NRdRe (其中Rd和Re獨(dú)立地是氫、烷基、或環(huán)烷基）、或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、0、或S的雜原 子并且任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、烷基或氟的取代基取代的3至6元飽和的單 環(huán)雜環(huán)基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 (ii) 用于在腸中釋放所述化合物的手段。
2. 如權(quán)利要求1所述的配制品，其中具有化學(xué)式⑴或（II)的化合物；或其藥學(xué)上可 接受的鹽被釋放在小腸中。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的配制品，其中具有化學(xué)式⑴或（II)的化合物或其藥學(xué)上 可接受的鹽被釋放至其中的pH大于約pH5. 5的腸的區(qū)域。
4. 一種固體口服配制品，包含： (i)治療有效量的具有化學(xué)式（I)或（II)的化合物： 其中：
Ar1是取代的芳基或取代的雜芳基； Z是鍵、亞烷基、環(huán)亞烷基
（其中Z'是鍵、亞烷基、NRa、或0并且A 是任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基、羥基、或氟的取代基取代的雜環(huán)氨基）、〇、_亞烷 基-〇-、Nin^ -(亞烷基）-NRa-(其中每個(gè)1^是氫、烷基或環(huán)烷基）；并且 Rb是氛基、硝基、齒素、齒代燒基、齒代燒氧基、燒硫基、或燒基橫醜基； Re是燒基、齒代燒氧基、取代的燒基、環(huán)燒基、環(huán)亞燒基NRdRe或環(huán)亞燒基（亞燒基）NRdRe (其中Rd和Re獨(dú)立地是氫、烷基、或環(huán)烷基）、或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、0、或S的雜原 子并且任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、烷基或氟的取代基取代的3至6元飽和的單 環(huán)雜環(huán)基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；包含至少一種選自腸溶包衣和/或非腸溶延時(shí)釋放包 衣的包衣。
5. 如權(quán)利要求4所述的配制品，其中具有化學(xué)式⑴或（II)的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽包括至少一種腸溶包衣。
6. -種固體口服配制品，包含： (i) 治療有效量的具有化學(xué)式（I)或（II)的化合物： 其中：
Ar1是取代的芳基或取代的雜芳基； Z是鍵、亞烷基、環(huán)亞烷基、
（其中Z'是鍵、亞烷基、NRa、或0并且A 是任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基、羥基、或氟的取代基取代的雜環(huán)氨基）、〇、_亞烷 基-〇-、Nin^ -(亞烷基）-NRa-(其中每個(gè)1^是氫、烷基或環(huán)烷基）； Rb是氛基、硝基、齒素、齒代燒基、齒代燒氧基、燒硫基、或燒基橫醜基；并且 Re是燒基、齒代燒氧基、取代的燒基、環(huán)燒基、環(huán)亞燒基NRdRe或環(huán)亞燒基（亞燒基）NRdRe (其中Rd和Re獨(dú)立地是氫、烷基、或環(huán)烷基）、或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、0、或S的雜原 子并且任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、烷基或氟的取代基取代的3至6元飽和的單 環(huán)雜環(huán)基；以及 (ii) 用于增加所述化合物的口服生物利用度的手段。
7. 如權(quán)利要求6所述的配制品，其中具有化學(xué)式⑴或（II)的化合物；或其藥學(xué)上可 接受的鹽被釋放至其中的pH大于約pH4. 5的腸的區(qū)域。
8. 如權(quán)利要求6所述的配制品，其中具有化學(xué)式⑴或（II)的化合物；或其藥學(xué)上可 接受的鹽被釋放至其中的pH大于約pH5的腸的區(qū)域。
9. 如權(quán)利要求6所述的配制品，其中具有化學(xué)式⑴或（II)的化合物；或其藥學(xué)上可 接受的鹽被釋放至其中的pH是從約5. 5至約6. 5的腸的區(qū)域。
10. 如權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)所述的配制品，其中用至少一種選自腸溶包衣或非腸溶 延時(shí)釋放包衣的包衣來包衣選自化學(xué)式（I)或（II)的化合物；和/或其藥學(xué)上可接受的鹽 或由選自化學(xué)式（I)或（II)的化合物；和/或其藥學(xué)上可接受的鹽構(gòu)成的劑型。
11. 一種固體口服配制品，包含： (i)治療有效量的具有化學(xué)式（IA)的化合物：
(IA) 其中： 虛線是一個(gè)可任選的鍵； Z\Z2、及Z3是-N-或-CH-，其條件是Z\Z2、及Z3中的至少一個(gè)并且不多于兩個(gè)同時(shí) 是 _N_ ; L是 0、CO、CH2、S、SO、S02、NR、NRCO、CONR、NR'S02、S02NR'、或NRCONR，其中（每個(gè)R和R'獨(dú)立地是氫或烷基）； Ar是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基； R1和R5之一是氧、燒基、輕基、燒氧基、齒素、齒代燒基、或齒代燒氧基并且另一個(gè) 是-Z-CO-C(CN) =CHR?；?Z-SO2-C(CN) =CHR%其中Z是鍵、亞烷基、環(huán)亞烷基、
(其中Z'是鍵、亞烷基、NRa、或0并且A是任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選 自烷基、羥基、或氟的取代基取代的雜環(huán)氨基）、〇、_亞烷基-〇_、Nin^ -(亞烷基）-NRa-(其 中每個(gè)Ra是氫*、燒基或環(huán)燒基）；并且Re是燒基、齒代燒氧基、取代的燒基、環(huán)燒基、環(huán)亞燒 基NRdRe或環(huán)亞烷基（亞烷基）NRdRe (其中Rd和Re獨(dú)立地是氫、烷基、或環(huán)烷基）、或含有一 個(gè)或兩個(gè)選自N、0、或S的雜原子并且任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、烷基或氟的取 代基取代的3至6元飽和的單環(huán)雜環(huán)基； R2是氫！、燒基、輕基、燒氧基、氛基、齒素或齒代燒基； R3是氫*、燒基、環(huán)丙基、輕基、燒氧基、氛基、齒素、齒代燒基或齒代燒氧基； R4是氧、燒基、塊基、環(huán)丙基、燒基氣基、-燒基氣基、燒硫基、燒基橫醜基、竣基、燒氧基 羰基、烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、_C0NH2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、3、4或 5兀雜環(huán)基、輕基、燒氧基、氛基、齒素、齒代燒基或齒代燒氧基；并且 R6和R7獨(dú)立地是氧、燒基、輕基、燒氧基、齒素、齒代燒基、齒代燒氧基、竣基、燒氧基撰 基、氰基、_C0NH2、氨基、或單取代的或二取代的氨基；或 其藥學(xué)上可接受的鹽；包含至少一種選自腸溶包衣和/或非腸溶延時(shí)釋放包衣的包 衣；并且 (ii)進(jìn)一步包括至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
12.如權(quán)利要求11所述的配制品，其中具有化學(xué)式（IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽包括至少一種腸溶包衣。
13. 如權(quán)利要求12所述的配制品，其中該腸溶包衣是一種聚合物。
14. 如權(quán)利要求13所述的配制品，其中該聚合物對(duì)該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可 透過或在約pH5. 5及以上腐蝕。
15. 如權(quán)利要求14所述的配制品，其中該聚合物在約pH5. 5至約6. 5腐蝕。
16. 如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的配制品，進(jìn)一步包含一種或多種藥學(xué)上可接受的 賦形劑。
17. 如權(quán)利要求16所述的配制品，其中這一種或多種賦形劑是一種或多種粘合劑、表 面活性劑、稀釋劑、緩沖劑、抗粘著劑、助流劑、穩(wěn)定試劑或穩(wěn)定劑、崩解劑、抗氧化劑、消泡 齊U、填充劑、調(diào)味劑、著色劑、潤(rùn)滑劑、吸附劑、防腐劑、增塑劑、或甜味劑，或其混合物。
18. 如權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的配制品，其中所述化合物是一種具有化學(xué)式（I) 的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽并且Rb是氰基。
19. 如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的配制品，其中該配制品處于片劑或膠囊的形式。
20. 如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的配制品，其中用至少一種腸溶包衣來包衣包含具 有化學(xué)式（I)、（IA)、或（II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑型。
21. 如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的配制品，其中用至少一種腸溶包衣來包衣具有化 學(xué)式（I)、（II)或（IA)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22. 如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的配制品，其中該化合物是一種具有化學(xué)式（Id)的 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中： Z2是_N-或CR2,其中R2是氫或烷基； R3和R4獨(dú)立地是氫、甲基、氯、氟、環(huán)丙基、羥基、甲氧基、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基；R6和R7獨(dú)立地是氫、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、或氰基；
選自烷基、羥基或齒素的取代基取代，并且其中1^獨(dú)立地是氫或烷基；并且 Re是燒基、齒代燒氧基、取代的燒基、環(huán)燒基、環(huán)亞燒基NRdRe或環(huán)亞燒基（亞燒基）NRdRe (其中Rd和Re獨(dú)立地是氫、烷基、或環(huán)烷基）、或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、0、或S的雜原 子并且任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、烷基或氟的取代基取代的3至6元飽和的單環(huán)雜環(huán) 基。
23.如權(quán)利要求22所述的配制品，其中： Re是烷基、齒代烷氧基、取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)亞烷基NRdRe (其中Rd和Re獨(dú)立地是氫、 燒基、或環(huán)燒基）、或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、0、或S的雜原子并且任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立 地選自羥基、烷基或氟的取代基取代的3至6元飽和的單環(huán)雜環(huán)基；并且
0
26. 如權(quán)利要求25所述的配制品，其中該化合物是其中1^是異丙基、叔丁基、_ C(CH3)2OCH2CH3、-C(CH3)2N(CH3)2、-C(CH3)2嗎啉-4-基、環(huán)丙基、2-吡咯烷基、3-或 4-哌 啶基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、或4-四氫吡喃基。
27. 如權(quán)利要求25所述的配制品，其中：
并且 Rc是異丙基、叔 丁基、-以013)2順2、-(：(013) 2順013、-(：(013)2順01201 3、-C(CH3)2NHCH(CH3) 2、-C(CH3)2NH環(huán)丙基、-(：(013)2順(012) 20013、-(：(013)2001201 3、-C(CH3)2N(CH3) 2、-C(CH3) 2嗎啉-4-基、環(huán)丙基、2-吡咯烷基、3-或4-哌啶基、1 -甲基哌 啶-4-基、1-甲基哌啶-3-基、或4-四氫吡喃基。
29.如權(quán)利要求22所述的配制品，其中該化合物是： 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基）苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基）苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(3,5-二氟苯氧基）苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基） 哌啶-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(3,5-二氟苯氧基）苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基） 哌啶-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (R) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-(苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (S) -2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-(苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (R) -2-(2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡 咯烷-1-羰基）-4, 4-二甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡 咯燒_1_撰基）_4, 4-二甲基戊_2_烯臆；23 (R) -2-(2-((4-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯腈； (S) -2-(2-((4-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(3, 5-二氟苯氧基）苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； ⑶-2- (2- ((4-氨基-3- (4- (3, 5-二氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基） _3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； ⑶-2- (2-((4-氨基-3- (4- (2, 3-二氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 6-二氟苯氧基）苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； ⑶-2- (2-((4-氨基-3- (4- (2, 6-二氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基）苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基）苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）乙基）-2-氰 基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 6-二氟苯氧基）苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 6-二氟苯氧基）苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 5-二氟苯氧基）苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 5-二氟苯氧基）苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (R) -2-(2-((4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯腈； (S) -2-(2-((4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 5-二氟苯氧基）苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； ⑶-2- (2-((4-氨基-3- (4- (2, 5-二氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (3-氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (3-氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (3, 5-二氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (3, 5-二氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (3-氟-4-(苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (3-氟-4-(苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (2, 3-二氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (2, 3-二氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (2, 6-二氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (2, 6-二氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； N- (2- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）乙 基）-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； N-(2-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）-2-甲基 丙基）-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； N-(1-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）-2-甲基 丙燒-2-基）-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； N- (2- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）乙 基）_1_氰基_2_環(huán)丙基乙烯磺酰胺； N- (2- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）乙 基）-1-氰基-2-環(huán)丙基-N-甲基乙烯磺酰胺； 2_ (4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）乙基2-氰 基-3-環(huán)丙基丙烯酸酯； 1- (4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）-2-甲基丙 燒-2-基2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酸酯； 2- ((2- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）乙基） 磺酰基）-3-環(huán)丙基丙烯腈； 2_ (5-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲基） 噁唑-2-基）-3-環(huán)丙基丙烯腈； (R)-2-(3-(4-氨基-5-(4-(3, 5-二氟苯氧基）苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基） 哌陡-1-撰基）-3-環(huán)丙基丙烯臆； (S)-2-(3-(4-氨基-5-(4-(3, 5-二氟苯氧基）苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基） 哌陡-1-撰基）-3-環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (3- (4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）哌 陡_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (3- (4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）哌 陡_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲基）吡 咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲基）吡 咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2-(2-((4-氨基-5-(4-(3, 5-二氟苯氧基）苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 陡_7_基）甲基）批咯燒_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2-(2-((4-氨基-5-(4-(3, 5-二氟苯氧基）苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 陡_7_基）甲基）批咯燒_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2-(3-(4-氨基-6-甲基-5-(4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基） 哌陡-1-撰基）-3-環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2-(3-(4-氨基-6-甲基-5-(4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基） 哌陡-1-撰基）-3-環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (3- (4-氨基-5- (4- (3, 5-二氟苯氧基）苯基）-6-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 陡_7_基）哌陡_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (3- (4-氨基-5- (4- (3, 5-二氟苯氧基）苯基）-6-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 陡_7_基）哌陡_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； 2- ((3R) -3- (4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基）-6-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 陡_7_基）哌陡_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； 2- ((3S) -3- (4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基）-6-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 陡_7_基）哌陡_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) - (2- (2- ((4-氨基-6-甲基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基） 甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯腈； (S) - (2- (2- ((4-氨基-6-甲基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基） 甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯腈； (R) -2-(2-((4-氨基-5-(4-(3, 5-二氟苯氧基）苯基）-6-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d] 啼陡_7_基）甲基）批咯燒_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2-(2-((4-氨基-5-(4-(3, 5-二氟苯氧基）苯基）-6-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d] 啼陡_7_基）甲基）批咯燒_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基）-6-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 陡_7_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆；或 (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基）-6-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 陡_7_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； N-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）-2, 2-二甲基丙 基）-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； (R) -2-(2-((4-氨基-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯腈； (S) -2-(2-((4-氨基-3-(2-甲基-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-環(huán)丙基丙烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氯-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氯-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 5-二氟苯氧基）苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； ⑶-2- (2-((4-氨基-3- (4- (2, 5-二氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (3-氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (3-氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (3-氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4- (3-氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4, 4-二甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4, 4-二甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 6-二氟苯氧基）苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； ⑶-2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2, 6-二氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； ⑶-2- (2-((4-氨基-3- (4- (2, 3-二氟苯氧基）苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2-((4-氨基-6-甲基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基） 甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-6-甲基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基） 甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）-4, 4-二氟批咯燒-1-撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）-4, 4-二氟批咯燒-1-撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）-4, 4-二氟吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）-4, 4-二氟吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_4_甲基戊_2_烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_4_甲基戊_2_烯臆； (S) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-(甲基氨基）戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-(甲基氨基）戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-(乙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-(乙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-(異丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-(異丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-(環(huán)丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-(環(huán)丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4- ((2-甲氧基乙基）氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4- ((2-甲氧基乙基）氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_(1_氨基環(huán)丙基）丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_(1_氨基環(huán)丙基）丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_ (1-(甲基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_ (1-(甲基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_ (1-(乙基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_ (1-(乙基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_ (1-(異丙基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_ (1-(異丙基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； 2-((S) -2-((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_(批咯燒_2_基）丙烯臆； 2-((R) -2-((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_(批咯燒_2_基）丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-嗎啉基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-嗎啉基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-3-(1_((二甲基氨基）甲基）環(huán)戊基）丙烯腈； (R) -2- (2-((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-3-(1_((二甲基氨基）甲基）環(huán)戊基）丙烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-3-(1-甲基哌啶-4-基）丙烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-3-(1-甲基哌啶-4-基）丙烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-3-(四氫-2H-吡喃-4-基）丙烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-3-(四氫-2H-吡喃-4-基）丙烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_ (哌陡_4_基）丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_ (哌陡_4_基）丙烯臆； 2- ((S) -2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_ (哌陡_3_基）丙烯臆； 2- ((R) -2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_ (哌陡_3_基）丙烯臆； (S) -2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4, 4-二甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4, 4-二甲基戊-2-烯腈； (S) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-1H-批唑并 [3, 4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (4- (2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-1H-批唑并 [3, 4-d]嘧啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-(甲基氨基）戊-2-烯腈； (R) -2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-(甲基氨基）戊-2-烯腈； (S) -2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(2-((4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-(乙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-(乙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-(異丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-(異丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-(環(huán)丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-(環(huán)丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4- ((2-甲氧基乙基）氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4- ((2-甲氧基乙基）氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_ (1-氨基環(huán)丙基）丙烯臆； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_ (1-氨基環(huán)丙基）丙烯臆； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_ (1-(甲基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_ (1-(甲基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_ (1-(乙基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_ (1-(乙基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_ (1-(異丙基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_ (1-(異丙基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； 2-((5)-2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_ (批咯燒-2-基）丙烯臆； 2-(〇〇-2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_ (批咯燒-2-基）丙烯臆； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-嗎啉基戊-2-烯腈； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-嗎啉基戊-2-烯腈； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_(1-((二乙基氨基）甲基）環(huán)戊基）-丙烯臆； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡 _1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_(1-((二乙基氨基）甲基）環(huán)戊基）-丙烯臆； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-(1_((二甲基氨基）甲基）環(huán)戊基）_丙烯腈； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-(1_((二甲基氨基）_甲基）環(huán)戊基）_丙烯腈； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-(1-甲基哌啶-4-基）丙烯腈； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-(1-甲基哌啶-4-基）丙烯腈； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-(四氫-2H-吡喃-4-基）丙烯腈； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-(四氫-2H-吡喃-4-基）丙烯腈； (5)-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-(哌啶-4-基）丙烯腈； 〇〇-2-(2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-3-(哌啶-4-基）丙烯腈； 2-((5)-2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_ (哌陡_3_基）丙烯臆； 2-(〇〇-2-((4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）甲基）批咯燒_1_撰基）_3_ (哌陡_3_基）丙烯臆； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_4_甲基戊_2_烯臆； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_4_甲基戊_2_烯臆； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_4, 4-二甲基戊_2_烯臆； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_4, 4-二甲基戊_2_烯臆； (R) -4-氨基-2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -4-氨基-2- (3- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-4-甲基-4-(甲基氨基）戊-2-烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-4-甲基-4-(甲基氨基）戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-4-(乙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-4-(乙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-4-(異丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-4-(異丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-4-(環(huán)丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-4-(環(huán)丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-4- ((2-甲氧基乙基）氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-4- ((2-甲氧基乙基）氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_4_乙氧基-4-甲基戊_2_烯臆； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_4_乙氧基-4-甲基戊_2_烯臆； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_ (1-氨基環(huán)丙基）丙烯臆； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_ (1-氨基環(huán)丙基）丙烯臆； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_ (1-(甲基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_ (1-(甲基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_ (1-(乙基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_ (1-(乙基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_ (1-(異丙基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_ (1-(異丙基氨基）環(huán)丙基）丙烯臆； 2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_(批咯燒_2_基）丙烯臆； 2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_(批咯燒_2_基）丙烯臆； (S)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-4-甲基-4-嗎啉基戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_(1-((二乙基氨基）甲基）-環(huán)戊基）丙烯臆； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_(1-((二乙基氨基）甲基）-環(huán)戊基）丙烯臆； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_ (1-((二甲基氨基）甲基）環(huán)戊基）-丙烯臆； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_ (1-((二甲基氨基）甲基）環(huán)戊基）-丙烯臆； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-3- (1-甲基哌啶-4-基）丙烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-3- (1-甲基哌啶-4-基）丙烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-3-(四氫-2H-吡喃-4-基）丙烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-3-(四氫-2H-吡喃-4-基）丙烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-3-(哌啶-4-基）丙烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 啶-1-羰基）-3-(哌啶-4-基）丙烯腈； 2-((R)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_(哌陡_3_基）丙烯臆； 2-((S)-3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_3_(哌陡_3_基）丙烯臆； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）哌陡_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 陡_1_基）哌陡_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4, 4-二甲基戊-2-烯腈； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4, 4-二甲基戊-2-烯腈； (R) -4-氨基-2- (3- (4-氨基-3- (4- (2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-1H-批唑并 [3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -4-氨基-2- (3- (4-氨基-3- (4- (2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-1H-批唑并 [3, 4-d]嘧啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-甲基-4-(甲基氨基）戊-2-烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-甲基-4-(甲基氨基）戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-(乙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-(乙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-(異丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-(異丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-(環(huán)丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-(環(huán)丙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4- ((2-甲氧基乙基）氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4- ((2-甲氧基乙基）氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2-(3-(4-氨基-3-(4-(2, 3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3- (1-氨基環(huán)丙基）_丙烯腈； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3- (1-氨基環(huán)丙基）_丙烯腈； 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3-(1_(甲基氨基）環(huán)丙基）_丙烯腈； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3-(1_(甲基氨基）環(huán)丙基）_丙烯腈； 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）哌陡_1_撰基）_3_ (1-(乙基氨基）環(huán)丙基）-丙烯臆； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）哌陡_1_撰基）_3_ (1-(乙基氨基）環(huán)丙基）-丙烯臆； 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）哌陡_1_撰基）_3_ (1-(異丙基氨基）-環(huán)丙基）丙烯臆； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）哌陡_1_撰基）_3_ (1-(異丙基氨基）-環(huán)丙基）丙烯臆； 2-(〇〇-3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）哌陡_1_撰基）_3_ (批咯燒_2_基）丙烯臆； 2-((5)-3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 陡_1_基）哌陡_1_撰基）_3_ (批咯燒_2_基）丙烯臆； 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-甲基-4-嗎啉基戊-2-烯腈； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-4-甲基-4-嗎啉基戊-2-烯腈； 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3-(1_((二乙基氨基）甲基）_環(huán)戊基）丙烯腈； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3-(1_((二乙基氨基）甲基）_環(huán)戊基）丙烯腈； 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3-(1_((二甲基氨基）_甲基）環(huán)戊基）丙烯腈； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3-(1_((二甲基氨基）_甲基）環(huán)戊基）丙烯腈； 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3-(1-甲基哌啶-4-基）丙烯腈； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3-(1-甲基哌啶-4-基）丙烯腈； 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3-(四氫-2H-吡喃-4-基）丙烯腈； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3_ (四氫-2H-吡喃-4-基）丙烯腈； 〇〇-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3-(哌啶-4-基）丙烯腈； (5)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3-(哌啶-4-基）丙烯腈； 2-(〇〇-3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3-(哌啶-3-基）丙烯腈； 2-((5)-3-(4-氨基-3-(4-(2,3-二氟苯氧基）-2-氟苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羰基）-3-(哌啶-3-基）丙烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-(哌啶-1-基）戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-(哌啶-1-基）戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2, 3-二氟苯氧基）苯基）-7H-批咯并[2, 3_d]啼 陡_7_基）甲基）批咯燒_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2, 3-二氟苯氧基）苯基）-7H-批咯并[2, 3_d]啼 陡_7_基）甲基）批咯燒_1 _撰基）_3_環(huán)丙基丙烯臆； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2, 3-二氟苯氧基）苯基）-7H-批咯并[2, 3_d]啼 啶-7-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2, 3-二氟苯氧基）苯基）-7H-批咯并[2, 3_d]啼 啶-7-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2, 3-二氟苯氧基）苯基）-7H-批咯并[2, 3_d]啼 啶-7-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）_4, 4-二甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2, 3-二氟苯氧基）苯基）-7H-批咯并[2, 3_d]啼 啶-7-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）_4, 4-二甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2, 3-二氟苯氧基）苯基）-7H-批咯并[2, 3_d]啼 啶-7-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4- (2, 3-二氟苯氧基）苯基）-7H-批咯并[2, 3_d]啼 啶-7-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲基）吡 咯烷-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲基）吡 咯烷-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲基）吡 咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲基）吡 咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-7-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-5- (2-氟-4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-7-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲基）吡 咯烷-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲基）吡 咯烷-1-羰基）-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲基）吡 咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-嗎啉基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲基）吡 咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-嗎啉基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲基）吡 咯烷-1-羰基）-4-(二乙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲基）吡 咯烷-1-羰基）-4-(二乙基氨基）-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲基）吡 咯烷-1-羰基）-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-5- (4-苯氧基苯基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-7-基）甲基）吡 咯烷-1-羰基）-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯腈； (R) -N-(l-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 丙-2-基）-2-氰基-4, 4-二甲基戊-2-烯酰胺； (S) -N-(l-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 丙-2-基）-2-氰基-4, 4-二甲基戊-2-烯酰胺； (R) -N-(l-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 丙-2-基）-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S) -N-(l-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 丙-2-基）-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (R) -N-(l-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 丙-2-基）-2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S) -N-(l-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 丙-2-基）-2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (R) -N-(l-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 丙-2-基）-2-氰基-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S) -N-(l-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 丙-2-基）-2-氰基-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯酰胺； 2-((R) -2-((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_((S)-批咯燒-2-基）丙烯臆； 2-((R) -2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）批咯燒_1_撰基）_3_((R)-批咯燒-2-基）丙烯臆； (R) -4-氨基-N- (1- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）丙-2-基）-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S) -4-氨基-N- (1- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）丙-2-基）-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺； N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）乙基）-2-氰 基-3-環(huán)丙基-N-甲基丙烯酰胺； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-(哌啶-1-基）戊-2-烯腈； (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-(哌啶-1-基）戊-2-烯腈； (S)-N-(l-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 丙-2-基）-2-氰基-4, 4-二甲基戊-2-烯酰胺； (S)-N-(l-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 丙-2-基）-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S)-N-(l-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 丙-2-基）-2-氰基-4-(二甲基氨基）-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S)-N-(l-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 丙-2-基）-2-氰基-4-乙氧基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S) -4-氨基-N- (1- (4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）丙-2-基）-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺； (S)-N-(l-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 丙-2-基）-2-氰基-3-環(huán)丙基丙烯酰胺； 2-[(2R)-2-[[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基）吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]-批咯燒_1_撰基]_3_ (3-甲基氧雜環(huán)丁燒_3_基）丙_2_烯臆；或 2-[(2S) -2-[[4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基-苯基）吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基]甲 基]-批咯燒_1_撰基]_3_ (3-甲基氧雜環(huán)丁燒_3_基）丙_2_烯臆； 或R與S同分異構(gòu)體的混合物； 或其單獨(dú)的（E)或（Z)同分異構(gòu)體； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.如權(quán)利要求22所述的配制品，其中該化合物是： (S) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-嗎啉基戊-2-烯腈； (R) -2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）甲 基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基-4-嗎啉基戊-2-烯腈； 或以上化合物的R與S同分異構(gòu)體的混合物； 或其單獨(dú)的（E)或（Z)同分異構(gòu)體； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31. 如權(quán)利要求22所述的配制品，其中該化合物是： (R)-2-(3-(4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）哌 陡_1_撰基）_4, 4-二甲基戊_2_烯臆； 或其單獨(dú)的（E)或（Z)同分異構(gòu)體； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32. 如權(quán)利要求22所述的配制品，其中該化合物是： (R) -4-氨基-2- (2- ((4-氨基-3- (2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）甲基）吡咯烷-1-羰基）-4-甲基戊-2-烯腈； 或其單獨(dú)的（E)或（Z)同分異構(gòu)體； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33. 如權(quán)利要求22所述的配制品，其中該化合物是： 2-(2-((4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基）-甲基） 吡咯烷-1-羰基）-4, 4-二甲基戊-2-烯腈； 或其單獨(dú)的R或S同分異構(gòu)體； 或其單獨(dú)的（E)或（Z)同分異構(gòu)體； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34. -種治療患者的通過抑制激酶可治療的疾病的方法，該方法包括向認(rèn)識(shí)到對(duì)其有 需要的該患者給予如權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)所述的配制品。
35. 如權(quán)利要求34所述的方法，其中該激酶是BTK。
36. 如權(quán)利要求34或35所述的方法，其中該疾病是一種自身免疫性疾病或炎性疾病或 癌癥并且該配制品任選地與一種或多種抗癌劑或消炎劑組合給予。
37. 如權(quán)利要求36所述的方法，其中該疾病是炎性腸病、關(guān)節(jié)炎、狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、斯提耳氏病、幼年型關(guān)節(jié)炎、糖尿病、重癥肌無力、橋本氏甲狀 腺炎、奧德氏甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、斯耶格倫氏綜合征、多發(fā)性硬化癥、吉蘭-巴雷綜合 征、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病、視性眼陣攣_肌陣攣綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎、抗磷脂 抗體綜合征、再生障礙性貧血、自身免疫性肝炎、腹腔疾病、古德帕斯丘氏綜合征、特發(fā)性血 小板減少性紫癜、視神經(jīng)炎、硬皮病、原發(fā)性膽汁性肝硬變、萊特爾氏綜合征、高安氏動(dòng)脈 炎、顳動(dòng)脈炎、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、銀屑病、普秀、白塞氏 病、慢性疲勞、自主神經(jīng)功能障礙、子宮內(nèi)膜組織異位、間質(zhì)性膀胱炎、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、硬皮 病、或外陰痛，哮喘、闌尾炎、瞼炎、細(xì)支氣管炎、支氣管炎、粘液囊炎、宮頸炎、膽管炎、膽囊 炎、結(jié)腸炎、結(jié)膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎、腸炎、小腸 結(jié)腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳 腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心 包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局限性肺炎、肺炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、 咽鼓管炎、鼻竇炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃體炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎、或外陰炎， 皮炎、接觸性皮炎、濕疹、蕁麻疹、紅斑痤瘡以及皮膚、關(guān)節(jié)、或其他組織或器官中的瘢痕性 銀屑病損害并且該配制品任選地與一種或多種消炎劑組合給予。
38. 如權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)所述的配制品用于治療患者的通過抑制激酶可治療的 疾病的用途。
39. 如權(quán)利要求38所述的方法，其中該激酶是BTK。
40. 如權(quán)利要求38或39所述的方法，其中該疾病是一種自身免疫性疾病或炎性疾病或 癌癥并且該配制品任選地與一種或多種抗癌劑或消炎劑組合給予。
41. 如權(quán)利要求40所述的方法，其中該疾病是炎性腸病、關(guān)節(jié)炎、狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、斯提耳氏病、幼年型關(guān)節(jié)炎、糖尿病、重癥肌無力、橋本氏甲狀 腺炎、奧德氏甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、斯耶格倫氏綜合征、多發(fā)性硬化癥、吉蘭-巴雷綜合 征、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病、視性眼陣攣_肌陣攣綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎、抗磷脂 抗體綜合征、再生障礙性貧血、自身免疫性肝炎、腹腔疾病、古德帕斯丘氏綜合征、特發(fā)性血 小板減少性紫癜、視神經(jīng)炎、硬皮病、原發(fā)性膽汁性肝硬變、萊特爾氏綜合征、高安氏動(dòng)脈 炎、顳動(dòng)脈炎、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、銀屑病、普秀、白塞氏 病、慢性疲勞、自主神經(jīng)功能障礙、子宮內(nèi)膜組織異位、間質(zhì)性膀胱炎、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、硬皮 病、或外陰痛，哮喘、闌尾炎、瞼炎、細(xì)支氣管炎、支氣管炎、粘液囊炎、宮頸炎、膽管炎、膽囊 炎、結(jié)腸炎、結(jié)膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎、腸炎、小腸 結(jié)腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳 腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心 包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局限性肺炎、肺炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、 咽鼓管炎、鼻竇炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃體炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎、或外陰炎， 皮炎、接觸性皮炎、濕疹、蕁麻疹、紅斑痤瘡以及皮膚、關(guān)節(jié)、或其他組織或器官中的瘢痕性 銀屑病損害并且該配制品任選地與一種或多種消炎劑組合給予。
42. 如權(quán)利要求41所述的方法，其中該疾病是狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、 斯耶格倫氏綜合征、韋格納氏肉芽腫病、銀屑病、哮喘、或葡萄膜炎。
43. 如權(quán)利要求40所述的方法，其中該疾病是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、 慢性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、B-細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴漿細(xì)胞 性淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、漿細(xì)胞性骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤、結(jié) 外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)節(jié)性邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、縱隔（胸腺）大B細(xì) 胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、或淋巴瘤 樣肉芽腫，并且該配制品任選地與一種或多種抗癌劑組合給予。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104487441SQ201380031739
【公開日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2013年6月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月18日
【發(fā)明者】D·M·戈德斯坦, B·博納 申請(qǐng)人:普林斯匹亞生物制藥公司