取代的苯并噻吩基-吡咯并三嗪及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的具有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制活性的取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物，涉及制備這類化合物的方法，涉及含有這類化合物的藥物組合物，并且涉及這類化合物或組合物用于治療增殖性紊亂，特別是癌癥和腫瘤疾病的用途。
【專利說明】取代的苯并噻吩基-吡咯并三嗪及其用途
[0001]本發(fā)明涉及具有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制活性的新的取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-胺衍生物，涉及制備這類化合物的方法，涉及含有這類化合物的藥物組合物，并且涉及這類化合物或組合物用于治療增殖性紊亂的用途，特別是用于治療癌癥和腫瘤疾病的用途。
[0002]癌癥是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因，并且在2008年導致760萬人死亡(死亡總?cè)藬?shù)的約13%)。世界范圍內(nèi)因癌癥而死亡的人數(shù)預計在繼續(xù)提高，預計在2030年超過1100萬(WHO 來源，F(xiàn)act Sheet N0.297，2011 年 2 月)。
[0003]引發(fā)癌癥的途徑有很多種，這正是治療困難的原因之一。發(fā)生細胞轉(zhuǎn)化的一種方式是遵循遺傳改變。人類基因組計劃的完成表明基因組的不穩(wěn)定性和人類癌基因的異質(zhì)性。最近對這些遺傳改變的鑒定策略加速了發(fā)現(xiàn)癌基因的進程?；虍惓＠缈梢詫е碌鞍踪|(zhì)的過表達，并且因此導致這些蛋白質(zhì)的非生理激活。一個衍生出大量癌基因蛋白的蛋白質(zhì)家族為酪氨酸激酶，特別是受體酪氨酸激酶(RTK)。在過去的二十年中，大量的研究途徑已經(jīng)證實，RTK介導的信號對細胞不利地生長從而導致癌癥的方面具有重要作用。近些年來，使用酪氨酸激酶的選擇性小分子抑制劑作為新種類的抗腫瘤發(fā)生劑，在臨床上已經(jīng)獲得有希望的結(jié)果[Swinney and Anthony, Nature Rev.Drug Disc.10 (7)，507-519 (2011)]。
[0004]成纖維細胞生長因子(FGF)及其受體(FGFR)形成獨特且不同的信號系統(tǒng)的一部分，所述信號系統(tǒng)在涵蓋了胚胎發(fā)育和成人病理生理學多個方面的多種生物過程中具有重要的作用[Itoh and Ornitz, J.B1chem.149 (2)，121-130 (2011)]。以時空的方式，F(xiàn)GF 通過FGFR的結(jié)合而刺激包括遷移、增殖、分化和存活的多種細胞功能。
[0005]FGF家族包括18種分泌型多肽生長因子，所述分泌性多肽生長因子與4種在細胞表面表達的高度保守的受體酪氨酸激酶(FGFR-1至-4)結(jié)合。此外，F(xiàn)GFR-5可以與FGF結(jié)合但是不具有激酶結(jié)構(gòu)域，因此不能傳導細胞內(nèi)信號。配體/受體相互作用的特異性通過大量轉(zhuǎn)錄和翻譯過程而增強，所述轉(zhuǎn)錄和翻譯過程通過任選的轉(zhuǎn)錄起始、任選的剪接和C-端截短而產(chǎn)生大量亞型。各種硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(例如多配體聚糖)可以是FGF/FGFR復合體的一部分并且強烈地影響FGF誘導信號應答的能力[Polanska et al., DevelopmentalDynamics 238 (2)，277-293 (2009) ]。FGFR是由細胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、單次通過跨膜結(jié)構(gòu)域和細胞內(nèi)二聚酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域這三個結(jié)構(gòu)域組成的細胞表面受體。FGF的結(jié)合使細胞內(nèi)激酶緊密靠近，使其可以彼此之間進行轉(zhuǎn)磷酸作用。已經(jīng)鑒定了七個磷酸化位點(例如，在 FGFR-1 中，為 Tyr463、Tyr583、Tyr585、Tyr653、Tyr654、Tyr730 和 Tyr766)。
[0006]這些磷酸酪氨酸基團中的一些作為下游信號分子的停泊位點，所述下游信號分子本身還可以被FGFR直接磷酸化，從而導致多種信號轉(zhuǎn)導通路的激活。因此，MAPK信號級聯(lián)放大涉及細胞生長和分化，PI3K/Akt信號級聯(lián)放大涉及細胞存活和細胞死亡決定，而PI3K和PKC信號級聯(lián)放大具有控制細胞極性的功能。目前已經(jīng)鑒定了 FGF信號的一些反饋抑制劑，所述反饋抑制劑包括Spry(Sprouty)和Sef (其表達與FGF類似)家族。此外,在某些條件下，F(xiàn)GFR從前高爾基體膜釋放至胞質(zhì)溶膠中。受體及其配體一FGF-2，通過涉及核轉(zhuǎn)運蛋白的機制被共同轉(zhuǎn)運到細胞核中，并且所述受體及其配體參與形成CREB-結(jié)合蛋白(CBP)復合體，所述CREB-結(jié)合蛋白(CBP)復合體是一種常見且重要的轉(zhuǎn)錄輔激活因子，作為基因激活閥門因子(gene activat1n gating factor)。已觀察到FGF-2、FGFR-1和FGFR-2的免疫組織化學表達及它們在腫瘤細胞的細胞質(zhì)和細胞核中的定位之間的多重相關(guān)性。例如，在肺腺癌中，也在細胞核水平上發(fā)現(xiàn)了該關(guān)聯(lián)性，強調(diào)了所述復合體在細胞核中的活性作用[Korc 和 Friesel, Curr.Cancer Drugs Targets 5,639-651(2009)]。
[0007]FGF在發(fā)育和成人組織中廣泛表達并且在多種正常和病理過程中具有重要的作用，所述正常和病理過程包括組織發(fā)育、組織再生、血管發(fā)生、致瘤性轉(zhuǎn)化、細胞遷移、細胞分化和細胞存活。此外，F(xiàn)GF作為促血管生成因子還參與對血管內(nèi)皮生長因子受體_2 (VEGFR-2)的抑制的抗性出現(xiàn)現(xiàn)象[Bergers和Hanahan, Nat.Rev.Cancer8，592-603(2008)]。
[0008]近來，信號網(wǎng)絡(luò)的腫瘤基因組學圖譜證實了異常的FGF信號在一些常見的人類癌癥的發(fā)生方面具有重要作用[Wesche et al.，B1chem.J.437 (2)，199-213 (2011)]。不依賴于配體的FGFR組成性信號已被記載于許多人類癌癥中，所述癌癥例如腦癌、頭頸癌、胃癌和卵巢癌。已經(jīng)在許多惡性腫瘤如骨髓增生性疾病中鑒定了 FGFR的突變形式以及FGFR的基因內(nèi)易位形式。有趣的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與許多發(fā)育障礙的原因相同的變異也見于腫瘤細胞中(例如，在軟骨發(fā)育不全和致死性發(fā)育不全中發(fā)現(xiàn)的突變還常見于膀胱癌，其引起二聚化從而引起FGFR-3的組成性激活)。促進二聚化的突變只是一個能夠增加來自FGFR的不依賴于配體的信號的機制。位于FGFR激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)或FGFR激酶結(jié)構(gòu)域外的其他突變可以改變結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象，從而產(chǎn)生具有永久活性的激酶。
[0009]染色體區(qū)域8pll-12(FGFR_l在基因組上的位置)的擴增，是乳腺癌中常見的局部(focal)擴增并且存在于約10%的乳房癌中，主要存在于雌激素受體陽性的癌癥中。FGFR-1擴增已經(jīng)在非小細胞肺鱗狀癌中報道，并且以低發(fā)病率見于卵巢癌、膀胱癌和橫紋肌肉瘤中。類似地，約10%的胃癌表現(xiàn)出FGFR-2擴增，其與預后不良、彌漫型癌癥相關(guān)。此外，發(fā)現(xiàn)位于FGFR-1至-4內(nèi)的多個單核苷酸多態(tài)性(SNP)與患選擇性癌癥的風險增加相關(guān)，或已經(jīng)報道所述位于FGFR-1至-4內(nèi)的多個單核苷酸多態(tài)性與預后不良相關(guān)(例如乳腺癌、結(jié)腸癌和肺腺癌中的FGFR-4 G388R等位基因)。這些SNP促進癌癥的直接作用仍是有爭議的。
[0010]總的說來，已經(jīng)進行了大量的體內(nèi)和體外研究，所述研究證實FGFR-1至-4作為重要的癌癥靶標，并且綜述已經(jīng)總結(jié)了這些發(fā)現(xiàn)[參見，例如，Heinzle etal., Expert Opin.Ther.Targets 15(7), 829-846 (2011) ；ffesche et al., B1chem.J.437(2), 199-213 (2011) ；Greulich and Pollock, Trends in Molecular Medicine17(5), 283-292(2011) ；Haugsten et al.，Mol.Cancer Res.8(11), 1439-1452 (2010) ] ?已經(jīng)按照一些策略來減弱人腫瘤中的異常FGFR-1至-4的信號，所述策略包括阻斷抗體和小分子抑制劑。目前正在臨床開發(fā)大量的選擇性小分子FGFR抑制劑，例如AZD-4547 (AstraZeneca)和 BJG-398 (Novartis)。
[0011]盡管在近年來已經(jīng)在癌癥治療中普遍取得了顯著的進步，但是仍需要鑒定具有改善特性的新的抗癌化合物，所述改善特性例如更高潛能、更大選擇性、降低的毒性和/或更好的耐受性。因此，本發(fā)明待解決的技術(shù)問題可以為提供對FGFR激酶具有抑制活性的替代的化合物，從而提供用于治療FGFR介導的疾病，特別是癌癥和其他增殖性紊亂的新的治療選擇。
[0012]具有9元或10元雙環(huán)雜芳基取代基的稠合雜_5，6-雙環(huán)激酶抑制劑已被分別公開于WO 2007/061737-A2和WO 2005/097800-A1中。這些化合物據(jù)說可用于治療癌癥和其他疾病，因為其對mT0R(哺乳動物雷帕霉素祀向基因(ma_alian target of Rapamycin))和/或IGF-1R(1型胰島素樣生長因子受體)激酶具有抑制作用。與激酶的抑制作用相關(guān)的其他雜-5，6-雙環(huán)模板(template)結(jié)構(gòu)已經(jīng)被記載于特別是WO 01/19828-A2、WO2007/079164-A2 和 WO 2010/051043-A1 中。
[0013]對大量蛋白質(zhì)激酶具有不同的抑制譜的4-氨基吡咯并[2，1-f] [I, 2，4]三嗪衍生物已經(jīng)被記載于特別是 WO 00/71129-A1 、WO 2007/056170-A2、WO 2007/061882-A2、WO2007/064932-A2.W0 2009/136966-A1 和 WO 2010/126960-A1 中。
[0014]在WO2005/121147-AUW0 2007/064883-A2 和 WO 2007/064931-A2 中，記載了在 5位中含有取代的二芳基脲基的4-氨基吡咯并[2，1-f] [I, 2，4]三嗪衍生物具有抑制FGFR-1的活性。然而，其他受體酪氨酸激酶，尤其是VEGFR、PDGFR和Tie_2激酶，也顯著地被該類特定的化合物所抑制。因為假設(shè)這類多重激酶活性在治療過程中可能導致潛在副作用增加，所以本發(fā)明的目的在于鑒定對FGFR激酶具有改善的選擇性的新試劑，從而提供更加可耐受的癌癥療法的新選擇。
[0015]出人意料地，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在5-位帶有特定的取代的苯并噻吩-2-基的4-氨基吡咯并[2，1-f] [I, 2，4]三嗪衍生物對FGFR激酶具有有效的和選擇性的抑制作用，特別是對FGFR-1和FGFR-3激酶具有有效的和選擇性的抑制作用，這使這些化合物特別適用于治療增殖性紊亂，例如癌癥和腫瘤疾病。
[0016]因此，在一方面，本發(fā)明涉及通式⑴的7-取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2, 1-f] [I, 2, 4] 二嗪-4-胺衍生物
[0017]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物，或其可藥用的鹽、水合物和/或溶劑化物，
其中 R1為氫、氯、甲基或甲氧基， R2為氫或甲氧基， 條件是R1和R2中至少一個不為氫， 并且
G 代表基團-CH2-OR3、-CH2-NR4R5 或-C ( = O) -NR6R7,其中 R3為被基團取代的(C1-C6)-烷基，所述基團選自氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二 - (C1-C4)-烷基氨基、氨基羰基、單-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二 - (C1-C4)-烷基氨基羰基和4元至6元雜環(huán)烷基， 或 為4元至6元雜環(huán)烷基， 其中所述4元至6元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個獨立地選自(C1-C4)-烷基、氧基、羥基、氣基和氣基擬基的基團所取代， R4為氫或(C1-C4)-烷基， R5為被一個或兩個基團所取代的(C1-C6)-烷基，所述基團獨立地選自羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二 -(C1-C4)-烷基氨基、羥基羰基、氨基羰基、單-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二 - (C1-C4)-烷基氨基羰基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、氨基羰基氨基和4元至6元雜環(huán)烷基， 其中所述4元至6元雜環(huán)烷基任選地被一個或兩個獨立地選自(C1-C4)-烷基、氧基、羥基、氣基和氣基擬基的基團所取代， 或者 為任選地被基團所取代的(C1-C4)-烷基羰基，所述基團選自羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基和二 -(C1-C4)-烷基氨基， 或者 為任選地被一個或兩個基團所取代的(C3-C6)-環(huán)烷基，所述基團獨立地選自(C1-C4)-烷基、羥基、(c「c4)-烷氧基、氨基、單-(c「c4)-烷基氨基和二 - (c「c4)-烷基氨基，或者 為任選地被一個或兩個基團所取代的4元至6元雜環(huán)烷基，所述基團獨立地選自(C1-C4)-烷基、氧基、羥基、氨基和氨基羰基， 或者 R4和R5彼此連接并且與其所連接的氮原子一起形成單環(huán)或雙環(huán)飽和的4元至10元雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)可以含有選自N和O的第二環(huán)雜原子，并且可以被最高達三個基團所取代，所述基團獨立地選自(C1-C4)-烷基、氧基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、單-(C1-C4)-燒基氨基、二 -(C1-C4)-烷基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-環(huán)烷基羰基、羥基羰基、氨基羰基、單-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二 - (C1-C4)-烷基氨基羰基、噻吩基和苯基， 其中所述(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和(C1-C4)-烷基羰基的烷基部分任選地被選自羥基、氨基和氨基羰基的基團所取代，并且 其中所述噻吩基和苯基任選地被一個或兩個獨立地選自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基的基團所取代， 或者 R4和R5彼此連接并且與其所連接的氮原子一起形成咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基環(huán)，所述環(huán)各自可以被一個或兩個獨立地選自(C1-C4)-烷基和氰基的基團所取代， R6為氫， R7為任選地被一個或兩個基團取代的4元至6元雜環(huán)烷基，所述基團獨立地選自(C1-C4)-烷基、氧基、羥基、氨基和氨基羰基， 或者 R6和R7彼此連接并且與其所連接的氮原子一起形成單環(huán)飽和的4元至7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)可以含有選自N和O的第二環(huán)雜原子，并且可以被一個或兩個獨立地選自(C1-C4)-烷基、氧基、羥基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二 - (C1-C4)-烷基氨基和氨基羰基的基團所取代。
2.權(quán)利要求1的式(I)的化合物，或其可藥用的鹽、水合物和/或溶劑化物，其中 R1為氯或甲基， R2為甲氧基， 并且 G 代表基團-CH2-OR3、-CH2-NR4R5 或-C ( = O) -NR6R7,其中 R3為被選自氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基和吡咯烷-1-基的基團所取代的(C2-C4)-烷基， 或 為批咯燒-3-基， R4為氫或甲基， R5為被基團所取代的(C1-C4)-烷基，所述基團選自羥基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二 - (C1-C4)-烷基氨基、氨基羰基和單-(C1-C4)-烷基氨基羰基， 或 為任選地被氨基所取代的(C1-C4)-烷基羰基， 或為任選地被基團所取代的(C3-C6)-環(huán)烷基，所述基團選自羥基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基和二 - (C1-C4)-烷基氨基， 或 為任選地被一個或兩個獨立地選自(C1-C4)-烷基、氧基和氨基的基團所取代的5元或6元雜環(huán)烷基， 或 R4和R5彼此連接，并且與其所連接的氮原子一起形成單環(huán)飽和的4元至7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)可以含有選自N和O的第二環(huán)雜原子，并且可以被最高達三個獨立地選自(c「c4)-烷基、氧基、羥基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二 -(c「c4)-烷基氨基、(c「c4)-燒基羰基、(C3-C6)-環(huán)烷基羰基、氨基羰基和單-(C1-C4)-烷基氨基羰基的基團所取代， 其中所述(C1-C4)-烷基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二-(C1-C4)-烷基氨基和(C1-C4)-燒基羰基的烷基部分任選地被羥基取代， R6為氫， R7為任選地被一個或兩個基團所取代的5或6元雜環(huán)烷基，所述基團獨立地選自(C1-C4)-烷基、氧基和氨基， 或者 R6和R7彼此連接并且與其所連接的氮原子一起形成單環(huán)飽和的5元至7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述環(huán)可以含有選自N和O的第二環(huán)雜原子，并且可以被一個或兩個獨立地選自(C1-C4)-烷基、氧基、羥基、氨基、單-(C1-C4)-烷基氨基、二 - (C1-C4)-烷基氨基和氨基羰基的基團所取代。
3.權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物，或其可藥用的鹽、水合物和/或溶劑化物，其中 R1為甲基， R2為甲氧基， 并且 G 代表基團-CH2-NR4R5 或-C ( = O) -NR6R7,其中 R4為氫， R5為被氨基、甲基氨基或氨基羰基所取代的(C1-C4)-烷基， 或者 為被氨基所取代的(C1-C4)-烷基羰基， 或者 為2_氧基批略燒-3-基或2_氧基喊唳-3-基， 或者 R4和R5彼此連接并且與其所連接的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基環(huán)，所述環(huán)各自可以被一個或兩個獨立地選自甲基、氧基、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氣基和氣基擬基的基團所取代， R6為氫， R7為2_氧基批略燒-3-基或2_氧基喊唳-3-基， 或者 R6和R7彼此連接并且與其所連接的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基環(huán)，所述環(huán)各自可以被一個或兩個獨立地選自甲基、氧基、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氣基和氣基擬基的基團取代。
4.制備權(quán)利要求1至3所定義的式(I)的化合物的方法，其特征在于式(II)的4-氨基吡咯并[2，1-f] [I, 2，4]三嗪進行以下任一反應:
[A]與甲醛和式(III)的胺反應，
其中R4和R5具有權(quán)利要求1至3所示的含義， 所述反應在酸的存在下，得到式(IV)的化合物
其中R4和R5具有權(quán)利要求1至3所示的含義， 然后溴化為式(V)的化合物
其中R4和R5具有權(quán)利要求1至3所示的含義， 并且隨后與式(VI)的苯并噻吩-2-基硼酸酯偶合，
其中R1和R2具有權(quán)利要求1至3所示的含義， 并且R8代表氫或(C「C4)-烷基，或兩個R8基團連接在一起以形成-(CH2) 2-、-C (CH3) 2-C (CH3)2_、- (CH2) 3_、-CH2-C (CH3) 2-CH2-或-C ( = O) -CH2-N (CH3) -CH2-C ( = O)-橋連， 所述反應在鈀催化劑和堿的存在下進行，得到式(1-A)的目標化合物
其中R1、R2、R4和R5具有權(quán)利要求1至3所示的含義， 或者 [B]在磷酰氯的存在下用N，N-二甲基甲酰胺處理，得到式(VII)的甲酰基化合物
然后溴化為式(VIII)的化合物
并且隨后與式(VI)的苯并噻吩-2-基硼酸酯偶合
， 其中R1、R2和R8具有上述含義， 所述反應在鈀催化劑和堿的存在下進行，得到式(IX)的化合物
其中R1和R2具有權(quán)利要求1至3所示的含義，然后所述式(IX)的化合物進行以下反應之一[B-1]與式(III)胺反應
其中R4和R5具有權(quán)利要求1至3所示的含義，所述反應在酸和還原劑的存在下進行，得到式(1-A)目標化合物
其中R1、R2、R4和R5具有權(quán)利要求1至3所示的含義，或者[B-2]氧化為式(X)的羧酸
其中R1和R2具有權(quán)利要求1至3所示的含義，并且最終與式(XI)的胺偶合
其中R6和R7具有權(quán)利要求1至3所示的含義，所述反應在縮合劑的存在下進行，得到式(1-B)的目標化合物
其中R1、R2、R6和R7具有權(quán)利要求1至3所示的含義，或者[B-3]還原為式(XII)的醇
其中R1和R2具有權(quán)利要求1至3所示的含義，轉(zhuǎn)化為式(XIII)相應的鹵代甲基衍生物
其中R1和R2具有權(quán)利要求1至3所示的含義，并且X為氯、溴或碘，并且最終用式(XIV)的醇處理
其中R3具有權(quán)利要求1至3所示的含義，所述反應任選地在堿的存在下進行，得到式(ι-c)的目標化合物
、(/(1-C), 其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1至3所示的含義， 任選地隨后——如果合適——(i)將由此獲得的式(I)的化合物分離為其各自的對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，和/或(ii)將式(I)的化合物通過用相應的溶劑和/或酸或堿處理而轉(zhuǎn)化為其各自的水合物、溶劑化物、鹽和/或所述鹽的水合物和/或溶劑化物。
5.權(quán)利要求1至3中任一項所定義的化合物用于治療和/或防治疾病的用途。
6.權(quán)利要求1至3中任一項所定義的化合物在治療和/或防治癌癥和腫瘤疾病的方法中的用途。
7.權(quán)利要求1至3中任一項所定義的化合物用于制造治療和/或防治癌癥和腫瘤疾病的藥物組合物的用途。
8.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至3中任一項所定義的化合物和一種或多種可藥用的賦形劑。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其還包含一種或多種另外的治療劑。
10.權(quán)利要求8或9所定義的藥物組合物用于治療和/或防治癌癥和腫瘤疾病的用途。
11.用于治療和/或防治哺乳動物中的癌癥和腫瘤疾病的方法，包括給予有需求的哺乳動物治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1至3中任一項所定義的化合物，或權(quán)利要求8至10中任一項所定義的藥物組合物。
【文檔編號】A61K31/4985GK104136439SQ201380010917
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2013年2月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月23日
【發(fā)明者】M·羅貝爾, W·胡布施, H·斯基羅克, M·赫勞特, D·布羅姆, 馬利-皮雷·科林, S·格魯尼沃爾德, K·盧斯蒂格, U·鮑默, V·沃林格爾, N·林德納 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責任公司