N-[5-(3,5-二氟-芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及N-[5-(3,5-二氟-芐基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的制備方法。本發(fā)明的目的還在于該化合物的新固體形式、它們在治療由蛋白激酶活性失調(diào)引起的疾病中的應(yīng)用以及含有該化合物的藥物組合物。
【專利說明】N- [5- (3, 5-二氟-芐基）-1H-吲唑-3-基]-4- (4-甲基-脈 嗪-1 -基）-2-(四氫-吡喃-4-基氨基）-苯甲酰胺的制備 方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及N-[5-(3, 5-二氟-芐基）-1Η-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌 嗪-1-基）-2-(四氫-吡喃-4-基氨基）-苯甲酰胺的制備方法。本發(fā)明的目的還在于該 化合物的新固體形式、它們在治療由蛋白激酶活性失調(diào)引起的疾病中的應(yīng)用以及含有該化 合物的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白激酶（PK)的功能失常是很多病的標志。大部分癌基因和原癌基因涉及針對 PK編碼的人類腫瘤。增強的PK活性也涉及很多非惡性的病，例如良性前列腺增生、家族性 腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、銀屑病、與動脈粥樣硬化相關(guān)的血管平滑肌細胞增殖、肺纖 維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎和術(shù)后狹窄和再狹窄。
[0003] PKs還涉及炎性疾病以及病毒和寄生蟲的增殖。PK還可在神經(jīng)變性障礙的發(fā)病機 制和發(fā)展中起到作用。
[0004] 關(guān)于PK功能失常或失調(diào)的一般參考文獻，參見例如Current Opinion in Chemical Biology,1999,3,459-465 ;Nature Rev. Drug Discov. 2002;和Carcinogenesis, 2008,29,1087-1091。
[0005] PK的亞組是一組膜受體，其具有內(nèi)源性蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶活性（RPTK)。通過 結(jié)合生長因子類，RPTK被激活，并且磷酸化自身和在細胞質(zhì)中的一系列底物。通過這種原 理，它們可以轉(zhuǎn)導(dǎo)增殖的細胞內(nèi)信號，分化或發(fā)生其它生物學(xué)變化。在人腫瘤中頻繁觀察到 RTPK的結(jié)構(gòu)異常情況、過表達和活化，其暗示導(dǎo)致細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的組成性激發(fā)可以 導(dǎo)致惡性的轉(zhuǎn)化。間變性淋巴瘤激酶（ALK)是酪氨酸激酶受體，其屬于胰島素受體RTK的 亞家族：ALK基因是位于染色體2,并且主要在神經(jīng)母細胞瘤、特別是在發(fā)展期間中表達的。 ALK基因涉及在染色體5上的核磷蛋白（NPM)基因均衡的染色體易位，所述在染色體5上的 核磷蛋白（NPM)基因在間變性大細胞淋巴瘤（ALCL)的大亞組中。在ALK+ALCL中，作為易 位的結(jié)果，NPM普遍存在的啟動因子驅(qū)動融合蛋白質(zhì)的異位表達，在所述融合蛋白質(zhì)中NPM 部分成為二聚物，ALK激酶結(jié)構(gòu)域經(jīng)受自磷酸化作用而變成組成性激活型。
[0006] 很多文獻數(shù)據(jù)已顯示，NPM-ALK融合蛋白質(zhì)具有強的致癌潛能，其異位表達負責細 胞轉(zhuǎn)化。此外，在小鼠 T-細胞淋巴細胞中人NPM-ALK的組成性表達足以在轉(zhuǎn)基因動物中發(fā) 展淋巴樣腫瘤的形成，其具有短時期的潛伏期。
[0007] ALCL是已被定義的疾病，其特征是⑶30抗原（Ki-I)的表面表達，對應(yīng)于2%的成 人和13%的兒科的非霍奇金淋巴瘤，主要影響年輕男性患者。ALK+ALCL對應(yīng)于70%的所 有ALCL，并且是侵襲性疾病，其具有全身性征兆和頻繁的結(jié)節(jié)外牽涉（骨髓，皮膚，骨，軟組 織）。
[0008] 約15-20%的表達ALK的ALCL被發(fā)現(xiàn)攜帶不同的染色體易位，涉及ALK的細胞質(zhì) 部分，具有不同的N-末端部分，全部導(dǎo)致ALK激酶結(jié)構(gòu)域的組成性激活。
[0009] 此外，從外胚層起源的固體腫瘤例如黑色素瘤、乳腺癌、以及神經(jīng)母細胞瘤、膠質(zhì) 母細胞瘤、尤因肉瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤建立的細胞系被發(fā)現(xiàn)表達ALK受體。
[0010] 作為結(jié)論，干擾ALK信號可能表示在ALCL中阻斷腫瘤細胞增殖的特異性和有效的 方式以及其它可能的適應(yīng)癥。
[0011] 國際專利申請 W02009/013126 (Nerviano Medical Sciences Srl.)描述和 要求保護游離堿形式的N- [5- (3, 5-二氟-芐基）-IH-吲唑-3-基]-4- (4-甲基-哌 嗪-1-基）-2-(四氫-吡喃-4-基氨基）-苯甲酰胺，其具有式（I)，
[0012]

【權(quán)利要求】
1.式（I)化合物的制備方法， 包括以下步驟：
a) 以化學(xué)計量的方式將式（II)的酰氯
加入至式（III)的吲唑-3-基胺，
當式（III)的吲唑-3-基胺完全反應(yīng)時停止加入， b) 在溫和的堿性條件下使得到的式（IV)化合物脫保護，
得到期望的式（I)化合物，其以無定形形式分離， 或者 Cl)在晶種存在下用乙醇和水的混合物處理得到的無定形的式（I)化合物，得到期望 的式（I)化合物的晶型1， 或者 c2)用乙醇和水的混合物處理得到的無定形的式（I)化合物，得到期望的式（I)化合物 的晶型2， 和任選地 d)將在步驟b)、步驟cl)或步驟c2)中得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 權(quán)利要求1的式（I)化合物的晶型1，其特征在于X射線粉末衍射圖，所述X射線粉 末衍射圖包括在反射角 2 Θ 為約 4. 8、7· 5、15· 2、16· 2、17· 4、17· 8、18· 7、19· 5、20· 1、20· 5、 22. 3、23· 0、23· 3、24· 4 和 25. 0° 處的顯著的峰。
3. 權(quán)利要求2的晶型1，其特征在于X射線粉末衍射圖，所述X射線粉末衍射圖具有在 反射角 2 Θ 為約 4· 1、4· 8、7· 3、7· 5、8· 1、8· 9、9· 2、9· 8、11· 1、13· 0、13· 5、13· 8、14· 6、15· 2、 16. 2、17· 4、17· 8、18· 2、18· 7、19· 5、20· 1、20· 5、21· 1、21· 8、22· 3、23· 0、23· 3、23· 9、24· 4、 24. 7、25· 0、25· 5、26· 2、27· 2、27· 3、29· 1、29· 5、30· 1、30· 6、31· 5 和 36. 6。處的特征峰。
4. 權(quán)利要求2或3的晶型1，其特征在于DSC熱分析圖，所述DSC熱分析圖包括涉及 188°C _196°C范圍的熔化的吸熱峰。
5. 權(quán)利要求1中定義的式（I)化合物的晶型2,其特征在于X射線粉末衍射圖，所述 X射線粉末衍射圖包括在反射角2 Θ為約10. 5、11. 1、14. 3、15. 3、17. 8、18. 4、19.0、19. 9、 21. 3、21· 8、22· 3、22· 5、23· 6、26· 4 和 30. 0° 處的顯著的峰。
6. 權(quán)利要求5的晶型2,其特征在于X射線粉末衍射圖，所述X射線粉末衍射圖具有在 反射角 2 Θ 為約 6· 6、9· 8、10· 5、11· 1、12· 4、14· 3、15· 3、15· 9、16· 9、17· 8、18· 4、19· 0、19· 9、 20. 2、21· 0、21· 3、21· 8、22· 3、22· 5、23· 2、23· 6、24· 9、25· 1、25· 5、25· 9、26· 4、27· 6、28· 1、 28. 7、29· 0、29· 3、29· 5、30· 0、30· 4、30· 8、31· 5、31· 9、32· 2、32· 4、33· 0、33· 6、34· 7、34· 9、 38. 1和38. 4。處的特征峰。
7. 權(quán)利要求5或6的晶型2,其特征在于DSC熱分析圖，所述DSC熱分析圖包括涉及 197°C -198. 5°C范圍的熔化的吸熱峰。
8. 藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求2的晶型1或權(quán)利要求5的晶型2或其藥 學(xué)上可接受的鹽作為活性成分、和藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
9. 權(quán)利要求2的晶型1或權(quán)利要求5的晶型2或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。
10. 權(quán)利要求2的晶型1或權(quán)利要求5的晶型2或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是單獨的或 與其它治療劑或放射治療組合，用于治療疾病狀態(tài)，所述疾病狀態(tài)可通過ALK抑制來治療， 例如癌癥和細胞增殖疾病。
11. 權(quán)利要求2的晶型1或權(quán)利要求5的晶型2或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中 的用途，所述晶型或其藥學(xué)上可接受的鹽是單獨的或與其它治療劑或放射治療組合，所述 藥物用于治療疾病狀態(tài)，所述疾病狀態(tài)可通過ALK抑制來治療，例如癌癥和細胞增殖疾病。
12. 用于治療需要ALK抑制的哺乳動物、包括人的方法，包括給予所述哺乳動物治療有 效量的權(quán)利要求2的晶型1或權(quán)利要求5的晶型2或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13. 權(quán)利要求1的方法，其中式（II)化合物混懸在二氯甲烷中，式（III)化合物混懸在 吡啶中。
14. 權(quán)利要求1的方法，其中式（IV)化合物的脫保護在K2CO3在水/甲醇中的溶液中 進行。
15. 權(quán)利要求1的方法，其中無定形的式（I)化合物首先用乙醇處理，加熱至回流和蒸 餾部分溶劑，然后用水和晶型1的晶種在KTC?30°C的溫度處理。
16. 權(quán)利要求1的方法，其中將無定形的式（I)化合物連續(xù)地在20°C?25°C的溫度用 乙醇處理，然后在20°C?25°C的溫度用水處理。
【文檔編號】A61K31/496GK104395308SQ201380026532
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年5月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月23日
【發(fā)明者】N·A·巴爾布甘, R·弗里諾, T·弗馬加利, P·奧西尼 申請人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司