作為pde10抑制劑的三唑并化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供式(Ia)和(Ib)的化合物，其中R1，R2，R3和R4如在說明書和權(quán)利要求中定義，以及其生理上可接受的鹽。這些化合物抑制PDE10A并且可以用作藥物。
【專利說明】作為PDE10抑制劑的三唑并化合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及式（Ia)和（Ib)的化合物
【權(quán)利要求】
1. 式（Ia)或（Ib)的化合物
其中 B是C「C4-亞燒基，C2-C4-亞稀基，C 2-C4-亞塊基，C3-C5 -環(huán)燒基， R1和R2,獨立地選自氫，任選地由C3-C5-環(huán)烷基取代的C 1-C7-烷基A1-C7-羥烷基， C1-C「烷氧基烷基，C1-C7-齒代烷基，C3-C 5-環(huán)烷基，R1和R2與它們所連接的氮原子一起，形 成氮雜螺環(huán)烷基，雙環(huán)或雜環(huán)烷基，其可以由1至3個獨立地選自由鹵素，C1-C7-烷基，C 1-C7烷氧基烷基！C1-C7-羥烷基，C1-C7烷氧基，C 1-C7-鹵代烷基，羥基，-NR9Rltl和氧代基組成的組 的取代基取代； R3選自氫，C3-C5-環(huán)烷基，C1-C 7-烷氧基烷基，C1-C7-鹵代烷基，雜環(huán)烷基，任選地由 C1-C7烷氧基取代的-(CH2)^2-芳基和任選地由C 3-C5-環(huán)烷基取代的C1-C7-烷基； R4選自任選地由1至3個取代基取代的雜芳基，所述取代基選自鹵素，C1-C7-烷 基，C1-C7-輕燒基，C1-C7-齒代燒氧基，C 1-C7-齒代燒基，C3-C5-環(huán)燒基，氰基，氨基，硝 基，-O-R6-C(O)-R7, -SO2R8,任選地由C1-C2-烷氧基，雜環(huán)烷基取代的C 1-C2-烷氧基， R6和R8選自C1-C7-烷基， R7選自雜環(huán)烷基， R9和Rltl獨立地選自氫，C1-C7-烷基，-C (0) -O-C1-C7-烷基。
2. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中 B是CfC4-亞燒基，C2-C4-亞稀基，C 2-C4-亞塊基， R1和R2，獨立地選自氫，C1-C7-烷基，C 1-C7-羥烷基，C1-C7-烷氧基烷基，C1-C 7-鹵代烷 基，（CH2)&^C3-C8-環(huán)烷基，R1和R 2與它們所連接的氮原子一起，形成雜環(huán)烷基，其可以由1 至3個獨立地選自由鹵素，C1X7-烷基，C1-C7-羥烷基，C 1-C7烷氧基，C1-C7-鹵代烷基，羥基 和氧代基組成的組的取代基取代； R3選自氫，C1-C7-烷基，C1-C 7-烷氧基烷基，C1-C7-鹵代烷基，（CH2) U-C3-C5-環(huán)烷基，任 選地由C1-C7烷氧基取代的-(CH2) U-芳基， R4選自任選地由1至3個選自鹵素，C1-C7-烷基，C1-C 7-鹵代烷基，任選地由鹵素取代 的C1-C2-烷氧基，C3-C5-環(huán)烷基，氰基的取代基取代的雜芳基。
3. 權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中B選自由C2-亞烷基，C2-亞烯基，C2-亞炔基組 成的組，優(yōu)選亞乙基或亞乙烯基。
4. 權(quán)利要求1至3所述的化合物，其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起，形成4至 7元雜環(huán)烷基，優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮雜環(huán)庚烷基。
5. 權(quán)利要求1至4所述的化合物，其中R4選自由以下各項組成的組：
其中R5選自1?素，C1-C7-燒基，C1-C 7-輕燒基，C1-C7- 1?代燒氧基，C1-C7- 1?代燒基， C3-C5-環(huán)燒基，氛基，氛基，硝基，-O-R6-C (O) -R7，-SO2R8,任選地由齒素 ，C1-C2-燒氧基或雜環(huán) 烷基取代的C1-C2-烷氧基， R6和R8獨立地選自C1-C7-烷基， R7選自雜環(huán)烷基。
6. 權(quán)利要求5所述的化合物，其中R5選自氫，鹵素 ，C1-C7-烷基，C1-C7-鹵代烷基， Cf C7-燒氧基，氰基。
7. 權(quán)利要求5或6所述的化合物，其中R4選自由以下各項組成的組：
8. 權(quán)利要求1至7所述的化合物，其選自由以下各項組成的組： 2-[2-(2_乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙烯基]-5,8-二甲 基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-5,8-二甲基-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡嗪 2-[2-(2_乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙烯基]-5,8-二甲 基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶 2-[2-(2-乙基-5-吡咯烷-1-基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-5,7-二甲基-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]嘧啶 {5-[2-(5,8_二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪-2-基）-乙烯基]-1-乙基-1H-[1， 2.4] 三唑-3-基}-二甲基-胺 {5-[2-(5,8_ 二甲基 _[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪-2-基）-乙基]-1-甲基-1H-[1， 2.4] 三唑-3-基}-二甲基-胺 5,8_ 二甲基 _2_ {2_ [5_ 批略燒-1-基 _2_ (2, 2, 2_ 二氣-乙基）_2H_[1，2,4]二 唑-3-基]-乙基}-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡嗪 5,8-二甲基-2-[2-(5-吡咯烷-1-基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-[1，2,4]三 唑并[l，5-a]吡嗪 2-[2- (5-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-甲基-2H-[I，2,4]三唑-3-基）-乙烯基]-5,8-二甲 基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 2-[2-(5_氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-5,8-二甲 基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 環(huán)丙基-{5-[2-(5,8_二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪-2-基）-乙烯基]-1-甲 基-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-甲基-胺 環(huán)丙基-{5-[2-(5,8_二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪-2-基）-乙基]-1-甲 基-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-甲基-胺 5,8_二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙烯 基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 5,8-二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡嗪 2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-乙烯基]-喹喔 啉 2-甲基-3-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-喹喔啉 5,8_二甲基-2-[2-(l-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙烯 基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 5,8_ 二甲基-2-[2-(l-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡嗪 7-氯-2-[l-(4-甲氧基-芐基）-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基乙炔 基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 2-{2-[2-(4_甲氧基-芐基）-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-乙基}-5， 8-二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 2-[2-(5_氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-5,7-二甲 基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶 5,7_ 二甲基-2-{2-[5_ 批略燒-1-基 _2-(2,2,2_ 二氣-乙基）_2H_[1，2,4]二 唑-3-基]-乙基}-[1，2,4]三唑并[1，5-&]嘧啶 {5-[2-(5,8_ 二甲基 _[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪-2-基）-乙基]-1-甲基-1H-[1， 2.4] 三唑-3-基}-乙基-甲基-胺 5,7_ 二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]嘧啶 ^環(huán)丙基-5-(2-(5,8-二甲基-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡嗪-2-基）乙基）-11-二 甲基-1H-1，2,4-三唑-3-胺 6-氯-2- (2- (1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-1H-1，2,4-三唑-5-基）乙基）-[1，2,4] 三唑并[l，5-a]吡啶 6-氯-5-甲基-2- (2- (1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-1H-1，2,4-三唑-5-基）乙基）-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡啶 6-氯-5-甲基-2-[2-(l-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡啶 5- 甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-[1，2， 4]三唑并[l，5-a]吡啶 環(huán)丙基-{5-[2-(5,7-二甲基-[1，2,4]三唑并[1，5-&]嘧啶-2-基）-乙烯基]-1-甲 基-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-甲基-胺 7,8_ 二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡啶 7,8-二甲基-2- (2- (1-甲基-5-(吡咯烷-1-基）-1H-1，2,4-三唑-3-基）乙基）-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡啶 2-[2-(2_乙基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-3-甲基-喹喔啉 環(huán)丙基-{5-[2-(5,7_二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基）-乙基]-1-甲 基-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-甲基-胺 6- 氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-3-基）乙 烯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 6-氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-5-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-3-基）乙 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 5,8_二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡啶 6-氯-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 2-{2-[5-(3_ 氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-乙基}-5， 8-二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 5,6_ 二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡啶 5,6,8_三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 5,7,8_三甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶 2-{2-[5-(3_甲氧基-吡咯烷-1-基）-2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-乙基}-5， 8-二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 8-氯-5,7-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶 5,7_二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-[1， 2.4] 三唑并[l，5-c]嘧啶 6-氯-5,8-二甲基-2-[(lS，2S)-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三 唑-3-基）-環(huán)丙基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 2- ((1-乙基-5-(吡咯烷-1-基）-1H-1，2,4-三唑-3-基）乙炔基）-5,8-二甲基-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡嗪 2-(2-(1-乙基-5-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-3-基）乙基）-5,8-二甲基-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡嗪 5,8_ 二甲基-2-[2-(2-甲基-5-哌啶-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡嗪 5-乙基-8-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶 5.8- 二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-批咯烷-1-基）-2H-[l，2,4]三 唑-3-基]-乙基}-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡嗪 6.8- 二氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-乙 基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-111-1，2,4-三唑-5-基）乙基）-[1，2,4]三唑并 [l，5_a]批陡-6-甲腈 8-氯-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-6-(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 7- 甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-8-硝 基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-111-1，2,4-三唑-5-基）乙基）-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]喹啉 5- 甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-[1，2， 4]三唑并[l，5-a]吡嗪 5.8- 二甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-[1， 2.4] 三唑并[l，5-c]嘧啶 {5-[2-(5,8_ 二甲基 _[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪-2-基）-乙基]-1-甲基-1H-[1， 2.4] 三唑-3-基}-二乙基-胺 環(huán)丙基-{5-[2-(5,8_二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪-2-基）-乙基]-1-甲 基-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-乙基-胺 6,8_ 二氯-2-{2-[2-(4-甲氧基-芐基）-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三 唑-3-基]-乙基}-5_甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 6.8- 二氯-2- (2- (1- (4-甲氧基芐基）-5-(吡咯烷-1-基）-1H-1，2,4-三唑-3-基） 乙基）-5-甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 6- 氟-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-7-(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-5-胺 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-5-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 8- 溴-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基2,4-三唑-5-基）乙基）-6-(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-7-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-111-1，2,4-三唑-5-基）乙基）-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]吡啶-7-甲腈 6,8-二氯-5-甲基-2-[2-(5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡啶 6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙 基]-8-三氟甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 5- 甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-[1，2， 4]三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲腈 8-溴-6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-乙 基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 6_溴-8-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基） 乙基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 6_氯-8-甲磺?；?5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三 唑-3-基）-乙基]_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 8-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-批咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡啶-6-甲腈 8-乙基-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶 6_氯-8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三 唑-3-基）-乙基]_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 6- 氯-8-環(huán)丙基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三 唑-3-基）-乙基]_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 5- 甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]_[1，2， 4]三唑并[l，5-a]吡啶-6,8-二甲腈 6- 氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-批咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡啶-8-甲腈 2_{6_氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙 基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基}-丙-2-醇 2-[出)-2-(5-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-甲基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-乙烯基]-5， 8-二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-c]嘧啶 6-溴-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙 基]-8-三氟甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 5- 甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-8-(三 氟甲基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶-6-甲腈 5,6_二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙 基）-8-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶 6- 氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-[1， 2.4] 三唑并[l，5-a]吡啶-8-醇 6-乙基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙 基]-8-三氟甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 1-{5-[2-(5,8_二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪-2-基）-乙基]-1-甲基-1H-[1， 2.4] 三唑-3-基}-吡咯烷-2-酮 6-氯-2-{2-[5-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-乙 基}-5_甲基-8-三氟甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 5,8_ 二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(3-甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-2H-[l，2,4]三 唑-3-基]-乙基}-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡嗪 2-{2-[5-(3,3_ 二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-乙 基}-5,8_二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 6-氯-5-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基乙炔基）-8-三 氟甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 2-{2-[5-(5-氮雜-螺[2. 4]庚-5-基）-2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-乙基}-5， 8-二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 2-{2-[5-(3,3_ 二氟-吡咯烷-1-基）-2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-乙基}-5， 8-二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 2-{2-[5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基）-2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-乙基}-5， 8-二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 6-氯-8-二氟甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三 唑-3-基）-乙基]_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 2-{2-[5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基）-2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-乙基}-5， 8-二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 環(huán)丙基甲基-{5-[(E)-2-(5,8-二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪-2-基）-乙烯 基]-1-甲基-1H-[1，2,4]三唑-3-基}-甲基-胺 6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙 基]_8- (2, 2, 2-二氣-乙氧基）-[1，2,4]二卩坐并[I，5-a]批陡 2-{2-[5-(3-氮雜-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基）-2-甲基-2H-[1，2, 4]三唑-3-基]-乙 基}-5,8_二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 5,8_ 二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基）-2H-[l，2,4]三 唑-3-基]-乙基}-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡嗪 5,8_二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基）-2H-[l，2,4]三 唑-3-基]-乙基}-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡嗪 2-[(E)-2-(5-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙烯基]-5， 8-二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 7,8_二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙 基）-5-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[1，5-(：]嘧啶 1-{5-[2-(5,8_二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪-2-基）-乙基]-1-甲基-1H-[1， 2.4] 三唑-3-基}-吡咯烷-3-醇 6-氯-5-甲基-2-[2-(l-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙 基]-8-三氟甲基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 6-氯-8-二氟甲氧基-5-甲基-2-[2-(l-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2,4]三 唑-3-基）-乙基]_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 ((R)-l-{5-[2-(5,8-二甲基 _[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪-2-基）-乙基]-1-甲 基-IH-[1，2,4]三唑-3-基}-吡咯烷-3-基）-氨基甲酸叔丁酯 5,8_二甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基乙炔基）-[1，2， 4]三唑并[l，5-a]吡嗪 5.8- 二甲基-2-[2-(2-苯基-5-吡咯烷-1-基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-[1， 2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 2_ {2_[2_ (2, 2_ 二氣-乙基）_5_ 批略燒-1-基 _2H_[1，2,4]二唑 _3_ 基]-乙基} _5， 8-二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 5.8- 二甲基-2-{2-[2-甲基-5-(2-甲基-批咯烷-1-基）-2H-[l，2,4]三 唑-3-基]-乙基}-[1，2,4]三唑并[1，5-(：]嘧啶 5,8_二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基）-2H-[l，2,4]三 唑-3-基]-乙基}-[1，2,4]三唑并[1，5-(：]嘧啶 5,8_二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基）-2H-[l，2,4]三 唑-3-基]-乙基}-[1，2,4]三唑并[1，5-(：]嘧啶 5.8- 二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-基）-2H-[l，2,4]三 唑-3-基]-乙基}-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡嗪 5,8_二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((S)-3-甲基-吡咯烷-1-基）-2H-[l，2,4]三 唑-3-基]-乙基}-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡嗪 5,8_二甲基-2-{2-[2-甲基-5-((R)-3-甲基-吡咯烷-1-基）-2H-[l，2,4]三 唑-3-基]-乙基}-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡嗪 2-[2- (2-環(huán)丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-5,8-二甲 基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 2-[2-(1_環(huán)丙基甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-5,8-二甲 基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪（b) 5，8-二甲基-2- {2- [2-甲基-5- ((R) -2-三氟甲基-吡咯烷-1-基）-2H- [ 1，2，4]三 唑-3-基]-乙基}-[1，2,4]三唑并[1，5-(：]嘧啶 6-氯-8-(2-甲氧基乙氧基）-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2,4-三 唑-3-基）乙基]_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙 基）-8-(四氫_211-吡喃-4-基氧基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶 4_[2-[[6-氯-5-甲基-2-[2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-1，2,4-三唑-3-基）乙 基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基]氧基]乙基]嗎啉 6-氯-5-甲基-2- (2- (3-(吡咯烷-1-基）-1-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1H-1，2,4-三 唑-5-基）乙基）-8-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶 2- [2- (2-環(huán)丙基-5-吡咯烷-1-基-2H- [ 1，2，4]三唑-3-基）-乙基]-5，8-二甲 基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 2-[2-(1_環(huán)丙基-5-吡咯烷-1-基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙基]-5,8-二甲 基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪（b) 2- {2-[5- ((R) -2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基）-2-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基]-乙 基}-5,8_二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 2-(6-氯-5-甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基氧基）-1-嗎啉代乙酮 (-)-5,8-二甲基-2-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）丙 基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 (R)-6-氯-2-(2-(3-(3-氟吡咯烷-1-基）-1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基）乙 基）-5-甲基-8-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶 6-氯-5-甲基-2-(2-(3-(吡咯烷-1-基）-lH-l，2,4-三唑-5-基）乙基）-8-(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶 2-{2-[5-(3-二氟甲基-吡咯烷-1-基）-2-甲基-211-[1，2,4]三唑-3-基]-乙基}-5， 8-二甲基_[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡嗪 6_氯-8-(二氟甲基）-5-甲基-2- (2- (1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-1H-1，2, 4-三 唑-5-基）乙基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶 6-氯-2- (2- (1-環(huán)丙基-5-(吡咯烷-1-基）-1H-1，2,4-三唑-3-基）乙基）-5-甲 基-8-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶 6- 氯-2- (2- (1-環(huán)丙基-3-(吡咯烷-1-基）-1H-1，2,4-三唑-5-基）乙基）-5-甲 基-8-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[1，5-&]吡啶 7- 氯-2- ((1- (4-甲氧基芐基）-5-(吡咯烷-1-基）-1H-1，2,4-三唑-3-基）乙炔基） 喹喔啉 7-氯-2-(2-(5-(吡咯烷-1-基2,4-三唑-3-基）乙基）喹喔啉 6_氯-3-甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基乙炔基）-喹喔 啉 6-氯-2-甲基-3-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2,4]三唑-3-基乙炔基）-喹喔 啉。
9. 權(quán)利要求1-8所述的化合物用于治療或預(yù)防以下各項疾病的用途：精神病性精神 障礙，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀，妄想性精神障礙，藥物 誘發(fā)性精神病性精神障礙，焦慮癥，驚恐癥，強迫癥，急性應(yīng)激障礙，泛焦慮癥，藥癮，運動障 礙，帕金森病，下肢不寧綜合征，認(rèn)知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發(fā)性腦梗死性癡呆，心境 障礙，抑郁癥，雙相型障礙，神經(jīng)精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動障礙，注意力障礙， 糖尿病和相關(guān)疾病，2型糖尿病，神經(jīng)變性病癥，亨廷頓病，多發(fā)性硬化，卒中，脊髓損傷，實 體瘤，血液惡性腫瘤，腎細(xì)胞癌或乳腺癌。
10. 權(quán)利要求1-8所述的化合物用于制備治療或預(yù)防以下各項疾病的藥物的用途：精 神病性精神障礙，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀，妄想性精 神障礙，藥物誘發(fā)性精神病性精神障礙，焦慮癥，驚恐癥，強迫癥，急性應(yīng)激障礙，泛焦慮癥， 藥癮，運動障礙，帕金森病，下肢不寧綜合征，認(rèn)知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發(fā)性腦梗死 性癡呆，心境障礙，抑郁癥，雙相型障礙，神經(jīng)精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動障礙， 注意力障礙，糖尿病和相關(guān)疾病，2型糖尿病，神經(jīng)變性病癥，亨廷頓病，多發(fā)性硬化，卒中， 脊髓損傷，實體瘤，血液惡性腫瘤，腎細(xì)胞癌或乳腺癌。
11. 權(quán)利要求1-8所述的化合物，其用于治療或預(yù)防：精神病性精神障礙，精神分裂癥， 與精神分裂癥相關(guān)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發(fā)性精神病性精 神障礙，焦慮癥，驚恐癥，強迫癥，急性應(yīng)激障礙，泛焦慮癥，藥癮，運動障礙，帕金森病，下 肢不寧綜合征，認(rèn)知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發(fā)性腦梗死性癡呆，心境障礙，抑郁癥，雙 相型障礙，神經(jīng)精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動障礙，注意力障礙，糖尿病和相關(guān)疾 病，2型糖尿病，神經(jīng)變性病癥，亨廷頓病，多發(fā)性硬化，卒中，脊髓損傷，實體瘤，血液惡性腫 瘤，腎細(xì)胞癌或乳腺癌。
12. -種治療或預(yù)防以下各項疾病的方法：精神病性精神障礙，精神分裂癥，與精神分 裂癥相關(guān)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發(fā)性精神病性精神障礙， 焦慮癥，驚恐癥，強迫癥，急性應(yīng)激障礙，泛焦慮癥，藥癮，運動障礙，帕金森病，下肢不寧綜 合征，認(rèn)知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發(fā)性腦梗死性癡呆，心境障礙，抑郁癥，雙相型障礙， 神經(jīng)精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動障礙，注意力障礙，糖尿病和相關(guān)疾病，2型糖 尿病,神經(jīng)變性病癥,亨廷頓病，多發(fā)性硬化,卒中，脊髓損傷,實體瘤,血液惡性腫瘤，腎細(xì) 胞癌或乳腺癌，所述方法包括施用有效量的如權(quán)利要求1-8中限定的化合物。
13. -種制造如權(quán)利要求1-8中限定的式I的化合物的方法，所述方法包括：
其中n和m是O或1，R1，R2, R3, R4和X如在前權(quán)利要求中所限定。
14. 權(quán)利要求13所述的方法，其中n = O并且m = 0。
15. 如前所述的發(fā)明。
【文檔編號】A61K31/4192GK104364249SQ201380027925
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年5月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月30日
【發(fā)明者】亞歷山大·弗洛爾, 卡特里·格勒布科茨賓登, 貝恩德·庫恩, 克里斯蒂安·勒納, 馬庫斯·魯?shù)婪? 赫維·舍夫豪澤 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司