一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的硝酸布康唑中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸布康唑中間體：即1-氯-4-對氯苯基-2-丁醇(式Ⅱ化合物)的方法。本發(fā)明的方法是：1、格氏反應：以對氯氯芐為原料，在甲基叔丁基醚和四氫呋喃混合溶劑中和鎂粉進行格氏反應。2、縮合反應：加入環(huán)氧氯丙烷繼續(xù)反應，得到化合物Ⅱ，其為制備硝酸布康唑的重要中間體。本方法采用的原料價廉易得，反應溶劑采用更加安全，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的硝酸布康唑中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機化學和藥物化學領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的硝酸布康唑中間體(式II化合物)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]硝酸布康唑(ButoconazoleNitrate,64872-76-0)，化學名 1-[4_(4_ 氯苯基)-2-[ (2, 6- 二氯苯基)硫代]丁基]-1Η-咪唑硝酸鹽，(±) -1-[4-(4_chlorophenyl) -2-[(2, 6-dichlorophenyl) thio]butyl]-ΙΗ-1midazoIe mononitrate,是一種新型的咪唑類廣譜抗真菌藥物，主要作用于真菌細胞膜，通過改變細胞膜的通透性而導致其滲透阻力增加和真菌活力減小，對白色念珠菌，熱帶念珠菌和該屬其他種引起的陰道感染高度有效，臨床上主要用于經(jīng)確診后的由念珠菌引起的外陰，陰道霉菌感染。在婦科用藥中，外用藥的市場越來越大，份額逐步上升，臨床數(shù)據(jù)證實，硝酸布康唑與目前市場上的熱銷的主產(chǎn)品硝酸咪康唑(達克寧栓)相比用量少，療效顯著，用藥次數(shù)少等優(yōu)點，其市場前景被廣泛看好。因此需要尋找一種更加經(jīng)濟，安全，方便操作的制備方法。
[0003]硝酸布康唑的主要合成路線如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種工業(yè)化生產(chǎn)硝酸布康唑中間體1-氯-4-對氯苯基-2-丁醇的方法，其其步驟如下: (I)格氏反應:以對氯氯芐為原料，在甲基叔丁基醚和四氫呋喃混合溶劑中和鎂粉進行格氏反應。(2)縮合反應:未加分離純化，直接向格氏試劑中滴加環(huán)氧氯丙烷的甲基叔丁基醚溶液繼續(xù)反應，得1-氯-4-對氯苯基-2- 丁醇(式II化合物)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-氯-4-對氯苯基-2-丁醇的制備方法，其特征在于:所述的格氏反應中甲基叔丁基醚和四氫呋喃的體積比為20:1-10:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的格氏反應中甲基叔丁基醚和四氫呋喃的體積比為15:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-氯-4-對氯苯基-2-丁醇的制備方法，其特征在于:所述的格氏反應，先在室溫下引發(fā)，溫度升高，再滴加余下對氯氯芐溶液，維持40-50°C滴加廣2小時，繼續(xù)保溫反應1-2小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-氯-4-對氯苯基-2-丁醇的制備方法，其特征在于:所述的縮合反應，向格氏試劑中滴加環(huán)氧氯丙烷溶液，維持在40-50°C滴加1-2小時，繼續(xù)保溫反應1-2小時。
【文檔編號】C07C33/46GK103880596SQ201210563344
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月21日
【發(fā)明者】鄭德強, 王長斌, 趙國敏, 毋立華, 劉文濤, 孫利民, 任文杰, 李帥, 索棟 申請人:凌沛學