眼科粘彈性設(shè)備的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種眼科粘彈性設(shè)備，其包括至少一種粘彈性聚合物，其中所述至少一種粘彈性聚合物共價(jià)鍵合至至少一種酚類化合物。本發(fā)明也涉及生產(chǎn)眼科粘彈性設(shè)備的方法，其中至少一種酚類化合物共價(jià)鍵合至至少一種水溶性粘彈性聚合物。
【專利說明】眼科粘彈性設(shè)備

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種眼科粘彈性設(shè)備，其包括至少一種粘彈性聚合物。本發(fā)明還涉及 生產(chǎn)含有至少一種粘彈性聚合物的眼科粘彈性設(shè)備的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 白內(nèi)障是一種普通的疾病，在老年人中尤其是這樣，在老年人中晶狀體逐漸變得 不太透明。該天然晶狀體的不透明性導(dǎo)致?lián)p失視覺敏銳性。為了恢復(fù)視力，必須進(jìn)行白 內(nèi)障外科手術(shù)。除去晶狀體的不透明核建立囊狀包（capsular bag)用于植入人造眼內(nèi) 晶狀體（IOL)的標(biāo)準(zhǔn)方法是所謂的晶狀體乳化（phacoemulsification)，其通過產(chǎn)生超聲 震動(dòng)的設(shè)備進(jìn)行。尤其是規(guī)則排列的立方細(xì)胞的內(nèi)皮細(xì)胞層，其位于角膜的內(nèi)側(cè)的后彈 力層（Descemet membrane)上，能夠受到這種因醫(yī)生的治療而引起的過程（iatrogenic procedure)的影響。內(nèi)皮細(xì)胞層通過調(diào)節(jié)從基質(zhì)（stroma)到將基質(zhì)保持在相對(duì)脫水狀態(tài) 的水狀體（aqueous humor)的凈離子通量而保持角膜的透明性。這些細(xì)胞的密度對(duì)于老年 白內(nèi)障患者來說是約2600細(xì)胞/mm2。角膜內(nèi)皮細(xì)胞不能分開，并且如果他們的密度降低至 約500細(xì)胞/mm2就有角膜浮腫的危險(xiǎn)，這是因?yàn)椴荒茉俦３衷摶|(zhì)的脫水狀態(tài)和因此導(dǎo)致 的透明性了。這是早期晶狀體乳化技術(shù)中頻繁提及的最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。精巧的內(nèi)皮細(xì) 胞層可能受到損害，例如由于儀器的機(jī)械損傷，晶狀體碎片（lens fragments)的影響，或者 沖洗溶液的生化和機(jī)械影響。
[0003] 在即將晶狀體乳化之前，前房（anterior chamber)常常填充有所謂的眼科粘彈性 設(shè)備（OVD)以保護(hù)內(nèi)皮。粘彈性O(shè)VD用作外科輔助來保護(hù)眼內(nèi)組織（例如在晶狀體乳化過 程中保護(hù)角膜內(nèi)皮），作為間隔保持劑（space maintainer)(例如保持眼睛的前房）以便于 人工晶狀體的機(jī)動(dòng)（intraocular maneuvers),例如進(jìn)行受控的晶狀體撕囊術(shù)（controlled capsulorhexis) 〇
[0004] 眼科粘彈性設(shè)備常常是基于水的溶液，其含有粘彈性聚合物如透明質(zhì)酸，羥基丙 基甲基纖維素，硫酸軟骨素或其混合物。該粘彈性組合物可能在以下方面有差異：溶解在溶 液中的多糖的分子量，多糖的濃度和該溶液的粘度。OVD在短暫暴露于眼內(nèi)組織之后通常是 良好耐受性的。
[0005] 但是，晶狀體乳化過程的另一個(gè)副作用是產(chǎn)生自由基，其可能影響尤其是位于角 膜內(nèi)側(cè)的內(nèi)皮細(xì)胞。這種細(xì)胞的單層對(duì)于保持角膜的透明性是非常重要的。該自由基，尤其 是羥基自由基，是超聲震動(dòng)的結(jié)果，超聲震動(dòng)誘導(dǎo)聲學(xué)空化作用，其導(dǎo)致水蒸汽的離解。已 經(jīng)提出這些自由基是在通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而提取白內(nèi)障之后內(nèi)皮細(xì)胞損傷（endothelial damage)的重要來源。
[0006] 向OVD添加清除劑能夠減少這些自由基的濃度并因此幫助保護(hù)眼睛組織。另外使 用清除劑幫助緩沖氧自由基的量，并因此增加OVD的保護(hù)性能（以及他們的粘彈性性質(zhì)，合 適的PH值和合適的溶質(zhì)度），從而降低白內(nèi)障手術(shù)過程中內(nèi)皮細(xì)胞的損失。
[0007] 文獻(xiàn)US 2005/0215516 Al披露了一種粘彈性組合物，其包括粘彈性聚合物的水溶 液。該粘彈性組合物含有三[羥基甲基]氨基甲烷和多元醇如山梨糖醇作為清除劑。
[0008] 但是，這些清除劑能夠擴(kuò)散出OVD進(jìn)入眼睛組織或者體液并且可導(dǎo)致不期望的副 作用。擴(kuò)散進(jìn)入體液可能例如通過結(jié)合至受體靶標(biāo)而導(dǎo)致不期望的局部或者系統(tǒng)性藥理學(xué) 效果。如果使用具有較低水溶性的疏水清除劑那么因?yàn)樗麄兛赡軓娜芤何龀霾⒃谘劬M織 中聚集從而出現(xiàn)進(jìn)一步的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是改善前面提及的類型的眼科粘彈性設(shè)備，從而使得它在應(yīng)用中更 簡(jiǎn)單更安全。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供生產(chǎn)這種眼科粘彈性設(shè)備的方法。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明，這些目的通過具有權(quán)利要求1的特征的眼科粘彈性設(shè)備以及通過具 有權(quán)利要求11的特征的生產(chǎn)眼科粘彈性設(shè)備的方法而達(dá)到。本發(fā)明有利的進(jìn)一步擴(kuò)展在 各個(gè)從屬權(quán)利要求中指出，其中該眼科粘彈性設(shè)備的有利擴(kuò)展認(rèn)為是該方法的有利擴(kuò)展， 反之亦然。
[0011] 在根據(jù)本發(fā)明的第一方面的眼科粘彈性設(shè)備（OVD)中，其包括至少一種粘彈性聚 合物，其中所述至少一種粘彈性聚合物共價(jià)鍵合至至少一種酚類化合物。其中，在本發(fā)明的 范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)酚類化合物要理解為屬于根據(jù)以下通式的包括鍵合或者直接連接至芳族烴基 團(tuán)的至少一個(gè)羥基（一0H)的那類化合物：

【權(quán)利要求】
1. 一種眼科粘彈性設(shè)備，其包括至少一種粘彈性聚合物， 其特征在于 所述至少一種粘彈性聚合物共價(jià)鍵合至至少一種酚類化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的眼科粘彈性設(shè)備， 其特征在于 所述至少一種酚類化合物直接鍵合至和/或通過間隔基團(tuán)鍵合至所述粘彈性聚合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的眼科粘彈性設(shè)備， 其特征在于 所述粘彈性聚合物包括多糖。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的眼科粘彈性設(shè)備， 其特征在于 所述多糖是纖維素，帶有甲基和/或乙基和/或丙基基團(tuán)的纖維素醚，尤其是羥丙基 甲基纖維素，羥乙基甲基纖維素和/或甲基纖維素，粘多糖，尤其是透明質(zhì)酸，硫酸軟骨素， 硫酸皮膚素，肝素，硫酸類肝素，硫酸角質(zhì)素，海藻酸，多聚甘露糖醛酸，聚古洛糖醛酸，聚葡 糖醛酸，直鏈淀粉，支鏈淀粉，胼胝質(zhì)，殼聚糖，聚半乳甘露聚糖，葡聚糖，黃素和/或其混合 物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的眼科粘彈性設(shè)備， 其特征在于 所述至少一種粘彈性聚合物共價(jià)鍵合至至少一種染料。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的眼科粘彈性設(shè)備， 其特征在于 所述染料包括酚類化合物和/或反應(yīng)性染料，所述反應(yīng)性染料選自改性的和/或未改 性的氨基蒽二酮和/或改性的和/或未改性的硝基苯基二氮烯基苯胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的眼科粘彈性設(shè)備， 其特征在于 所述至少一種酚類化合物選自改性的和/或未改性的羥基肉桂酸，苯基丙烯， 香豆素，羥基香豆素，異香豆素，色酮，羥基苯甲酸，尤其是水楊酸和乙?；畻钏?， 生育酚，生育三烯酚類，異丙酚，酚酸，酚醛，N-(2, 3-二氫-7-羥基-2, 2, 4, 6-四甲 基-1H-茚-1-基）-4-(3-甲氧基苯基）-1-哌嗪乙酰胺，丁基羥基苯甲醚，丁基羥基甲苯，力口 爾萬(wàn)氧基化合物，苯醌，苯乙酮，酪氨酸衍生物，苯基乙酸，萘二酮，咕噸酮類，芪類化合物， 尤其是白藜蘆醇，蒽醌，黃酮醇，二氫黃酮醇，單寧，假單寧，花色素苷，花色素，黃烷醇單體， 尤其是兒茶酚，黃烷醇聚合物，尤其是前花色素，黃烷酮，黃酮，查耳酮類，異黃酮類，新黃酮 類聚合物，木脂體類，新木脂體類，雙黃酮類，兒茶酚黑色素，聚黃烷，茶黃素，和茶玉紅精。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的眼科粘彈性設(shè)備， 其特征在于 所述至少一種酚類化合物是糖基化的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的眼科粘彈性設(shè)備， 其特征在于 所述眼科粘彈性設(shè)備的零剪切粘度為20, 000至8, 000, OOOmPa. s，優(yōu)選為50, 000至 500, OOOmPa. s〇
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的眼科粘彈性設(shè)備， 其特征在于 它是在眼外科中用來保護(hù)眼內(nèi)組織的基于水的眼科學(xué)溶液，其中所述水性溶液含有所 述粘彈性聚合物，其中所述至少一種酚類化合物共價(jià)鍵合至所述粘彈性聚合物。
11. 生產(chǎn)含有至少一種粘彈性聚合物的眼科粘彈性設(shè)備的方法， 其特征在于 所述至少一種粘彈性聚合物共價(jià)鍵合至至少一種酚類化合物并且用作所述眼科粘彈 性設(shè)備的成分。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法， 其特征在于 為了生產(chǎn)所述眼科粘彈性設(shè)備，將所述粘彈性聚合物以0.05wt%至5wt%的量，可能 與緩沖系統(tǒng)一起和/或與另外的試劑和/或賦形劑一起溶解和/或分散在質(zhì)子溶劑，尤其 是水中，所述粘彈性聚合物共價(jià)鍵合至所述至少一種酚類化合物，和/或其生理學(xué)可接受 的鹽。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11或12的方法， 其特征在于 為了鍵合所述至少一種酚類化合物，將所述粘彈性聚合物和/或所述至少一種酚類化 合物官能化并且通過添加的官能團(tuán)共價(jià)鍵合。
14. 權(quán)利要求11至13中任一項(xiàng)的方法， 其特征在于 所述至少一種酚類化合物共價(jià)鍵合至所述粘彈性聚合物的羧基和/或伯羥基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求11至14中任一項(xiàng)的方法， 其特征在于 分子量為500, 000u至5, 000, 000u，優(yōu)選800, 000u至2, 500, 000u的粘彈性聚合物共價(jià) 鍵合至所述至少一種酚類化合物。
【文檔編號(hào)】A61L26/00GK104349798SQ201380030347
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2013年5月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月10日
【發(fā)明者】A.沃爾夫斯坦, G.羅登, J.納赫鮑爾, C.德莫伊索尼爾, P.伯納德, G.洛雷克, N.比勒費(fèi)爾特, B.拉瑟特, L.納赫鮑爾, M.格拉克, A.倫尼 申請(qǐng)人:卡爾蔡司醫(yī)療技術(shù)股份公司