有機化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及如本文所述的游離形式的、固體形式的、藥學上可接受的鹽形式的和/或基本上純的形式的特定的取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉化合物、它們的前藥、其藥物組合物和用于治療疾病的方法，所述疾病涉及：5-HT2A受體、血清素轉運蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D2受體信號傳導系統的途徑。
【專利說明】有機化合物
[0001] 相關申請的交叉參考
[0002] 本申請要求了均在2012年4月14日提交的美國臨時申請No. 61/624,293、 61/624, 292和61/624, 291以及均在2012年7月14日提交的美國臨時申請No. 61/671，723 和61/671，713的優(yōu)先權，通過引用將這些文獻中每一個的內容完整地合并入本文。 發(fā)明領域
[0003] 本發(fā)明涉及如本文所述的游離形式的、藥學上可接受的鹽形式的和/或基本上純 的形式的特定的取代的雜環(huán)稠合的γ -咔啉類化合物、其藥物組合物和用于治療疾病的方 法，所述疾病涉及：5-ΗΤ2Α受體、血清素轉運蛋白（SERT)和/或涉及多巴胺D 2受體信號傳導 系統的途徑，例如諸如以下的疾病或障礙：焦慮、精神病、精神分裂癥、睡眠障礙、性障礙、偏 頭痛、與頭部疼痛相關的病癥、社交恐怖、胃腸道障礙例如胃腸道動力功能障礙和肥胖；抑 郁和與精神病或帕金森病相關的心境障礙；精神病例如與抑郁相關的精神分裂癥；雙相性 精神障礙；和其它精神病學和神經病學病癥；且本發(fā)明還涉及與其它活性劑的組合。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 已知取代的雜環(huán)稠合的γ -咔啉類化合物在治療中樞神經系統障礙中是5-ΗΤ2受 體、特別是5-HUP 5-ΗΤ 2。受體的激動劑或拮抗劑。這些化合物已經作為用于治療與5-ΗΤ 2Α 受體調節(jié)相關的障礙的新化合物公開在美國專利No. 6, 548, 493、7, 238, 690、6, 552, 017、 6, 713, 471、7, 183, 282、U. S. RE39680 和 U. S. RE39679 中，所述與 5-HT2A受體調節(jié)相關的障 礙例如肥胖、焦慮、抑郁、精神病、精神分裂癥、睡眠障礙、性障礙、偏頭痛、與頭部疼痛相關 的病癥、社交恐怖、胃腸道障礙例如胃腸道動力功能障礙和肥胖。
[0006] PCT/US08/03340 (W0 2008/112280)和序號為 10/786, 935 的美國申請公開了制備 取代的雜環(huán)稠合的γ-咔啉類化合物的方法和這些γ-咔啉類化合物作為血清素激動劑和 拮抗劑用于控制和預防中樞神經系統障礙例如成癮行為和睡眠障礙的用途。
[0007] W0/2009/145900公開了特定的取代的雜環(huán)稠合的γ -咔啉類化合物用于治療精 神病和抑郁性障礙的組合以及具有精神病或帕金森病的患者的睡眠障礙、抑郁性障礙和/ 或心境障礙的用途。除了與精神病和/或抑郁相關的障礙外，本專利申請還公開了并且 要求保護了這些化合物在低劑量下選擇性拮抗5-ΗΤ 2Α受體而不影響或以最小程度影響多 巴胺D2受體的用途，從而可用于治療睡眠障礙而無多巴胺D 2途徑的副作用或與常規(guī)鎮(zhèn)靜 催眠藥（例如苯并二氮雜$類）相關的其它途徑（例如GABAa受體）的副作用，包括、但 不限于發(fā)生藥物依賴性、肌肉張力過低、虛弱、頭痛、視力模糊、眩暈、惡心、嘔吐、上腹部痛 (epigastric distress)、腹瀉、關節(jié)疼痛和胸痛。
[0008] WO 2009/114181公開了制備特定的雜環(huán)稠合的γ-咔啉類化合物的甲苯磺 酸加成鹽結晶的方法，所述特定的雜環(huán)稠合的γ -咔啉類化合物的甲苯磺酸加成鹽例 如 4- ((6bR，IOaS) -3-甲基-2, 3, 6b，9, 10, IOa-六氫-IH-吡啶并[3'，4' ： 4, 5]吡咯并 [1，2, 3-de]喹喔林-8 (7H)-基）-1-(4-氟苯基）-1- 丁酮的甲苯磺酸加成鹽。
[0009] WO 2011/133224公開了用于改進制劑例如延長釋放/控制釋放制劑的取代的雜 環(huán)稠合的γ-咔啉的前藥/代謝物。該申請公開了被4-氟苯基（4-羥基）丁基N-取代的 雜環(huán)稠合的γ-咔啉顯示出相對于含有4-氟苯基丁酮的雜環(huán)稠合的γ-咔啉對血清素轉 運蛋白（SERT)具有高度選擇性。然而，這些化合物上的羥基在血漿和腦內與酮相互轉化， 從而使得其用作4-氟苯基丁酮藥物的貯庫。
[0010] 本發(fā)明首次提供了阻斷羥基與酮之間的體內相互轉化的化合物，從而得到了拮抗 5-ΗΤ2Α受體且還抑制血清素再攝取轉運蛋白的化合物。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 在第一個方面，本發(fā)明提供了游離形式或鹽形式的式I的化合物：
[0013]
[0014] 其中：
【權利要求】
1. 游離形式或鹽形式的式I的化合物： 其中：
X是烷基）或0; R1是H或C η烷基（例如甲基）； R2是H或OR 3,其中R3是H或C η烷基（例如甲基）； 條件是R1和R2不都是H，且R 1和R3不都是H。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中R2是OR 3。
3. 根據權利要求1或2所述的化合物，其中R 1是C η烷基。
4. 根據權利要求3所述的化合物，其中R1是甲基。
5. 根據以上權利要求中任意一項所述的化合物，其中R2是OR 3且R 3是C η烷基。
6. 根據權利要求5所述的化合物，其中R2是OR 3且R 3是甲基。
7. 根據以上權利要求中任意一項所述的化合物，其中X是N(C η烷基）。
8. 根據以上權利要求1-6中任意一項所述的化合物，其中X是0。
9. 根據以上權利要求1-6中任意一項所述的化合物，其中X是N⑶。
10. 根據權利要求7所述的化合物，其中X是N(CH 3)。
11. 根據權利要求1所述的化合物，其是：
e
12. 根據權利要求1所述的化合物，其是：
13. 根據以上權利要求中任意一項所述的化合物，其中所述化合物是鹽形式的。
14. 根據權利要求13所述的化合物，其中所述鹽選自甲苯磺酸加成鹽、富馬酸加成鹽 和磷酸加成鹽。
15. 藥物組合物，其包含以上權利要求中任意一項所述的化合物以及與其組合或聯合 的藥學上可接受的稀釋劑或載體。
16. 治療或預防中樞神經系統障礙的方法，其包括給需要其的患者施用以上權利要求 中任意一項所述的化合物或藥物組合物。
17. 根據權利要求16所述的方法，其中所述障礙選自肥胖、焦慮、抑郁（例如難治性抑 郁和MDD)、精神病、精神分裂癥、睡眠障礙（特別是與精神分裂癥和其它精神病學和神經病 學疾病相關的睡眠障礙）、性障礙、偏頭痛、與頭部疼痛相關的病癥、社交恐怖、激動、癡呆中 的激動（例如阿爾茨海默病中的激動）、孤獨癥和相關孤獨性障礙中的激動、胃腸道病癥例 如胃腸道動力功能障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、沖動控制障礙、間歇性暴躁障礙。
18. 根據權利要求16所述的方法，其中所述障礙是一種或多種與癡呆相關的障礙、例 如與輕度認知受損和癡呆性疾患相關的障礙，所述癡呆性疾患包括老年性癡呆、阿爾茨海 默病、皮克病、額顳葉癡呆、副核上性麻痹、盧伊體癡呆、血管性癡呆、亨廷頓舞蹈病、帕金森 病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側索硬化、唐氏綜合征、老年抑郁、韋-科綜合征、皮質基底節(jié)變 性和骯病毒病。
19. 根據權利要求16或17所述的方法，其中所述障礙是涉及血清素5-HT2A、多巴胺D2 和/或血清素再攝取轉運蛋白（SERT)途徑的障礙。
【文檔編號】A61K31/4985GK104519886SQ201380030774
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年4月14日 優(yōu)先權日:2012年4月14日
【發(fā)明者】S·梅特斯, R·戴維斯, 李鵬, L·文諾格勒, R·A·萊納 申請人:細胞內治療公司