具有包含納米顆粒的表面的醫(yī)療裝置制造方法
【專利摘要】醫(yī)療裝置具有旨在與活組織接觸的表面，其中所述表面包含納米顆粒，所述納米顆粒包含無毒性的過渡后金屬，如鎵和/或鉍，所述納米顆粒具有500nm以下的平均粒度。所述納米顆粒可以提供抗微生物作用，并且因此可以降低感染的危險(xiǎn)。
【專利說明】具有包含納米顆粒的表面的醫(yī)療裝置 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及旨在與活細(xì)胞或組織接觸的醫(yī)療裝置、特別是旨在植入到活組織中的 植入物的領(lǐng)域，并且涉及制備所述醫(yī)療裝置的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 對(duì)于任何類型的意在用于與活組織接觸的醫(yī)療裝置，生物相容性是關(guān)鍵問題。尤 其必需解決和最小化異物反應(yīng)、血塊形成和感染的風(fēng)險(xiǎn)以避免不良反應(yīng)（局部的以及全身 性的），否則所述不良反應(yīng)可能損害患者的健康和/或?qū)е卵b置故障。對(duì)于永久性植入物尤 其是這樣。
[0004] 植入物周圍的組織的愈合或再生通常是至關(guān)重要的以便保證植入物及其功能性， 特別是對(duì)于長期的植入物。這對(duì)于承載負(fù)荷的植入物如牙科或整形外科植入物尤其重要。
[0005] 牙植入物系統(tǒng)被廣泛用于替換受損或缺失的天然牙齒。在此種植入物系統(tǒng)中，通 常由鈦或鈦合金制成的牙夾具（螺釘）被置于患者的顎骨中以代替天然的齒根。然后將橋 基結(jié)構(gòu)固定至夾具以便為從骨組織中突出、通過軟的齒齦組織并進(jìn)入患者口中的牙修復(fù)體 的部分建立核。在所述橋基上，修復(fù)體或牙冠可以最后被安裝。
[0006] 對(duì)于牙科夾具，骨組織和植入物之間的強(qiáng)固定是必需的。對(duì)于意在用于與軟組 織接觸的植入物，如要被部分地置于軟的齒齦組織中的橋基，與軟組織的相容性對(duì)于總體 植入物功能性也是至關(guān)重要的。典型地，在植入牙植入物系統(tǒng)后，橋基部分或完全被齒齦 組織包圍。出于醫(yī)療和美觀原因兩者，理想的是，齒齦組織應(yīng)當(dāng)在植入物周圍快速且穩(wěn) 固地愈合?？谇徽衬ず脱乐踩胛镏g的緊密的密封充當(dāng)針對(duì)口腔微生物環(huán)境的屏障并 且對(duì)于植入物成功是關(guān)鍵的。這對(duì)具有不良口腔衛(wèi)生和/或不適當(dāng)?shù)墓腔蛘衬べ|(zhì)量的 患者尤其重要。軟組織和植入物之間不良的愈合或不良的連接增加感染和植入物周炎 (peri-implantitis)的風(fēng)險(xiǎn)，感染和植入物周炎可能最終導(dǎo)致骨再吸收和植入物失敗。
[0007] 存在若干策略用于增加醫(yī)療裝置成功植入的機(jī)會(huì)，例如提高新組織形成的速率和 /或，在需要組織-植入物粘合的情況中，提高組織附著到植入物表面的速率，或通過降低 感染的風(fēng)險(xiǎn)。增強(qiáng)新組織形成可以例如通過多種表面修飾和/或在表面上沉積生物活性劑 實(shí)現(xiàn)。
[0008] 目前，與牙植入物有關(guān)的感染的風(fēng)險(xiǎn)主要通過預(yù)防性措施如保持良好的口腔衛(wèi)生 來解決。一旦在牙植入物的表面上形成生物膜后，難以通過施用抗菌劑將其除去。在牙植 入物周圍的骨或軟組織中的感染（植入物周炎）的情況中，機(jī)械清除是基本要素，有時(shí)候結(jié) 合抗生素、防腐劑和/或超聲或激光治療。
[0009] 因此，在本領(lǐng)域中對(duì)改善的治療或預(yù)防不僅與牙植入物而且與旨在與活組織接觸 的任意類型的植入物或其他醫(yī)療裝置相關(guān)的感染的策略存在需求。
[0010] 發(fā)明概沭
[0011] 本發(fā)明的目的是至少部分克服現(xiàn)有技術(shù)的問題。具體地，本發(fā)明的目的是提供降 低由微生物引起的有害感染的危險(xiǎn)的醫(yī)療裝置。
[0012] 一方面，這些和其他目的由具有旨在與活組織接觸的表面的醫(yī)療裝置實(shí)現(xiàn)，其中 所述表面包含納米顆粒，所述納米顆粒包含無毒性的過渡后金屬，如鎵和/或鉍，所述納米 顆粒具有500nm以下的平均粒度。無毒性的過渡后金屬的存在提供抗菌特性。因此，可以降 低在植入部位的感染的危險(xiǎn)。此外，納米顆粒涂層可以關(guān)于電化學(xué)特性和表面粗糙度提供 需要的表面特征，并且由于所述納米顆粒是小的，因此，所述納米顆粒涂層的孔隙度是有限 的，這降低微生物穿透表面的危險(xiǎn)。另外，據(jù)信包含無毒性的過渡后金屬的納米顆粒的涂層 可以進(jìn)行修改，例如，關(guān)于層厚度進(jìn)行修改，以提供特定的著色的外觀，這對(duì)于特定的應(yīng)用， 如牙植入物，可能是非常合乎需要的。
[0013] 術(shù)語"過渡后金屬"通常是指在周期表的13-16族和3-6周期中存在的金屬元素。 優(yōu)選13-15族和3-6周期的過渡后金屬。
[0014] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所用的過渡后金屬是無毒性的。用于本文時(shí)，"無毒"意指 討論的物質(zhì)（例如，化合物或元素）在對(duì)細(xì)菌細(xì)胞具有致死作用的濃度下不損害哺乳動(dòng)物 細(xì)胞。
[0015] 此外，本發(fā)明中所用的過渡后金屬典型地具有抗微生物或抗菌作用。認(rèn)為具有抗 微生物或抗菌作用（包括任意微動(dòng)效應(yīng)）的過渡后金屬至少包括鎵，錫，鉛和鉍。
[0016] 綜上所述，本發(fā)明可以使用至少一種無毒性的抗微生物過渡后金屬，所述過渡后 金屬優(yōu)選地選自鎵和秘。
[0017] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述納米顆?？梢园瑹o毒性的過渡后金屬的化合物。 當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語"過渡后金屬的化合物"是指包含至少一種過渡后金屬和至少一種另外 的元素的化學(xué)實(shí)體。所述化合物的非限制性實(shí)例包括包含過渡后金屬的氧化物，包含過渡 后金屬的氮化物，至少一種過渡后金屬的合金，和包含過渡后金屬的鹽。所述化合物可以包 含兩種以上的過渡后金屬。術(shù)語"過渡后金屬的化合物"還意欲指除所述一種或多種過渡 后金屬外還結(jié)合一種或多種其他金屬、特別是生物相容性金屬（如鈦）的化合物。所述無 毒性的過渡后金屬和所述至少一種另外的元素可以通過共價(jià)鍵合或離子鍵合連接。
[0018] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述無毒性的過渡后金屬選自鉍和鎵。因此，無毒性的過 渡后金屬的化合物可以選自鉍化合物和鎵化合物。
[0019] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述納米顆粒可以包含鎵化合物。所述鎵化合物可以選 自由氧化鎵、氮化鎵、包含鎵的金屬氧化物和包含鎵的氮化物組成的組。在本發(fā)明的實(shí)施方 案中，所述納米顆?？梢园劂G或鉍化合物。特別地，所述鉍化合物選自由氧化鉍、氮 化鉍、包含鉍的金屬氧化物和包含鉍的金屬氮化物組成的組。
[0020] 術(shù)語"鎵化合物"還包括除鎵外還包含一種或多種其他金屬（特別是鈦和/或鉍） 的化合物。因此，氧化鎵鈦、氮化鎵鈦等包含在定義"鎵化合物"中。"包含鎵的金屬氧化物" 意指任選地包含除鎵和氧外的一種或多種另外的元素，例如，諸如鈦的金屬的氧化物。"包 含鎵的氧化物"的實(shí)例包括氧化鎵、氧化鎵鈦、氧化鎵鉍等。
[0021] 類似地，術(shù)語"鉍化合物"是指包含鉍和至少一種另外的元素的化學(xué)實(shí)體。鉍化合 物的非限制性的實(shí)例包括氧化鉍、氮化鉍、包含鉍的金屬氧化物和包含鉍的金屬氮化物。術(shù) 語"鉍化合物"還包括除鉍外結(jié)合其他金屬（特別是鈦和/或鎵）的化合物。因此，氧化鉍 鈦、氮化鉍鈦等包括在定義"鉍化合物"之中。此外，"包含鉍的金屬氧化物"意指任選地包 含除鉍和氧外的一種或多種另外的元素，例如，諸如鈦或鎵的金屬的氧化物。"包含鉍的氧 化物"的實(shí)例因此包括氧化秘以及氧化秘鈦、氧化鎵秘等。
[0022] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述納米顆粒具有300nm以下、250nm以下、200nm以下的 平均粒度，例如，IOOnm以下，諸如50nm以下、30nm以下或25nm以下的平均粒度。
[0023] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述表面還可以包含平均粒度為IOOnm以下（例如，50nm 以下，如30nm以下）的二氧化鈦的納米顆粒。二氧化鈦是惰性、生物相容的材料，并且包含 二氧化鈦的表面層可以提供關(guān)于電化學(xué)特性和表面粗糙度的合乎需要的表面特征。
[0024] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述納米顆粒可以形成層。所述層可以具有在8nm至約 1 μ m范圍內(nèi)的厚度，典型地在50nm-500nm范圍內(nèi)，例如，100nm-400nm范圍內(nèi)。所述層可以 是所述納米顆粒的單層。此外，所述層可以是所述納米顆粒的連續(xù)的層。典型地，所述層可 以完全覆蓋下面的基底的表面。所述納米顆?？梢跃鶆虻厣⒉荚谒鰧由?。
[0025] 典型地，所述醫(yī)療裝置包括具有在其上涂覆有納米顆粒的表面的基底。在本發(fā)明 的實(shí)施方案中，所述基底可以包括金屬或合金，例如，鈦、鋯、鉿、釩、鈮、鉭、鈷或銥，或它們 的合金，特別是鈦或鈦合金。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述基底可以包括陶瓷材料，其可以 選自氧化鈦、氮化鈦、氧化鋯以及它們的組合。
[0026] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，與所述納米顆粒接觸的基底的一部分可以包括氧化鈦， 特別是天然的氧化鈦。
[0027] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述基底可以是不可生物吸收的。
[0028] 典型地，所述醫(yī)療裝置旨在用于至少部分植入到活組織內(nèi)。例如，所述醫(yī)療裝置可 以是牙植入物，如旨在至少部分插入到活骨組織中的牙固定裝置，或旨在與活軟組織接觸 的牙橋基。備選地，所述醫(yī)療裝置可以是整形外科植入物。在其他實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝 置可以是骨錨定的聽力裝置或其部件。
[0029] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置可以是支架。在其他實(shí)施方案中，所述醫(yī)療 裝置可以是分流器（shunt)。
[0030] 在另一方面，本發(fā)明提供制備醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括下述步驟：
[0031] a)提供具有表面的基底；
[0032] b)提供包含無毒性的過渡后金屬（如鎵和/或鉍）的納米顆粒的分散體，將所述 納米顆粒分散在溶劑中，所述納米顆粒具有小于500nm、例如小于IOOnm或小于50nm的平均 粒度；并且
[0033] c)將所述納米顆粒分散體涂覆到所述基底的表面上。
[0034] 所述納米顆粒可以完全分散在溶劑中。這樣的單分散性提供對(duì)涂布步驟的改進(jìn)的 控制，并且允許在表面上涂覆納米顆粒的連續(xù)、均相的層，甚至是單層。
[0035] 例如，所述分散體可以通過旋轉(zhuǎn)涂布涂覆到表面上
[0036] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，在步驟c)之前基底主體的表面可以已經(jīng)接受粗糙化表 面處理,如噴砂和/或化學(xué)蝕刻。
[0037] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述方法可以進(jìn)一步包括允許溶劑蒸發(fā)、和/或燒結(jié)所 述納米顆粒的一個(gè)或多個(gè)步驟。所述納米顆粒的層的燒結(jié)可以提高所述納米顆粒與所述基 底的連接。所述納米顆粒的燒結(jié)可以形成陶瓷或陶瓷樣的層。
[0038] 在另一方面，本發(fā)明提供將醫(yī)療裝置植入到人或動(dòng)物的活體內(nèi)的方法，所述方法 包括：
[0039] a)提供上文所述的醫(yī)療裝置；和
[0040] b)將所述醫(yī)療裝置植入到人或動(dòng)物的活體內(nèi)，其中放置所述醫(yī)療裝置以使至少部 分包含含有無毒性的過渡后金屬的納米顆粒的表面與活組織接觸。
[0041] 將本發(fā)明的醫(yī)療裝置植入到活組織中，使其包含納米抗體的表面接觸所述組織， 可以降低組織的微生物、特別是細(xì)菌感染的危險(xiǎn)。避免感染將增加成功植入的機(jī)會(huì)，特別用 于延長的或長期的植入期。
[0042] 需注意本發(fā)明涉及權(quán)利要求書中引用的特征的所有可能的組合。
[0043] 附圖簡沭
[0044] 圖la-b是顯示不具有納米顆粒的基底表面的不同放大倍數(shù)的掃描電子顯微鏡 (SEM)照片。
[0045] 圖2a_b是顯示按照本發(fā)明的實(shí)施方案所述涂覆有氧化鉍納米顆粒的基底表面的 不同放大倍數(shù)的掃描電子顯微鏡（SEM)照片。
[0046] 圖3是顯示用于本發(fā)明的實(shí)施方案的氧化鉍納米顆粒的粒度分布的圖表。
[0047] 發(fā)明詳沭
[0048] 按照本發(fā)明，包含無毒性的過渡后金屬（如鎵和/或鉍，例如，以氧化物或氮化物 的形式）的納米顆?？梢酝扛苍卺t(yī)療裝置的表面上，以產(chǎn)生具有抗微生物特性的表面。醫(yī) 療裝置的帶有所述納米顆粒的所述表面典型地是旨在與活組織接觸的表面。
[0049] 術(shù)語"過渡后金屬"通常是指在周期表的13-16族和3-6周期中發(fā)現(xiàn)的金屬元素。 通常，鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛、鉍和釙被認(rèn)為是過渡后金屬。相對(duì)比地，過渡金屬由3-12族元 素組成。鍺和銻不被認(rèn)為是過渡后金屬，而被認(rèn)為是類金屬元素。
[0050] 周期表的16族僅含有一種過渡后金屬：針，其是有毒的。因此，在本發(fā)明中，13-15 族和3-6周期的過渡后金屬是優(yōu)選的。
[0051 ] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，使用的過渡后金屬是無毒性的。
[0052] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，"無毒性的"是指討論的所述物質(zhì)（例如化合物或元素）在對(duì) 細(xì)菌細(xì)胞具有致死效果的濃度下不破壞哺乳動(dòng)物細(xì)胞。
[0053] 有毒性的過渡后金屬的實(shí)例包括鉈（Tl)，鉛（Pb)和釙（Po)。其他過渡后金屬（例 如銦（In)和錫（Sn))以純的金屬形式可以被認(rèn)為是無毒性的，但是以其他形式或當(dāng)其與其 他元素形成化合物時(shí)可能是有毒的。
[0054] 用于本發(fā)明中的無毒性的過渡后金屬當(dāng)以元素形式存在、和/或作為金屬離子和 /或作為本文給出的示例化合物中的一種時(shí)典型地是無毒性的。
[0055] 此外，用于本發(fā)明的過渡后金屬典型地具有抗微生物或抗菌作用。已知與抗微生 物特性相關(guān)的元素包括，例如，Ga, Bi, Ag, Zn, Au, Pt, Pd, Ir, Cu, Sn和Sb。認(rèn)為具有某種抗 微生物或抗菌作用（包括任意微動(dòng)效應(yīng)）的過渡后金屬至少包括鎵（Ga),錫（Sn),鉛（Pb) 和鉍（Bi)。
[0056] 綜上所述，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的醫(yī)療裝置可以使用至少一種無毒性的、抗微生 物過渡后金屬，所述過渡后金屬可以選自鎵和鉍。
[0057] 鎵至少自20世紀(jì)40年代就已經(jīng)用于醫(yī)藥，主要作為放射活性劑用于醫(yī)學(xué)成像。鎵 的抗菌特性已經(jīng)在多個(gè)研究中進(jìn)行了研究。鎵通過破壞鐵代謝起作用。可以假定鎵還針對(duì) 其他微生物，例如，真菌，如酵母或霉菌有效。
[0058] 已知鉍具有抗菌活性。鉍化合物以前用于治療梅毒（syphilis)，并且堿式水楊 酸秘和堿式朽1檬酸秘（bismuth subcitrate)目前用于治療由幽門螺桿菌（Helicobacter pylori)引起的消化性潰瘍（peptic ulcer)。這種物質(zhì)的作用機(jī)制尚未被充分了解。秘溴 酚是一種用于治療眼部感染的含有鉍的有機(jī)化合物，堿式水楊酸鉍和堿式碳酸鉍用作止瀉 藥的成分。
[0059] Directive 2007/47/ec將醫(yī)療裝置定義為：〃任何儀器、裝置、器具、軟件、材料或 其他物品，其被單獨(dú)使用或組合使用，包括軟件，所述軟件被其制造者預(yù)期特定地用于診斷 和/或治療目的并且所述軟件對(duì)于醫(yī)療裝置的合適施用是必要的，所述醫(yī)療裝置被制造者 預(yù)期用于人類"。在本發(fā)明的語境中，僅考慮意在用于與活組織接觸的醫(yī)療裝置，即，具有意 在被施用、插入、植入于身體、身體部分或器官或否則與身體、身體部分或器官接觸的物理 特性的任何儀器、裝置、器具、材料或其他物品。此外，在本發(fā)明的背景下，身體、身體部分或 器官可以是人或動(dòng)物（典型地是哺乳動(dòng)物）受試者的。然而，典型地，所述醫(yī)療裝置意在用 于人受試者。包含在以上定義中的醫(yī)療裝置是例如植入物、導(dǎo)管、分流器、管子、支架、子宮 內(nèi)裝置和假體。
[0060] 特別地，所述醫(yī)療裝置可以是意在用于植入活組織中或插入受試者的身體或身體 部分中（包括插入體腔中）的醫(yī)療裝置。
[0061] 本發(fā)明的醫(yī)療裝置可以意在用于與活組織短期接觸、延長時(shí)間的接觸或長期接 觸。根據(jù)在用于醫(yī)療裝置的生物學(xué)評(píng)估的ISO 10993-1中發(fā)現(xiàn)的定義，"短期"是指小于24 小時(shí)的持續(xù)時(shí)間。此外，根據(jù)相同的標(biāo)準(zhǔn)，"延長時(shí)間的"是指24小時(shí)至30天的持續(xù)時(shí)間。 因此，根據(jù)相同的標(biāo)準(zhǔn)，"長期"是指超過30天的持續(xù)時(shí)間。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本 發(fā)明的醫(yī)療裝置可以是永久性植入物，其意在在受試者的身體中保持?jǐn)?shù)月、數(shù)年或甚至終 生。
[0062] 當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語"植入物"在其范圍內(nèi)包括任何這樣的裝置，所述裝置的 至少部分意在植入到脊椎動(dòng)物（尤其是哺乳動(dòng)物，如人）的身體中。植入物可以被用于代 替解剖結(jié)構(gòu)和/或恢復(fù)身體的任何功能。通常，植入物由一種或若干種植入物部件組成。 例如，牙植入物通常包括牙夾具，所述牙夾具連接到二級(jí)植入物部件，如橋基和/或修復(fù)牙 (restoration tooth)。然而，意在用于植入的任何裝置（如牙夾具）可以單獨(dú)地被稱為植 入物，即使其他部件與其相連。
[0063] "生物相容的"意指當(dāng)與活組織接觸時(shí)本身不引起所述組織的不良的生物學(xué)反應(yīng) (例如，炎癥或其他免疫學(xué)反應(yīng)）的材料或物體。
[0064] "不可生物吸收的"意指在插入到活體中后，甚至在多至數(shù)年的期間內(nèi)，不完全化 學(xué)和/或生物學(xué)降解的材料或物體。不可生物吸收的醫(yī)療裝置可以包含在植入后要釋放到 患者體內(nèi)的物質(zhì)，但是在所述情形中，醫(yī)療裝置的整體結(jié)構(gòu)保持完好。例如，包含金屬或陶 瓷基底的任意醫(yī)療裝置是不可生物吸收的。
[0065] "軟組織"是指不屬于骨或軟骨的任何組織類型，尤其是哺乳動(dòng)物組織類型。本發(fā) 明的醫(yī)療裝置適用的軟組織的實(shí)例包括，但不限于，結(jié)締組織，纖維組織，上皮組織，血管組 織，肌肉組織，粘膜，齒齦，和皮膚。
[0066] "納米顆粒"在此處意指平均粒度為500nm以下的顆粒，所述平均粒度典型地用透 射電子顯微鏡檢查（TEM)或動(dòng)態(tài)光散射（DLS)測量。
[0067] 本發(fā)明所述的醫(yī)療裝置典型地包括具有旨在與活組織接觸的表面的基底，并且所 述表面的至少部分包含本文所述的納米顆粒。
[0068] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，基底可以包括金屬材料。典型地，基底包括至少部分由金 屬材料形成的主體。所述金屬材料可以選自鈦、鋯、鉿、釩、鈮、鉭、鈷和銥，以及它們的合金。 例如，基底與納米顆粒接觸的表面可以包含氧化鈦，特別是在基底包含鈦或由鈦形成的實(shí) 施方案中。在所述實(shí)施方案中，氧化鈦可以是與氧氣（例如，空氣中的氧氣）接觸時(shí)在鈦表 面自然且立即形成的天然氧化鈦。在基底包含或由上文提及的另一種金屬材料形成的實(shí)施 方案中，其與納米顆粒接觸的表面典型地包含上文提及的每種金屬的天然氧化物。
[0069] 在其他實(shí)施方案中，所述基底可以包含非金屬材料，如生物相容性陶瓷材料，例 如，氧化鋯，或生物相容性聚合材料。合適的材料對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。在所述實(shí) 施方案中，所述基底可以由陶瓷體形成或由聚合材料體形成。在聚合材料的情形中，其典型 地，但不必是不能生物可降解的。
[0070] 所述納米顆?？梢园鼗蚧衔镄问降你G，或鎵化合物。典型地，所述納米顆 粒包含氧化鎵、氮化鎵、氧化鉍、氮化鉍、元素鉍以及這些物質(zhì)與其他元素（典型地是金屬） 的組合中的至少一種。
[0071] 例如，所述納米顆?？梢允墙饘偌{米顆粒，例如，秘納米顆粒，或與一種或多種其 他金屬混合的鎵和/或鉍。備選地，所述納米顆?？梢允墙饘傺趸锛{米顆粒，例如，氧 化鎵納米顆?；蜓趸G納米顆粒，或混合的金屬氧化物納米顆粒（摻加鉍和鎵中的至少一 種），例如，摻雜鉍或鎵的氧化鈦納米顆粒。備選地，所述納米顆?？梢允墙饘俚锛{米顆 粒，例如，氮化鎵納米顆粒。
[0072] 單一納米顆粒可以基本上由元素過渡后金屬，具體由元素鉍組成，或基本上由無 毒性的過渡后金屬的化合物，如鎵或鉍化合物，例如，氧化鎵、氮化鎵、氧化鉍或氮化鉍組 成。"基本上由……組成"此處意指納米顆粒由元素或化合物組成，但是允許少量的雜質(zhì)，例 如，銅、娃等，基于所述納米顆粒的化學(xué)組成，其可能以多至例如IOat%、如多至5at%、或 多至2at%且典型地少于lat%的總含量存在。因此，在納米顆?；旧嫌蔁o毒性的過渡后 金屬或無毒性的過渡后金屬的化合物（如鉍或鉍化合物或鎵化合物）組成的實(shí)施方案中， 無毒性的過渡后金屬或無毒性的過渡后金屬的化合物的含量為至少90at% (在化合物的 情形中，包括除所述無毒性的過渡后金屬之外的元素），典型地至少95at%，并且更優(yōu)選至 少98at %或甚至99at %。"雜質(zhì)"此處是指在所述納米顆粒中包含的不需要的元素和化合 物。所述雜質(zhì)不可以通過簡單的清潔去除。與此相反，表面污染，例如，由碳引起的表面污 染，其可以通過清潔所述納米顆粒并且使其保存在受控的氣氛中（例如，在水中）而被去 除，不認(rèn)為是在上文定義內(nèi)的雜質(zhì)。納米顆粒表面的碳污染可以產(chǎn)生高原子濃度的碳（例 如，多至30at% );然而，納米顆?？梢匀匀换旧嫌伤鰺o毒性的過渡后金屬或無毒性的 過渡后金屬的化合物組成。
[0073] 在一些實(shí)施方案中，單一納米顆?？梢园嘤谝环N無毒性的過渡后金屬，例如， 包含鉍和鎵二者，和/或以氮化物以及氧化物的形式存在。在其他實(shí)施方案中，基本上由氧 化鎵、氮化鎵、元素鉍、氧化鉍或氮化鉍任一種組成的納米顆?？梢耘c至少一種其他類型的 由氧化鎵、氮化鎵、元素鉍、氧化鉍或氮化鉍中的另一種組成的納米顆粒組合使用。基本上 由鉍或鎵化合物中的一種組成的納米顆粒還可以與在單一納米顆粒中包含鉍和鎵二者的 納米顆?；旌稀?br> [0074] 通常，所述至少一種無毒性的過渡后金屬，特別是鎵和/或鉍，可以典型地以在 5at %至50at %范圍內(nèi)的含量，例如，在IOat %至50at %或IOat %至40 %或15at %至 40at %范圍內(nèi)的含量存在于納米顆粒中。在使用元素鉍的情形中，納米顆粒的鉍含量可以 在5at%至IOOat%的范圍內(nèi)。
[0075] 在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，除了鎵和/或鉍之外，單一納米顆粒還可以包含鈦 或鈦化合物（例如，氧化物或氮化物）。在所述實(shí)施方案中，納米顆粒的鎵或鉍含量可以是 低的，例如，5至15at%。
[0076] 還考慮一種或多種另外類型的納米顆?？梢耘c一種或多種類型的含有鎵或含有 鉍的納米顆粒組合使用；在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用包含或基本上由例如金屬或金屬化 合物組成的另外的納米顆粒。優(yōu)選的實(shí)例包括鈦化合物，如氧化鈦和氮化鈦。
[0077] 涂覆的納米顆粒的表面層可以具有如上文關(guān)于所述納米顆粒本身所示的相同范 圍內(nèi)的鉍和/或鎵的原子含量。因此，醫(yī)療裝置可以包括具有鎵和/或鉍含量在5at %至 50at%范圍內(nèi)（在由元素鉍組成的納米顆粒的情形中，多至100% )、例如，IOat%至50at% 或10at%至40%或15at%至40at%范圍內(nèi)的表面層的基底。
[0078] 本發(fā)明的實(shí)施方案所述的納米顆粒典型地具有500nm以下的平均粒度。在本發(fā)明 的實(shí)施方案中，所述納米顆?？梢跃哂?00nm以下、200nm以下、IOOnm以下、50nm以下、如 30nm以下的平均粒度。例如，平均粒度可以在10至500nm范圍內(nèi)，如在20至300nm，50至 250nm或50至200nm范圍內(nèi)。
[0079] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述納米顆?？梢跃哂羞@樣的尺寸分布，以使至少50% 的顆粒具有在50nm至250nm范圍內(nèi)的平均粒度。
[0080] 在本發(fā)明所述的一個(gè)實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置是旨在至少部分插入到齒齦組織 中的牙橋基。所述橋基包括具有外表面的基底體。至少部分外表面意欲與齒齦組織接觸 (軟組織接觸表面），并且包含本文所述的納米顆粒。在表面上存在的納米顆?？梢詾樗?表面提供著色的外觀，這對(duì)于牙科應(yīng)用是特別合乎需要的。納米顆粒沉積層的顏色可以取 決于層的厚度。
[0081] 與當(dāng)涂覆非特定的層或相同化學(xué)組成的涂層并且對(duì)于其的結(jié)晶性基體材料特性 占更主要的地位相比，通過在醫(yī)療裝置的表面上涂覆薄的、相對(duì)均勻的納米顆粒層，可以 獲得不同的表面特性。例如，已經(jīng)表明，與較大的類似物相比，小的納米顆粒具有更高的表 面電荷（Zareen Abbas, Christophe Labbez, Sture Nordholm,和 Elisabet Ahlberg. , J. Phys. Chem. C2008, 112, 5715-5723)。據(jù)信這可能影響磷灰石形成以及蛋白和細(xì)胞吸附到涂 有所述納米顆粒的表面。
[0082] 典型地，盡管稍微不規(guī)則的形態(tài)是可能的，所述納米顆粒具有基本上球形的形狀。
[0083] 在本發(fā)明的鎵和/或鉍作為氧化物存在的實(shí)施方案中，所述氧化物可以是至少部 分結(jié)晶的。
[0084] 所述納米顆?？梢栽卺t(yī)療裝置的表面上提供納米多孔層。所述納米顆?？梢栽诒?面上密堆積在一起，形成具有固有孔隙度的層，分別地，對(duì)于單層，固有孔隙度為0. 225*R， 或?qū)τ诙鄬?，固有孔隙度為?732*R，R為所述納米顆粒的半徑。多層，S卩，在垂直于所述納 米顆粒所存在的表面的方向上包含多于一個(gè)納米顆粒的層，由于納米顆粒堆積過程中的錯(cuò) 配，可能具有更高的孔隙度。與不具有納米顆粒的表面相比，層的多孔性質(zhì)導(dǎo)致更大的展開 界面面積。此外，由于電解質(zhì)能夠穿透多孔結(jié)構(gòu)，所以所述納米顆粒還提供更大的電化學(xué)活 性表面積。因此，與不具有納米顆粒的表面相比，或與具有比本發(fā)明所用的納米顆粒更大的 尺寸的顆粒涂層的表面相比，形成醫(yī)療裝置的外表面的所述納米顆粒結(jié)構(gòu)可以更具有反應(yīng) 性和可以具有不同的電子特性。
[0085] 此外，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與表面形貌（topography)的小變化相比，覆蓋骨植入物表面 的氧化物膜的電子特性對(duì)細(xì)胞附著和磷灰石成核具有更大的影響，并且較少絕緣性的氧化 物膜可能是優(yōu)選的，例如，用于鈦牙植入物。此外，如用在本發(fā)明的實(shí)施方案中的納米顆粒 的層可以具有這樣小的孔隙度，以使其不允許細(xì)菌穿透到層中和/或在層內(nèi)積聚。
[0086] 如上文所提及，在一些實(shí)施方案中，除了含有鎵和/或鉍的納米顆粒之外，所述表 面還可以包含含有另一種金屬或金屬化合物的納米顆粒。所述另一種金屬或金屬化合物可 以是二氧化鈦。氧化鈦可以主要由銳鈦礦（至少50%銳鈦礦）組成。然而,還可以使用其 他金屬氧化物，任選地與二氧化鈦組合使用。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，另外的納米顆?？梢?包括：i)基本上由二氧化鈦組成的納米顆粒，并且任選地還包括：ii)基本上由锫、鉿、鑰;、 鈮、鉭、鈷和銥中的一種或多種的氧化物組成的納米顆粒，鋯和/或銥的氧化物是特別有利 的。將鈦納米顆粒與上述氧化物中的一種或多種的納米顆?；旌?，可以獲得所產(chǎn)生的層的 多種特性，例如，關(guān)于顏色、強(qiáng)度和/或電子特性。例如，與二氧化鈦納米顆粒組合，氧化銥 的納米顆?？梢杂糜谠鰪?qiáng)層的電子特性。氧化鈦納米顆粒的制備及其表征和沉積記述在 2011年5月11日提交的未公布的歐洲專利申請(qǐng)No. 11165686. 4中，該專利申請(qǐng)通過引用結(jié) 合于此。
[0087] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述納米顆粒在醫(yī)療裝置的至少部分表面上形成層。因 此，由于醫(yī)療裝置的表面旨在用于與活組織接觸，所以所述納米顆粒旨在與活組織接觸，特 別是與骨或軟組織接觸。
[0088] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，由所述納米顆粒形成的層可以具有在8nm至約1 μ m范圍 內(nèi)的厚度，典型地在50nm至500nm的范圍內(nèi)，例如在IOOnm至400nm的范圍內(nèi)。由于對(duì)基底 表面的更好的附著，薄的層是有利的。此外，在燒結(jié)的納米顆粒層（參見下文）的情形中， 與較厚的層相比，所述薄的層可以具有更高的強(qiáng)度。所述層可以是納米顆粒單層。因此，層 厚度的下限與所述納米顆粒的尺寸大致相同。薄的納米顆粒層將在亞微米水平上降低表面 粗糙度，同時(shí)在較大的尺度上（噴砂水平上（blasting level))保留表面粗糙度。這樣的 表面形貌關(guān)于骨植入物的長期骨整合可以是有益的。
[0089] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，納米顆粒的層可以具有在5nm至150nm范圍內(nèi)、例如5至 50nm范圍內(nèi)的平均表面高度（S a)。
[0090] 所述層可以是納米顆粒的連續(xù)的層，所述層可以覆蓋至少部分表面。"連續(xù)的層" 意指形成單一區(qū)域的連貫的層。與連續(xù)的層相反，不連續(xù)的層將由多個(gè)分離的層區(qū)域形成。 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述納米顆?？梢孕纬赏耆采w醫(yī)療裝置表面的層。
[0091] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述納米顆粒在整個(gè)層上均勻分布。
[0092] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述納米顆粒可以被燒結(jié)。仔細(xì)燒結(jié)納米顆粒層可以提 高所述納米顆粒與所述基底的附著。燒結(jié)所述納米顆?？梢援a(chǎn)生陶瓷或陶瓷樣的層。然而， 所述納米顆粒也可以是不燒結(jié)的。
[0093] 包含鉍和/或鎵的納米顆?？梢酝ㄟ^已知的方法制備。單分散的鉍納米顆粒的制 備記述在Yu等，J Am Chem Soc(美國化學(xué)學(xué)會(huì)雜志）（2001) 123:9198-9199中。氧化鎵 納米顆粒的制備記述在Krajczyk等，J Microscopy (顯微鏡檢雜志）（2006)223:231-233 中，并且單分散的氧化秘納米顆粒的制備記述在Li等，Mater Chem Phys(材料化學(xué)物 理）（2006)99:174-180中。摻雜秘的氧化鈦納米顆粒的制備記述在Lv等，J Hazardous Mater (危險(xiǎn)材料雜志）（2009) 161:396-40中。氮化鎵納米顆粒的制備記述在Nyk等，Mater Sci Semicon Proces(2005)8:511-514中。用在上述參考文獻(xiàn)中的鎵和/或鉍前體包括 Ga2O3, Bi (NO3)3, BiCl3 和 Bi-[N(SiMe3)2] 3。
[0094] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的醫(yī)療裝置可以通過下述步驟獲得：
[0095] a)提供具有表面的生物相容的基底；
[0096] b)提供包含無毒性的過渡后金屬的納米顆粒的分散體，所述納米顆粒具有小于 500nm的平均粒度，所述納米顆粒分散在溶劑中；并且
[0097] c)將所述納米顆粒分散體涂覆到所述基底的表面上。
[0098] 具體地，所述納米顆?？梢园鲜鰺o毒性的過渡后金屬的化合物，特別是無毒 性的過渡后金屬的氧化物或氮化物，如上文所述的鎵和/或鉍的氧化物或氮化物。
[0099] 典型地，所述納米顆粒具有IOOnm以下的平均粒度，例如，50nm以下或30nm以下。
[0100] 在步驟b)提供的分散體中，所述納米顆粒可以是完全分散的，也稱為"單分散"或 "單分散的"。在所述實(shí)施方案中，在步驟c)中，在分散體中存在的每個(gè)納米顆粒將單個(gè)地 涂覆在所述表面上。然而，一旦涂覆在基底表面上，所述納米顆粒就緊密堆積在一起形成緊 密堆積的結(jié)構(gòu)。
[0101] 所述溶劑可以是水性溶劑，例如，去離子水。
[0102] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，金屬氧化物納米顆粒的分散體可以通過下述步驟制備：
[0103] b_i)進(jìn)行鎵和/或鉍前體的控制性水解，以獲得膠體分散體；并且
[0104] b-ii)進(jìn)行所述膠體分散體的透析。
[0105] 步驟b_i)典型地通過將所述前體緩慢地（例如，逐滴）加入到去離子水中進(jìn)行。 所述前體的水解可以利用按照已知的化學(xué)原理調(diào)整的工藝參數(shù)（例如，溫度，濃度，PH，時(shí) 間）進(jìn)行，以獲得需要的結(jié)果。
[0106] 所述分散體可以通過任意適當(dāng)?shù)姆椒ㄍ扛苍诨咨?，所述適當(dāng)?shù)姆椒òㄐD(zhuǎn)涂 布、噴霧涂布、浸漬、浸沒、固體 -凝膠涂布（sol-gel coating)、電泳沉積等。
[0107] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述方法還包括在涂覆所述分散體后允許溶劑蒸發(fā)。
[0108] 任選地，所述方法還可以包括燒結(jié)所述納米顆粒的步驟。在本發(fā)明的實(shí)施方案中， 還可以使用兩步程序，其中涂覆并燒結(jié)第一層納米顆粒，接著涂覆本文所述的金屬氧化物 的其他納米顆粒，所述其他納米顆粒不被燒結(jié)。因此，可以獲得燒結(jié)的和不燒結(jié)的兩種納米 顆粒的益處。
[0109] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，在步驟c)之前，基底的表面可以接受粗糙化表面處理。 粗糙化處理的實(shí)例包括噴砂和化學(xué)蝕刻。備選地，所述基底可以翻轉(zhuǎn)，或接受非粗糙化處 理，如拋光。 實(shí)施例
[0110] 實(shí)施例1.制備
[0111] 制備商業(yè)純（CP)鈦（4級(jí)）的硬幣，并且在用氧化鉍（Bi2O3)的納米顆粒旋轉(zhuǎn)涂布 之前進(jìn)行清潔。將鉍納米顆粒（產(chǎn)品名BI-0X-03-NP.200N，American Elements, USA)分散 在pH5. 0的乙酸鹽緩沖液中。將清潔的硬幣安裝在可旋轉(zhuǎn)的電極上。增加電極旋轉(zhuǎn)的速度， 并且將所述硬幣浸沒在含有氧化鉍納米顆粒的乙酸鹽緩沖液中5秒。旋轉(zhuǎn)速度降為Orpm， 并且將所述硬幣浸沒在具有去離子水的燒杯中5秒，以去除表面上殘留的未結(jié)合的鉍納米 顆粒。將所述硬幣干燥，然后包裝在塑料容器中，并且用電子束輻照滅菌。
[0112] 實(shí)施例2.表面表征
[0113] 對(duì)于所有表面表征實(shí)驗(yàn)，使用商業(yè)純（cp)鈦試樣和旋轉(zhuǎn)涂布有如實(shí)施例1所述制 備的鉍納米顆粒的試樣。
[0114] 2a)表面形態(tài)和表面化學(xué)
[0115] 使用環(huán)境掃描電子顯微鏡（XL30ESEM，Philips，荷蘭）/能量色散質(zhì)譜（Genesis System, EDAX Inc.，USA)對(duì)于表面形態(tài)和表面化學(xué)分別以30kV和IOkV的加速電壓進(jìn)行表 面形態(tài)和表面化學(xué)分析。
[0116] 圖Ia和Ib分別顯示在IOOX (圖la)和500X (圖Ib)放大倍數(shù)下未涂布的試樣。 可以看到切削軌跡，但是沒有顆粒。與此相反，圖2a和b顯示在相同放大倍數(shù)下的涂布的 試樣。在圖2a_b中可以看出，涂布的試樣部分而不是完全被分散的納米顆粒覆蓋。
[0117] 測量在試樣表面上存在的Bi2O3顆粒的直徑，結(jié)果總結(jié)在表1中。圖3中還顯示了 粒度分布。由于所用的技術(shù)的分辨率有限，難以或不可能檢測和測量小于115nm的納米顆 粒。因此，盡管在本實(shí)施例中測量的最小的納米顆粒尺寸是115nm，但是不能排除存在更小 的納米顆粒。
[0118] 表2. Bi2O3納米顆粒的粒度，使用SEM測量（η = 30)
[0119]
【權(quán)利要求】
1. 具有旨在與活組織接觸的表面的醫(yī)療裝置，其中所述表面包含含有無毒性的過渡后 金屬的納米顆粒，所述納米顆粒具有500nm以下的平均粒度。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述納米顆粒包含鉍。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述納米顆粒包含鎵。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的醫(yī)療裝置，其中所述納米顆粒包含鎵化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的醫(yī)療裝置，其中所述鎵化合物選自由下述各項(xiàng)組成的組：氧 化鎵、氮化鎵、包含鎵的金屬氧化物和包含鎵的金屬氮化物。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述納米顆粒包含元素鉍或鉍化 合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的醫(yī)療裝置，其中所述鉍化合物選自由下述各項(xiàng)組成的組：氧 化鉍、氮化鉍、包含鉍的金屬氧化物和包含鉍的金屬氮化物。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述納米顆粒具有l(wèi)OOnm以下的 平均粒度，優(yōu)選50nm以下，更優(yōu)選30nm以下的平均粒度。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述表面還包含二氧化鈦納米顆 粒，所述納米顆粒具有l(wèi)OOnm以下、優(yōu)選50nm以下、更優(yōu)選30nm以下的平均粒度。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述納米顆粒形成層。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的醫(yī)療裝置，其中所述層具有在8nm至約1 μ m范圍內(nèi)的厚 度，典型地在50nm至500nm，例如，lOOnm至400nm的范圍內(nèi)的厚度。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的醫(yī)療裝置，其中所述層是所述納米顆粒的單層。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述醫(yī)療裝置包括具有所述表 面的基底，其中所述基底是不可生物吸收的。
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述醫(yī)療裝置包括具有所述表 面的基底，其中所述基底包含金屬或合金。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的醫(yī)療裝置，其中所述基底包含鈦、鋯、鉿、釩、鈮、鉭、鈷或 銥，或它們的合金，優(yōu)選鈦或鈦合金。
16. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述醫(yī)療裝置包含具有所述表 面的基底，所述基底包含陶瓷材料。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的醫(yī)療裝置，其中所述陶瓷材料選自氧化鈦、氮化鈦、氧化鋯 以及它們的組合。
18. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其中所述醫(yī)療裝置旨在用于至少部 分植入到活組織中。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)療裝置，其是牙植入物。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的醫(yī)療裝置，其中所述牙植入物是旨在至少部分插入到活骨 組織中的牙固定裝置。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的醫(yī)療裝置，其中所述牙植入物是旨在與活軟組織接觸的牙 橋基。
22. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)療裝置，其為整形外科植入物。
23. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)療裝置，其為骨錨定的聽力裝置。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其是支架。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置，其是分流器。
26. -種制備醫(yī)療裝置的方法，所述方法包括： a) 提供具有表面的基底； b) 提供包含無毒性的過渡后金屬、優(yōu)選鎵和/或鉍的納米顆粒的分散體，所述納米顆 粒分散在溶劑中，所述納米顆粒具有小于500nm、優(yōu)選小于lOOnm的平均粒度；并且 c) 將所述納米顆粒的分散體涂覆到所述基底的表面上。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述納米顆粒完全分散在所述溶劑中。
28. 根據(jù)權(quán)利要求26或27所述的方法，其中所述分散體通過旋轉(zhuǎn)涂布涂覆在所述表面 上。
29. 將醫(yī)療裝置植入到人或動(dòng)物的活體內(nèi)的方法，所述方法包括： a) 提供根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療裝置；并且 b) 將所述醫(yī)療裝置植入到所述人或動(dòng)物的活體內(nèi)，其中放置所述醫(yī)療裝置使包含含有 無毒性的過渡后金屬的納米顆粒的表面的至少一部分與活組織接觸。
【文檔編號(hào)】A61C8/00GK104271072SQ201380023508
【公開日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2013年4月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月11日
【發(fā)明者】安娜·阿維德松, 英厄拉·馬蒂松, 伊麗莎白·阿爾貝里, 約翰娜·洛貝里 申請(qǐng)人:登士伯Ih有限公司