涂布組合物及醫(yī)療器械的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用于藥物溶出性的醫(yī)療器械的涂布組合物，其含有水不溶性藥物、選自透明質(zhì)酸、將透明質(zhì)酸的羥基的氫原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷?；该髻|(zhì)酸及它們的鹽中的至少一種、和選自氨基酸酯及其鹽中的至少一種，可以形成在送達(dá)靶組織的過程中不容易脫落的藥物涂層。
【專利說明】涂布組合物及醫(yī)療器械

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于藥物溶出性的醫(yī)療器械的涂布組合物、藥物溶出性的醫(yī)療器械的藥物涂層和/或涂布有該涂布組合物的藥物溶出性的醫(yī)療器械。

【背景技術(shù)】
[0002]作為局部給藥治療的一個(gè)例子，有藥物溶出支架(DES)。
[0003]DES以通過在局部長期持續(xù)地釋放藥物來防止血管再狹窄的方式而設(shè)計(jì)?？赏ㄟ^聚乳酸(PLA)等高分子復(fù)合物來實(shí)現(xiàn)DES的藥物緩釋。然而，由于聚合物長期殘留于生物體內(nèi)，因此，病變患部的慢性炎癥或延遲性血栓等嚴(yán)重的并發(fā)癥成為課題。
[0004]目前，有報(bào)告稱為了抑制再狹窄而需要長期的藥物緩釋。然而，近年來，逐漸明確使藥物快速轉(zhuǎn)移到靶組織，即使是短期的藥物持續(xù)效果也可以防止再狹窄?？焖偎瓦_(dá)藥物的技術(shù)不需要用于緩釋的PLA或聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)等高分子基質(zhì)，規(guī)避了并發(fā)癥，所以是有利的。
[0005]另外，近年來，還在積極地進(jìn)行在球囊導(dǎo)管上涂布有藥物的藥物溶出球囊(DrugEluting Balloon ；DEB)的開發(fā)，有報(bào)告稱可有效地治療及預(yù)防再狹窄。球囊涂布有包含藥物及添加劑的涂層，在使血管擴(kuò)張時(shí)，將球囊按壓在血管壁上，使藥物送達(dá)靶組織。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]然而，在球囊被送達(dá)至靶組織的過程中，如果藥物容易地從球囊上脫落，則在被送達(dá)病變患部時(shí)已經(jīng)處于球囊上沒有殘留有治療效果充分的藥物的狀態(tài)，無法指望所期待的治療效果。另外，在送達(dá)過程中容易地脫落下來的藥物多余地暴露在血中，因此，在安全性方面也不優(yōu)選。因而，期望一種藥物涂層，其能使涂布有藥物的球囊導(dǎo)管在藥物不脫落的情況下送達(dá)病變患部，在擴(kuò)張的同時(shí)將球囊按壓在血管壁上，使藥物迅速地釋放。
[0007]有報(bào)告稱，親水性藥物可以通過使用被親水性聚合物的水凝膠涂布的球囊導(dǎo)管來送達(dá)。另一方面，在為水不溶性藥物的情況下，有時(shí)難以與形成水凝膠的親水性聚合物混合，難以有效地送達(dá)藥物。認(rèn)為即使能混合，混合有親水性高的聚合物與藥物的涂布層也缺乏與醫(yī)療器械的附著性，在其較高的極性的影響下，在被送達(dá)靶組織期間容易溶出到血中。因而，在使用親水性的聚合物時(shí)，在送達(dá)病變患部的過程中容易地脫落，難以提高藥物向靶組織的轉(zhuǎn)移性。
[0008]另一方面，在使用不溶于水的疏水性高的疏水性聚合物時(shí)，由于與水不溶性藥物的疏水性相互作用強(qiáng)，因此，可改善送達(dá)過程中的藥物涂層的耐性，另一方面，由于藥物與疏水性聚合物的疏水性相互作用強(qiáng)，因此，在病變患部中不能迅速地釋放藥物。另外，水不溶性的疏水性藥物彼此之間的疏水性相互作用也增強(qiáng)，相互凝聚及凝聚在醫(yī)療器械表面，不能均勻地涂布。如此涂布的凝聚的藥物狀態(tài)在操作期間容易脫落，從安全性及功能方面來看是不理想的狀態(tài)。
[0009]另外，對于與藥物一起涂布的低分子化合物，如果該化合物的疏水性過強(qiáng)，則與水不溶性藥物的疏水性相互作用變強(qiáng)，且它們的疏水性區(qū)域與球囊表面具有較強(qiáng)的親和性，因此，即使球囊與患部(血管內(nèi)表面)接觸，藥物也難以從球囊向患部釋放(轉(zhuǎn)移)。進(jìn)而，如果與疏水性藥物一起混合的低分子化合物的疏水性強(qiáng)，則有時(shí)水不溶性藥物彼此之間的疏水性相互作用變強(qiáng)，容易在醫(yī)療器械表面凝聚，難以均勻地涂布。另外，以凝聚的狀態(tài)涂布在醫(yī)療器械表面的藥物在操作期間易從球囊表面脫落，在安全性及功能方面不優(yōu)選。
[0010]另一方面，如果低分子化合物的親水性過強(qiáng)，則有時(shí)難以與水不溶性藥物混合，難以制備穩(wěn)定的藥物涂層溶液，或因其較強(qiáng)的親水性而可能與藥物一起容易地被血流沖走。因而，希望與藥物一起涂布的低分子化合物具有能夠緩和水不溶性藥物彼此之間的疏水性相互作用、可以使藥物均勻地分散的極性，而且還共存有與水不溶性藥物有親和性的疏水性區(qū)域。
[0011]因而，對于與水不溶性藥物混合的化合物，不管是聚合物還是低分子化合物，用于與水不溶性藥物良好地混合的極性的平衡都是重要的。
[0012]因此，為了對再狹窄等血管患部進(jìn)行治療，要求一種醫(yī)療器械的藥物涂層，其在送達(dá)靶組織的過程中藥物可以在不會容易地從醫(yī)療器械脫落的情況下送達(dá)，送達(dá)后，在病變患部迅速地釋放藥物、可提高藥物向靶組織的轉(zhuǎn)移性。
[0013]因此，本發(fā)明的課題在于，提供一種用于藥物溶出性的醫(yī)療器械的涂布組合物，其可以形成在送達(dá)靶組織的過程中不會容易地脫落的藥物涂層，且在患部可以迅速地釋放藥物。
[0014]本發(fā)明人等為了解決上述課題而反復(fù)進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果獲知如果使用含有水不溶性藥物、選自透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸的羥基的氫原子的至少一部分用烷?；〈傻耐轷；该髻|(zhì)酸及它們的鹽中的至少一種、和選自氨基酸酯及其鹽中的至少一種的涂布組合物，則可以在醫(yī)療器械的表面形成在送達(dá)靶組織的過程中不容易脫落、并且在靶組織中醫(yī)療器械擴(kuò)張的同時(shí)可以將藥物迅速釋放(轉(zhuǎn)移)至血管內(nèi)表面的藥物涂層，從而完成了本發(fā)明。
[0015]即，本發(fā)明提供以下的⑴?(17)。
[0016](I) 一種用于藥物溶出性的醫(yī)療器械的涂布組合物，其含有水不溶性藥物、選自透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸的羥基的氫原子的至少一部分用烷酰基取代而成的烷?；该髻|(zhì)酸及它們的鹽中的至少一種、和選自氨基酸酯及其鹽中的至少一種。
[0017](2)如上述⑴所述的涂布組合物，其中，所述烷?；上率奖硎尽?br> [0018]..Ro
?

O
[0019][式中，Rtl為碳原子數(shù)5以下的烷基、芐基及苯基。]
[0020](3)如上述(I)或(2)所述的涂布組合物，其中，所述烷酰基為選自乙?；⒈；惗□；岸□；械闹辽僖环N。
[0021](4)如上述⑴?(3)中任一項(xiàng)所述的涂布組合物，其中，每I單元所述透明質(zhì)酸中，所述羥基的氫原子的被所述烷?；〈膫€(gè)數(shù)平均為0.01?4個(gè)。
[0022](5)如上述(I)?(4)中任一項(xiàng)所述的涂布組合物，其中，所述選自透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸的羥基的氫原子的至少一部分用烷?；〈傻耐轷；该髻|(zhì)酸及它們的鹽中的至少一種的平均分子量為5X103~2X105。
[0023](6)如上述⑴~(5)中任一項(xiàng)所述的涂布組合物，其中，所述氨基酸酯由下式表
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[0024]

【權(quán)利要求】
1.一種用于藥物溶出性的醫(yī)療器械的涂布組合物，其含有: 水不溶性藥物、 選自透明質(zhì)酸、將透明質(zhì)酸的羥基的氫原子的至少一部分用烷?；〈傻耐轷；该髻|(zhì)酸及它們的鹽中的至少一種、和 選自氨基酸酯及其鹽中的至少一種。
2.如權(quán)利要求1所述的涂布組合物，其中，所述烷?；上率奖硎?， IO 式中，R0為選自碳原子數(shù)5以下的燒基、節(jié)基及苯基中的任一種。
3.如權(quán)利要求1或2所述的涂布組合物，其中，所述烷?；鶠檫x自乙酰基、丙酰基、異丁?；岸□；械闹辽僖环N。
4.如權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的涂布組合物，其中，每I單元所述透明質(zhì)酸中，所述羥基的氫原子的被所述烷酰基取代的個(gè)數(shù)平均為0.01?4個(gè)。
5.如權(quán)利要求1?4中任一項(xiàng)所述的涂布組合物，其中，所述選自透明質(zhì)酸、將透明質(zhì)酸的羥基的氫原子的至少一部分用烷?；〈傻耐轷；该髻|(zhì)酸及它們的鹽中的至少一種的平均分子量為5X103?2X105。
6.如權(quán)利要求1?5中任一項(xiàng)所述的涂布組合物，其中，所述氨基酸酯由下式表示， 甲1 1?..,.入...--O'
'H' 丫 R4

I*1
R3 O 式中，R1為氫原子、甲基、胍基丙基、氨基甲?；谆Ⅳ然谆?、甲氧基羰基甲基、乙氧基擬基甲基、疏基甲基、2-氣基甲酸基_乙基、2-竣基乙基、2_甲氧基擬基乙基、2_乙氧基羰基乙基、(1H-咪唑-4-基)甲基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、4-氨基丁基、2-(甲硫基)乙基、芐基、羥基甲基、1-羥基乙基、(1H-吲哚-3-基)甲基、4-羥基芐基或異丙基，或者R1與R2 一起形成三亞甲基；R2為氫原子，或者R2與R1 —起形成三亞甲基；R3為氫原子、碳原子數(shù)5以下的燒基、節(jié)基或苯甲酸基；R4為碳原子數(shù)5以下的燒基、節(jié)基或苯基。
7.如權(quán)利要求1?6中任一項(xiàng)所述的涂布組合物，其中，所述氨基酸酯為選自L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、甘氨酸、L-組氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯基丙氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸及L-纈氨酸中的任一種氨基酸的甲酯或者乙酯、或選自L-天冬氨酸及L-谷氨酸中的任一種氨基酸的單甲酯、二甲酯、單乙酯或者二乙酯。
8.如權(quán)利要求1?7中任一項(xiàng)所述的涂布組合物，其中，所述透明質(zhì)酸或者將透明質(zhì)酸的羥基的氫原子的至少一部分用烷?；〈傻耐轷；该髻|(zhì)酸或其鹽的含量(A)與所述氨基酸酯或其鹽的含量(B)的質(zhì)量比(A/B)為0.0008?0.8 (質(zhì)量/質(zhì)量)。
9.如權(quán)利要求1?8中任一項(xiàng)所述的涂布組合物，其中，進(jìn)一步含有低級醇。
10.如權(quán)利要求9所述的涂布組合物，其中，所述低級醇為甘油。
11.如權(quán)利要求1?10中任一項(xiàng)所述的涂布組合物，其中，所述水不溶性藥物為選自雷帕霉素、紫杉醇、多西他賽及依維莫司中的至少一種。
12.如權(quán)利要求1?11中任一項(xiàng)所述的涂布組合物，其中，所述醫(yī)療器械為在管腔內(nèi)能沿徑向擴(kuò)張的醫(yī)療器械。
13.如權(quán)利要求12所述的涂布組合物，其中，所述在管腔內(nèi)能沿徑向擴(kuò)張的醫(yī)療器械為球囊導(dǎo)管或支架。
14.一種藥物涂層，其通過權(quán)利要求1?12中任一項(xiàng)所述的涂布組合物形成于醫(yī)療器械的表面的至少一部分。
15.一種在管腔內(nèi)能沿徑向擴(kuò)張的醫(yī)療器械，其涂布有權(quán)利要求1?11中任一項(xiàng)所述的涂布組合物。
16.一種治療方法，其具備如下步驟: 將權(quán)利要求15所述的醫(yī)療器械送達(dá)管腔內(nèi)的步驟； 在所述管腔內(nèi)使所述醫(yī)療器械沿徑向擴(kuò)張的步驟；和 使藥物從形成在所述醫(yī)療器械的表面的至少一部分上的藥物涂層溶出、使藥物在所述管腔內(nèi)發(fā)揮作用的步驟。
【文檔編號】A61K47/18GK104168927SQ201380015749
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月27日
【發(fā)明者】山下惠子, 野澤滋典, 磯崎正史 申請人:泰爾茂株式會社