一種含依折麥布和瑞舒伐他汀的雙層片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種以依折麥布和瑞舒伐他汀為有效成分的具有降脂作用的雙層片及其制備方法，本發(fā)明方法針對(duì)依折麥布水溶性差以及瑞舒伐他汀對(duì)酸、氧不穩(wěn)定等問(wèn)題，采用微粉化技術(shù)提高依折麥布的溶出度，采用加入抗氧化劑以及雙層壓片技術(shù)提高瑞舒伐他汀在體內(nèi)的穩(wěn)定性，并使得藥物各組分充分發(fā)揮藥效，起到最好的協(xié)同作用；本發(fā)明的復(fù)方制劑主要應(yīng)用于治療高膽固醇血癥相關(guān)的疾病。
【專利說(shuō)明】一種含依折麥布和瑞舒伐他汀的雙層片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體是一種以依折麥布和瑞舒伐他汀為活性成分的具有降脂作用的復(fù)方雙層片。
技術(shù)背景
[0002]高血脂是導(dǎo)致冠心病和中風(fēng)的主要原因之一，隨著我國(guó)人口老齡化和生活水平的提高，高血脂病人也在不斷增多。臨床研究表明總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白(Apo)B (LDL的主要組成成分)水平的升高能導(dǎo)致人體動(dòng)脈粥樣硬化。另外，高密度脂蛋白(HDL)水平的降低也會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。血漿膽固醇主要來(lái)源于腸道吸收或是內(nèi)源性合成。瑞舒伐他汀和依折麥布這兩種降脂組合物形成的是一種互補(bǔ)機(jī)制，能夠減少富集的總膽固醇、LDL, ApoB, TG和非HDL水平，并通過(guò)雙重抑制膽固醇的吸收合成增加HDL的水平。
[0003]依折麥布抑制膽固醇的吸收，能減少腸道膽固醇向肝的運(yùn)輸，這樣可以減少膽固醇在肝臟的儲(chǔ)存，增加膽固醇從血液的排空速率，這樣獨(dú)特的機(jī)制是對(duì)HMG-CoA (羥甲基戊二酰輔酶A)還原酶抑制劑的補(bǔ)充。依折麥布幾乎不通過(guò)細(xì)胞色素P450酶代謝，與其他藥物間相互作用少，安全性和耐受性良好。但依折麥布水溶性很差，幾乎不溶于水，制備制劑有一定難度。
[0004]瑞舒伐他汀為3-羥基-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，能選擇性抑制肝臟中膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶，使肝臟蛋白生成減少，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)受體表達(dá)增加，因此血漿膽固醇水平下降。另外瑞舒伐他汀療效高，副作用小，半衰期可達(dá)20.18小時(shí)，為他汀類中最長(zhǎng)，已成為全球常用的一類降血脂藥，被譽(yù)為“超級(jí)他汀”。但同時(shí)瑞舒伐他汀對(duì)光、濕、熱、氧均不穩(wěn)定，稍微劇烈的條件就可能導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)，產(chǎn)品質(zhì)量下降，研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀在PH8~9的環(huán)境下相對(duì)穩(wěn)定。
[0005]CN101961492A公開了依折麥布與瑞舒伐他汀能制成軟膠囊、散劑等劑型。在實(shí)際試驗(yàn)中瑞舒伐他汀對(duì)酸、氧的敏感性致使其必須與依折麥布分開制粒并所制得的制劑最好不要相互干擾，保證其穩(wěn)定性。而該專利所述的軟膠囊、散劑等劑型很難從技術(shù)上達(dá)到要求。
[0006]CN102451161A公開了依折麥布與瑞舒伐他汀制備成分散片的實(shí)施例，未將依折麥布與瑞舒伐他汀分開制粒導(dǎo)致依折麥布對(duì)瑞舒伐他汀產(chǎn)生影響，有關(guān)物質(zhì)增加。且未使用抗氧劑，不能保證其穩(wěn)定性。
[0007]CN103229725A中公開了依折麥布與他汀類(包含瑞舒伐他汀)、鈣離子拮抗劑制備成的緩釋雙層片，是將依折麥布與他汀混合制粒壓片導(dǎo)致相互干擾，不能保證其穩(wěn)定性。且氨氯地平層為速釋片，未加入骨架材料，當(dāng)該層釋放后會(huì)影響依折麥布與他汀類藥物所在的緩釋層的釋放，使得體外溶出很難達(dá)成一致。
[0008]CN102357096A中公開了依折麥布與瑞舒伐他汀的復(fù)方片劑，其特征在于先制備瑞舒伐他汀顆粒，再外加依折麥布，最后統(tǒng)一壓片，前者雖然能有效控制依折麥布對(duì)瑞舒伐他汀的干擾，但一起壓片后，在強(qiáng)大的壓力作用下使得瑞舒伐他汀有一部分進(jìn)入依折麥布層，依折麥布層內(nèi)部環(huán)境，如pH值、輔料成分與瑞舒伐他汀層不同，使得該部分瑞舒伐他汀有關(guān)物質(zhì)增加較大，同時(shí)，依折麥布未經(jīng)微粉化導(dǎo)致依折麥布很難釋放出來(lái)，使得體外溶出度差。
[0009]因此，發(fā)明一種依折麥布與瑞舒伐他汀的復(fù)方片劑，既能保證瑞舒伐他汀的穩(wěn)定性，又能解決依折麥布的溶出度差的問(wèn)題，是我們急待解決的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明為一種依折麥布與瑞舒伐他汀的復(fù)方片劑，為雙層片，其主要優(yōu)勢(shì)在于將微粉化后的依折麥布與瑞舒伐他汀分開制粒，壓成雙層片，避免了相互干擾。保證了兩種藥物的穩(wěn)定，且依折麥布經(jīng)微粉化，易于溶出，其有益效果見實(shí)驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)2。
[0011]兩者聯(lián)合用藥能可明顯改善血脂譜。減少單一藥用量過(guò)大而引起的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性；兼顧患者存在的多種危險(xiǎn)因素和相關(guān)疾病，有利于個(gè)體化治療；改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的順應(yīng)性；可協(xié)同加強(qiáng)對(duì)器官的保護(hù)。
[0012]本發(fā)明人通過(guò)大量試驗(yàn)和研究發(fā)現(xiàn)，使用乳糖、微晶纖維素為填充劑能將藥物分散得更均勻，使用聚維酮K30做粘合劑使得在高溫高濕的儲(chǔ)存情況下能保證片型不變形，使用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉做崩解劑使得在高濕條件下藥物能有效釋放出來(lái)，使用抗氧劑叔丁基-4-羥基苯甲醚與pH調(diào)節(jié)劑葡甲胺能有效保證了瑞舒伐他汀的穩(wěn)定性。
[0013]本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供一種含依折麥布與瑞舒伐他汀的雙層片的制備工藝:
[0014]①依折麥布經(jīng)微粉化處理，過(guò)200目篩，其余原輔料分別過(guò)80目篩備用。
[0015]②依折麥布層:將依`折麥布與填充劑、崩解劑、增溶劑按處方組成比例置入濕法制粒機(jī)中混合均勻，加入配置好濃度的粘合劑制粒，烘干，用20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑即得。
[0016]③瑞舒伐他汀層:將瑞舒伐他汀與填充劑、崩解劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑按處方組成比例置入濕法制粒機(jī)中混合均勻，加入配置好濃度的粘合劑制粒，烘干，用20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑即得。
[0017]④壓片:雙層壓片機(jī)壓片，先調(diào)整好依折麥布層與瑞舒伐他汀層的片重再壓雙層片。檢測(cè)合格后包裝入庫(kù)。
[0018]本發(fā)明同時(shí)提供一種有效增加依折麥布溶出度的制備方法，我們采用微粉化技術(shù)增加依折麥布在體內(nèi)的溶出度，從而提高其在體內(nèi)的生物利用度。同時(shí)加入一定劑量的表面活性劑使得依折麥布的溶出度效果更加突出。
[0019]我們制備雙層片的工藝可重復(fù)，操作可行，并且能產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。根據(jù)長(zhǎng)期以及加速六個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)表明本發(fā)明所制得的依折麥布與瑞舒伐他汀的雙層片對(duì)高濕以及高濕的耐受力較好，質(zhì)量穩(wěn)定性好。
[0020]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0021]一種含依折麥布與瑞舒伐他汀的雙層片，其特征在于所述的依折麥布層由下列重量比組成:依折麥布:5-20 ;填充劑50-80 ;粘合劑5-10 ;崩解劑10-20 ;增溶劑2_5 ;潤(rùn)滑劑2-5。瑞舒伐他汀層由下列重量比組成:瑞舒伐他汀5-50 ;填充劑50-80 ;粘合劑5_10 ;崩解劑10-20 ;抗氧劑2-5 ；pH調(diào)節(jié)劑2-5 ;潤(rùn)滑劑2-5。
[0022]所述的含依折麥布與瑞舒伐他汀的雙層片，依折麥布層的包括以下輔料:填充劑為乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種的組合；粘合劑為聚維酮K30、聚維酮K90、乙基纖維素中的一種或幾種的組合；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種的組合；增溶劑為十二烷基硫酸鈉、吐溫80中的一種或兩種的組合；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、二氧化硅、山崳酸甘油酯中的一種或幾種的組合。瑞舒伐他汀層包括以下輔料:填充劑為乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種的組合；粘合劑為聚維酮K30、聚維酮K90、乙基纖維素中的一種或幾種的組合；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種的組合；抗氧化劑可選自叔丁基羥基茴香醚、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、沒食子酸丙酯、維生素C、檸檬酸、檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、叔丁基-4-羥基苯甲醚、丁羥茴醚、棕櫚酸維生素C酯中的一種或幾種的組合；pH調(diào)節(jié)劑為葡甲胺、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一種或幾種的組合；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、二氧化硅、山崳酸甘油酯中的一種或幾種的組合。
[0023]根據(jù)以上各輔料的特征，我們對(duì)制備工藝進(jìn)行控制，以依折麥布的粒徑大小，顆粒的流動(dòng)性、水分、藥物的含量均一性、休止角作為處方與工藝篩選的指標(biāo)對(duì)輔料用量以及工藝進(jìn)行了篩選，并考察了以壓力大小對(duì)釋放度的影響。
[0024]實(shí)驗(yàn)1:雙層壓片與單層壓片的比較:
[0025](I)實(shí)驗(yàn)方法:按照實(shí)施例1制備的含依折麥布和瑞舒伐他汀的雙層片，定為樣品A ；
[0026]按照CN102357096A方法制備，處方同實(shí)施例1，具體實(shí)施步驟如下:
[0027]①依折麥布經(jīng)微粉化處理，過(guò)200目篩，其余原輔料分別過(guò)80目篩備用。
[0028]②將瑞舒伐他汀50g 、乳糖40g、微晶纖維素20g、聚維酮K30、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g、叔丁基-4-羥基苯甲醚、葡甲胺5g在濕法制粒機(jī)中混合均勻，制粒，烘干。
[0029]③在步驟2所得的顆粒中加入處方量的依折麥布5g、乳糖40g、
[0030]微晶纖維素10g、聚維酮K305g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g、十二烷基硫酸鈉2g、置入濕法制粒機(jī)中混合均勻，用20目篩整粒。
[0031]④在步驟3所得的混合顆粒中加入硬脂酸鎂4g，混合均勻，壓片即得。檢測(cè)合格后包裝入庫(kù)。
[0032]上述得到的樣品，定為樣品B。
[0033]將樣品A、B同時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。
[0034](2)將樣品A、B同時(shí)進(jìn)行12個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)(溫度25°C ±2°C，相對(duì)濕度60%±10%的條件)對(duì)比研究，檢測(cè)結(jié)果見下表。
[0035]12個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)
【權(quán)利要求】
1.一種含依折麥布和瑞舒伐他汀的雙層片，其特征在于:所述的雙層片一層由微粉化后的依折麥布和輔料組成，另一層由瑞舒伐他汀和輔料組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙層片，其特征在于:每片雙層片含依折麥布為5~20mg;瑞舒伐他汀為5~50mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙層片，其特征在于:依折麥布層包括以下輔料:填充劑、粘合劑、崩解劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑；填充劑為乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種的組合；粘合劑為聚維酮K30、聚維酮K90、乙基纖維素中的一種或幾種的組合；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種的組合；增溶劑為十二烷基硫酸鈉、吐溫80中的一種或兩種的組合；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、二氧化硅、山崳酸甘油酯中的一種或幾種的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙層片，其特征在于:瑞舒伐他汀層包括以下輔料:填充劑、崩解劑、粘合劑、抗氧化劑、PH調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑；填充劑為乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種的組合；粘合劑為聚維酮K30、聚維酮K90、乙基纖維素中的一種或幾種的組合；崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種的組合；抗氧化劑可選自叔丁基羥基茴香醚、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、沒食子酸丙酯、維生素C、檸檬酸、檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、叔丁基-4-羥基苯甲醚、丁羥茴醚、棕櫚酸維生素C酯中的一種或幾種的組合；PH調(diào)節(jié)劑為葡甲胺、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一種或幾種的組合；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、二氧化硅、山崳酸甘油酯中的一種或幾種的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的的雙層片，其特征在于:依折麥布層中，填充劑所占的重量比為50-80，其組成優(yōu)選乳糖與微晶纖維素的組合；粘合劑所占的重量比為5-10，其組成優(yōu)選聚維酮K30 ;崩解劑所占重量比為10-20，其組成優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；增溶劑所占重量比為2-5，其組成優(yōu)選十二烷基硫酸鈉；潤(rùn)滑劑所占重量比為2-5，其組成優(yōu)選硬脂酸鎂。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述 的的雙層片，其特征在于:瑞舒伐他汀層中，填充劑所占的重量比為50-80，其組成優(yōu)選乳糖與微晶纖維素的組合；粘合劑所占的重量比為5-10，其組成優(yōu)選聚維酮K30 ;崩解劑所占重量比為10-20，其組成優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；抗氧劑所占重量比為2-5，其組成優(yōu)選叔丁基-4-羥基苯甲醚；pH調(diào)節(jié)劑所占重量比為2-5，其組成優(yōu)選葡甲胺；潤(rùn)滑劑所占重量比為2-5，其組成優(yōu)選硬脂酸鎂。
7.一種含依折麥布和瑞舒伐他汀的雙層片的制備方法，包括下述工序: ①依折麥布經(jīng)微粉化處理，過(guò)200目篩，其余原輔料分別過(guò)80目篩備用； ②依折麥布層:將依折麥布與填充劑、崩解劑、增溶劑按處方組成比例置入濕法制粒機(jī)中混合均勻，加入配置好濃度的粘合劑制粒，烘干，用20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑即得； ③瑞舒伐他汀層:將瑞舒伐他汀與填充劑、崩解劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑按處方組成比例置入濕法制粒機(jī)中混合均勻，加入配置好濃度的粘合劑制粒，烘干，用20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑即得； ④壓片:雙層壓片機(jī)壓片，先調(diào)整好依折麥布層與瑞舒伐他汀層的片重再壓雙層片。檢測(cè)合格后包裝入庫(kù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的制備方法，其特征在于:依折麥布微粉化的方法為機(jī)械研磨、超臨界流體微粉化制備技術(shù)、低溫冷凍噴淋技術(shù)和水溶液蒸發(fā)沉積技術(shù)中的一種，優(yōu)選超臨界流體微粉化制備技術(shù)。
【文檔編號(hào)】A61K31/505GK103585157SQ201310567999
【公開日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2013年11月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月13日
【發(fā)明者】楊科, 馮小路, 耿海明, 楊波 申請(qǐng)人:武漢武藥科技有限公司