一種硝酸芬替康唑陰道軟膠囊及其制備方法
【專利摘要】本申請?zhí)峁┝艘环N微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊及其制備方法。本發(fā)明通過對活性成分硝酸芬替康唑超微粉碎處理制成制劑后藥物粒徑小，超大比表面積使得藥物容易穿透組織間隙提高藥物吸收，提高生物利用度，迅速產(chǎn)生藥物作用。活性成分均勻分散于基質(zhì)中穩(wěn)定性增加。
【專利說明】一種硝酸芬替康唑陰道軟膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種新的硝酸芬替康唑制劑，更具體而言，涉及一種微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]硝酸芬替康唑是由意大利Rocordati公司研制開發(fā)的局部抗真菌藥，用于手足癬、體股癬、花斑糠疹及念珠菌感染等病癥的治療。硝酸芬替康唑在國外注冊的商品名為Lomexin，于1987年首次在意大利上市，而后在英國、德國、澳大利亞、法國、韓國等國上市，其劑型有霜劑、溶液劑、氣霧劑及軟明膠陰道栓劑等。硝酸芬替康唑的抗菌譜廣，對皮膚真菌、酵母菌和引起皮膚真菌病的其他真菌等均有效。硝酸芬替康唑在低濃度時有抑菌作用，高濃度時有殺菌作用，已被收載于英國藥典(BP1998)，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
[0003]硝酸芬替康唑主要針對女性陰道炎、月經(jīng)感染、陰莖頭炎、陰莖頭包皮炎、甲床炎及甲溝炎等。硝酸芬替康唑的作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14 α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角留醇的生物合成。體外試驗表明硝酸芬替康唑具有廣譜抗真菌作用。硝酸芬替康唑?qū)δ钪榫鷮?包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株)具有抗菌作用，對所有檢測的曲菌屬真菌有殺菌作用。硝酸芬替康唑適用于女性陰道細(xì)菌及念珠菌感染，適用于各種女性生殖系統(tǒng)感染的治療。
[0004]武漢康裕醫(yī)藥科技有限公司專利號為200810047613.5硝酸芬替康唑陰道軟膠囊及其制備方法的專利，其發(fā)明的硝酸芬替康唑陰道軟膠囊及其制備方法為將液體石蠟、卵磷脂和熔化的凡士林充分?jǐn)噭颍倮鋮s至50-60°C下，加入硝酸芬替康唑細(xì)粉，攪拌均勻并過膠體磨混勻，備用。該發(fā)明的硝酸芬替康唑陰道軟膠囊及其制備方法中活性成分硝酸芬替康唑粒度為120目。由于硝酸芬替康唑為在水中難溶性藥物，直接分散在水溶性基質(zhì)中，造成藥物吸收差，因此粒度會影響藥物的吸收及生物利用度，該專利活性成分硝酸芬替康唑粒度為120目相對粒度較大，藥物溶出及滲透較慢，影響生物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對已有制劑的制備方法存在的不足，本發(fā)明采用了微粉化技術(shù)對活性成分硝酸芬替康唑進(jìn)行超微粉碎處理。微粉化技術(shù)是近20年迅速發(fā)展起來的一項高新技術(shù)，能把原材料加工成微米至納米級的微粉。氣流超微粉碎技術(shù)是超微粉碎的一種，其利用物料在高速氣流的作用下獲得巨大能量，在粉碎室內(nèi)造成物料顆粒之間的高速碰撞摩擦，同時高速氣流對物料產(chǎn)生剪切作用，從而達(dá)到粉碎物料的目的，它能將物料加工成極細(xì)的細(xì)粉，用于改善藥物制劑存在溶出度差的缺陷的應(yīng)用。本發(fā)明采用超微粉碎方法，將藥物活性成分硝酸芬替康唑制成微粉。由于硝酸芬替康唑的粒度減小，表面積增加，硝酸芬替康唑藥物可形成較高的局部濃度；此外，由于藥物表面積增大，黏附性增強，在吸收部位的滯留時間延長；可以提高藥物的透膜能力和穩(wěn)定性，有利于提高藥物的生物利用度。
[0006]因此，本發(fā)明一個目的是提供一種微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊，所述微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊溶出度好，生物利用度高，并且制備工藝簡單。
[0007]本發(fā)明另一個目的是提供一種微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊的制備方法。
[0008]根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊，其中，所述軟膠囊包括軟膠囊內(nèi)容物和軟膠囊囊殼，其中:
[0009]軟膠囊內(nèi)容物包含:
[0010]硝酸芬替康唑微粉100~600重量份(優(yōu)選為200~400重量份)
[0011 ] 輔料200~1200重量份(優(yōu)選為200~800重量份)
[0012]軟膠囊囊殼包含:
[0013]
明膠 100~600重量份(優(yōu)選為150~500重量份)
甘油 45~200重量份(優(yōu)選為50~150重量份)
純化水100~600重量份(優(yōu)選為150~500重量份)
防腐劑O~5重量份(優(yōu)選為0.5~4.5重量份)
遮光劑O~15重量份(優(yōu)選為I~10重量份)。
[0014]本發(fā)明中，優(yōu)選地，所述微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊每粒含活性成分硝酸芬替康唑:200mg~600mg。
[0015]其中，所述硝酸芬替康唑微粉的粒徑為20微米以下，優(yōu)選15微米以下，更優(yōu)選10微米以下。
[0016]本發(fā)明中，優(yōu)選地，所述微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊的軟膠囊內(nèi)容物中，每粒的硝酸芬替康唑微粉與輔料重量比為:1:1.0~2.0。
[0017]本發(fā)明中，優(yōu)選地，所述輔料包括選自飽和脂肪酸甘油三酯、聚乙二醇2000~6000、液體石蠟、大豆油、蜂蠟、石蠟、白凡士林、膠體二氧化硅、乙基纖維素、大豆卵磷脂、吐溫-80、脂肪酸甘油酯和氫化蓖麻油中的一種或多種。
[0018]本發(fā)明中，優(yōu)選地，所述防腐劑包括選自羥苯乙酯、苯甲酸鈉、苯甲酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯中的一種或多種。
[0019]本發(fā)明中，優(yōu)選地，所述遮光劑為二氧化鈦。
[0020]根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了上述微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊的制備方法，所述方法包括以下步驟:
[0021] 軟膠囊內(nèi)容物的配制:將配方量的硝酸芬替康唑進(jìn)行超微粉碎成粒徑為20微米以下，優(yōu)選15微米以下，更優(yōu)選10微米以下的微粉，備用；將配方量的輔料混合加入膠體磨研磨均勻，制成基質(zhì)；加入上述硝酸芬替康唑微粉攪拌均勻，過膠體磨研磨均勻，即得；
[0022]軟膠囊囊殼液的配制:在化膠罐中水浴溫度設(shè)定為60-80°C，加入配方量的純化水升溫至50-70°C，加配方量的明膠顆粒攪拌至明膠溶化完全，向其中加入配方量的甘油、配方量的防腐劑、配方量的遮光劑攪拌均勻后，將溫度調(diào)節(jié)為55°C，抽真空脫氣泡，備用；
[0023]形成軟膠囊:將上述軟膠囊內(nèi)容物加入軟膠囊機(jī)料斗中，開動軟膠囊機(jī)調(diào)節(jié)好膠帶厚度及內(nèi)容物裝量采用壓制法進(jìn)行壓制軟膠囊，制成微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊。
[0024]本發(fā)明中，優(yōu)選地，所述微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊每粒含活性成分硝酸芬替康唑:200mg~600mg。
[0025]本發(fā)明中，優(yōu)選地，所述輔料包括選自飽和脂肪酸甘油三酯、聚乙二醇2000~6000、液體石蠟、大豆油、蜂蠟、石蠟、凡士林、膠體二氧化硅、乙基纖維素、大豆卵磷脂、吐溫-80、脂肪酸甘油酯和氫化蓖麻油中的一種或多種。
[0026]本發(fā)明中，優(yōu)選地，所述防腐劑包括選自羥苯乙酯、苯甲酸鈉、苯甲酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯中的一種或多種。
[0027]本發(fā)明中，優(yōu)選地，所述遮光劑為二氧化鈦。
[0028]本發(fā)明中，優(yōu)選地，采用氣流粉碎機(jī)將藥物活性成分硝酸芬替康唑粉碎成微粉。
[0029]為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明進(jìn)一步地采用氣流粉碎機(jī)將藥物活性成分硝酸芬替康唑粉碎成微粉。氣流粉碎機(jī)的工作原理為壓縮空氣經(jīng)過濾干燥后，通過拉瓦爾噴嘴高速噴射入粉碎腔在多股高壓氣流的交匯點處物料被反復(fù)碰撞、摩擦、剪切而粉碎，粉碎后的物料在風(fēng)機(jī)抽力作用下隨氣流運動至分級區(qū)，在高速旋轉(zhuǎn)的分級渦輪產(chǎn)生的強大離心力作用下，使粗細(xì)物料分離，符合粒度要求的細(xì)粒通過分級輪進(jìn)入旋風(fēng)分離器和除塵器收集，粗顆粒下降至粉碎區(qū)繼 續(xù)粉碎。氣流粉碎機(jī)粉碎粒度范圍為325目-6250目(3 — 40微米)，通過對藥物活性成分硝酸芬替康唑進(jìn)行超微粉碎至微米級微粒分散到基質(zhì)中制成軟膠囊的新的制備方法，從而使藥物能容易透過組織產(chǎn)生療效，提高生物利用度，增加藥物制劑穩(wěn)定性。
[0030]本發(fā)明通過對活性成分硝酸芬替康唑超微粉碎處理制成制劑后藥物粒徑小，超大比表面積使得藥物容易穿透組織間隙提高藥物吸收，提高生物利用度，迅速產(chǎn)生藥物作用?；钚猿煞志鶆蚍稚⒂诨|(zhì)中穩(wěn)定性增加。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0031]圖1為顯示對本發(fā)明實施I的微粉化硝酸芬替康唑軟膠囊、意大利原研上市樣品Lomexin與按專利200810047613.5制備的產(chǎn)品的溶出度進(jìn)行對比試驗分析的結(jié)果的圖。
[0032]圖2為顯示本發(fā)明的實施例1、實施例2、實施例6、實施例7和實施例8的微粉化硝酸芬替康唑軟膠囊的溶出度的圖。
【具體實施方式】
[0033]本發(fā)明的實施方法中的主要成分硝酸芬替康唑為經(jīng)超微粉碎粒度為不小于600目(粒徑為20微米以下)的微粉。
[0034]本發(fā)明的實施例中均采用氣流粉碎機(jī)將藥物活性成分硝酸芬替康唑粉碎成微粉。
[0035]超微粉硝酸芬替康唑陰道軟膠囊每粒含活性成分硝酸芬替康唑為200mg~600mgo
[0036]通過以下具體實施例實現(xiàn)對本發(fā)明的進(jìn)一步具體說明。
[0037]硝酸芬替康唑本公司開發(fā)研制
[0038]MQW03氣流粉碎機(jī)濰坊埃爾派粉體技術(shù)設(shè)備有限公司
[0039]ZTHT-100軟膠囊壓制機(jī)北京中天匯通科技有限公司
[0040]實施例1
[0041]組份用量(mg/粒)
軟膠囊內(nèi)容物(藥液)
硝酸芬替康唑200
氫化大豆油120
白凡士林180
大豆卵磷脂3.8
乳膠囊囊殼(膠液)
明膠150
純化水150
甘油48
對羥基苯甲酸乙酯0.7
二氧化鈦3 68
[0042]將配方量的硝酸芬替康唑進(jìn)行超微粉碎成800目(粒徑為15微米以下)的微粉，將配方量的大豆卵磷脂與氫化大豆油混合加入膠體磨研磨溶解后加入到配方量的40-45°C融化的白凡士林中，混合均勻后加入上述硝酸芬替康唑微粉攪拌均勻，過膠體磨研磨均勻，制得軟膠囊內(nèi)容物。
[0043]在化膠罐中水浴溫度設(shè)定為80°C，加入配方量的純化水升溫至60°C，加配方量的明膠顆粒攪拌一小時至明膠溶化完全，向其中加入配方量的甘油、對羥基苯甲酸乙酯、二氧化鈦攪拌均勻后，將溫度調(diào)節(jié)為55°C，抽真空脫氣泡，備用，將上述軟膠囊內(nèi)容物加入軟膠囊機(jī)料斗中，開動軟膠囊機(jī)調(diào)節(jié)好膠帶厚度及內(nèi)容物裝量進(jìn)行壓制軟膠囊，制成微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊。
[0044]實施例2
[0045]組份用量(mg/粒)
軟膠囊內(nèi)容物(藥液)
硝酸芬替康唑200
飽和脂肪酸甘油三酯250
膠體二氧化硅50
軟膠囊囊殼(膠液)
明膠160
純化水160
甘油48
對羥基苯甲酸乙酯0.7
二氧化鈦3.68[0046]將配方量的硝酸芬替康唑進(jìn)行超微粉碎成600目(粒徑為20微米以下)的微粉，將配方量的飽和脂肪酸甘油三酯與膠體二氧化硅加入膠體磨研磨，混合均勻后加入上述硝酸芬替康唑微粉攪拌均勻，過膠體磨研磨均勻，制得軟膠囊內(nèi)容物。
[0047]明膠液配制為在化膠罐中水浴溫度設(shè)定為80°C，加入配方量的純化水升溫至60°C，加配方量的明膠顆粒攪拌一小時至明膠溶化完全，向其中加入配方量的甘油、對羥基苯甲酸乙酯、二氧化鈦攪拌均勻后，將溫度調(diào)節(jié)為55°C，抽真空脫氣泡，備用，將上述軟膠囊內(nèi)容物加入軟膠囊機(jī)料斗中，開動軟膠囊機(jī)調(diào)節(jié)好膠帶厚度及內(nèi)容物裝量進(jìn)行壓制軟膠囊，制成微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊。
[0048]實施例3
[0049]組份用量(mg/粒)
軟膠囊內(nèi)容物(藥液)
硝酸芬替康唑200
液體石蠟145
PEG6000 85
吐溫80 2.5
軟膠囊囊殼(膠液)
明膠160 純化水160
甘油48
對羥基苯甲酸乙酯0.7
二氧化鈦3 68
[0050]將配方量的硝酸芬替康唑進(jìn)行超微粉碎成600目(粒徑為20微米以下)的微粉，將配方量的PEG6000、吐溫80與液體石蠟混合加入膠體磨研磨`溶解，混合均勻后加入上述硝酸芬替康唑微粉攪拌均勻，過膠體磨研磨均勻，制得軟膠囊內(nèi)容物。
[0051]在化膠罐中水浴溫度設(shè)定為70°C，加入處方量的純化水升溫至50°C，加配方量的明膠顆粒攪拌一小時至明膠溶化完全，向其中加入配方量的甘油、對羥基苯甲酸乙酯、二氧化鈦攪拌均勻后，將溫度調(diào)節(jié)為55°C，抽真空脫氣泡，備用，將上述軟膠囊內(nèi)容物加入軟膠囊機(jī)料斗中，開動軟膠囊機(jī)調(diào)節(jié)好膠帶厚度及內(nèi)容物裝量進(jìn)行壓制軟膠囊，制成微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊。
[0052]實施例4
[0053]組份用量(mg/粒)
軟膠囊內(nèi)容物(藥液)
硝酸芬替康唑200
液體石蠟 170
白凡士林65
大豆卵磷脂2.8
軟膠囊囊殼(膠液)
明膠160 純化水160
甘油48
山梨酸鉀0.8
二氧化鈦 3 68 [0054]將配方量的硝酸芬替康唑進(jìn)行超微粉碎成1200目(粒徑為10微米以下)的微粉，將配方量的大豆卵磷脂與液體石蠟混合加入膠體磨研磨溶解后加入到配方量的40-45°C融化的白凡士林中，混合均勻后加入上述硝酸芬替康唑微粉攪拌均勻，過膠體磨研磨均勻，制得軟膠囊內(nèi)容物。
[0055]在化膠罐中水浴溫度設(shè)定為70°C，加入配方量的純化水升溫至60°C，加配方量的明膠顆粒攪拌一小時至明膠溶化完全，向其中加入配方量的甘油、山梨酸鉀、二氧化鈦攪拌均勻后，將溫度調(diào)節(jié)為55°C，抽真空脫氣泡，備用，將上述軟膠囊內(nèi)容物加入軟膠囊機(jī)料斗中，開動軟膠囊機(jī)調(diào)節(jié)好膠帶厚度及內(nèi)容物裝量進(jìn)行壓制軟膠囊，制成微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊。
[0056]實施例5
[0057]組份用量(mg/粒)
軟膠囊內(nèi)容物(藥液)
硝酸芬替康唑200
液體石蠟200
蜂蠟 50
大豆卵磷脂 3.0
軟膠囊囊殼(膠液)
明膠160 純化水160
甘油48
苯甲酸鈉0.7
二氧化鈦3 68
[0058]將配方量的硝酸芬替康唑進(jìn)行超微粉碎成600目(粒徑為20微米以下)的微粉，將配方量的大豆卵磷脂與液體石蠟混合加入膠體磨研磨溶解后加入到配方量的40-45°C融化的蜂蠟中，混合均勻后加入上述硝酸芬替康唑微粉攪拌均勻，過膠體磨研磨均勻，制得軟膠囊內(nèi)容物。
[0059]在化膠罐中水浴溫度設(shè)定為80°C，加入配方量的純化水升溫至60°C，加配方量的明膠顆粒攪拌一小時至明膠溶化完全，向其中加入配方量的甘油、苯甲酸鈉、二氧化鈦攪拌均勻后，將溫度調(diào)節(jié)為55°C，抽真空脫氣泡，備用，將上述軟膠囊內(nèi)容物加入軟膠囊機(jī)料斗中，開動軟膠囊機(jī)調(diào)節(jié)好膠帶厚度及內(nèi)容物裝量進(jìn)行壓制軟膠囊，制成微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊。
[0060]實施例6
[0061]
【權(quán)利要求】
1.一種微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊，其中，所述軟膠囊包括軟膠囊內(nèi)容物和軟膠囊囊殼，其中: 所述軟膠囊內(nèi)容物包含: 硝酸芬替康唑微粉100~600重量份 輔料200~1200重量份 所述軟膠囊囊殼包含:明膠 100~600重量份甘油 45~200重量份純化水100~600重量份
防腐劑O~5重量份遮光劑O~15重量份， 其中，所述硝酸芬替康唑微粉的粒徑為20微米以下。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊，其中，所述軟膠囊包括軟膠囊內(nèi)容物和軟膠囊囊殼，其中: 所述軟膠囊內(nèi)容物包含: 硝酸芬替康唑微粉200~400重量份 輔料200~800重量份 所述軟膠囊囊殼包含:明膠 150~500重量份甘油 50~丨50重量份純化水150~500重量份防腐劑0.5~4.5重量份遮光劑I~10重量份， 其中，所述硝酸芬替康唑微粉的粒徑為20微米以下。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊，其中，所述硝酸芬替康唑微粉的粒徑為15微米以下。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊，其中，所述硝酸芬替康唑微粉的粒徑為10微米以下。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊，其中，所述微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊每粒含活性成分硝酸芬替康唑:200mg~600mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊，其中，所述輔料包括選自飽和脂肪酸甘油三酯、聚乙二醇2000~6000、液體石蠟、大豆油、蜂蠟、石蠟、白凡士林、膠體二氧化硅、乙基纖維素、大豆卵磷脂、吐溫-80、脂肪酸甘油酯和氫化蓖麻油中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊，其中，所述防腐劑包括選自羥苯乙酯、苯甲酸鈉、苯甲酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊，其中，所述遮光劑為二氧化鈦。
9.權(quán)利要求1-8中任一項所述的微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊的制備方法，所述方法包括以下步驟: 軟膠囊內(nèi)容物的配制:將配方量的硝酸芬替康唑進(jìn)行超微粉碎成粒徑為20微米以下，優(yōu)選15微米以下，更優(yōu)選10微米以下的微粉，備用；將配方量的輔料混合加入膠體磨研磨均勻，制成基質(zhì)；加入上述硝酸芬替康唑微粉攪拌均勻，過膠體磨研磨均勻，即得； 軟膠囊囊殼液的配制:在化膠罐中水浴溫度設(shè)定為60-80°C，加入配方量的純化水升溫至50-70°C，加配方量的明膠顆粒攪拌至明膠溶化完全，向其中加入配方量的甘油、配方量的防腐劑、配方量的遮光劑攪拌均勻后，將溫度調(diào)節(jié)為55°C，抽真空脫氣泡，備用； 形成軟膠囊:將上述軟膠囊內(nèi)容物加入軟膠囊機(jī)料斗中，開動軟膠囊機(jī)調(diào)節(jié)好膠帶厚度及內(nèi)容物裝量采用壓制法進(jìn)行壓制軟膠囊，制成微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的微粉化硝酸芬替康唑陰道軟膠囊的制備方法，其中，采用氣流粉碎機(jī)將 藥物活性成分硝酸芬替康唑粉碎成微粉。
【文檔編號】A61P31/10GK103655512SQ201310680951
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月12日
【發(fā)明者】宋力, 余國新, 楊術(shù)發(fā) 申請人:海南海力制藥有限公司