一種大環(huán)內酯類化合物的制備及應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種大環(huán)內酯類化合物及制備和應用，具體是修飾改性的伊維菌素類衍生物及制備和應用。該大環(huán)內酯衍生物及其鹽的化合物，如通式(I)、(II)所示：本發(fā)明化合物具有高效、安全、穩(wěn)定、廣譜、低毒的優(yōu)異的農用殺蟲殺螨活性、牲畜用殺寄生蟲及醫(yī)用殺尾絲蟲活性。n=0，1，2，3，4，5，6或7；X代表N或者O；Y代表C1-，Z代表N或者O，R1，R2選自H，C1-C4烷基，或ZR1R2選自如下結構：
【專利說明】一種大環(huán)內酯類化合物的制備及應用

【技術領域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種大環(huán)內酯類化合物的制備，具體是修飾改性的伊維菌素類衍生物 及其制備方法和在農業(yè)害蟲和牲畜寄生蟲的防治和臨床醫(yī)學上的應用。

【背景技術】：
[0002] 至今作為氯離子通道的激活劑的大環(huán)內酯典型的已經商品化的品種有阿維菌素 (abamectin)，伊維菌素（Ivermectin),甲氛基阿維菌素苯甲酸鹽（emamectin benzoate) 和彌拜菌素 （mi lbemectin)等。
[0003] 阿維菌素是十六元大環(huán)內酯雙糖苷類化合物。它是一類廣譜類殺蟲殺螨劑。其殺 蟲譜有八十余種，能有效防治雙翅目、同翅目、鞘翅目和鱗翅目害蟲及多種害螨等。防治譜 十分廣泛，具有殺蟲、殺螨、殺線蟲的作用，常用于農業(yè)害蟲和牲畜寄生蟲的防治。對多種動 物胃腸道線蟲、動物肺線蟲、牛皮蠅蛆、虱、螨以及蜱等也有較好防治效果。但是，由于阿維 菌素原藥毒性為巨毒，其LD 5(I(雄性大白鼠經口）為10.7mg / kg，因而它在牲畜寄生蟲的 防治上受到限制，在水稻害蟲防治上也受到限制；另為，由于阿維菌素應用時間較長，國內 外有文獻報道，小菜蛾種群對阿維菌素已經產生了較強的抗性。
[0004] 伊維菌素 （Ivermectin or IVM)是大環(huán)內酯類抗生素驅蟲藥阿維菌素 (Avermectins or AVM)家族中的一員，是于二十世紀80年代初期由美國Merck公司對阿維 菌素 B1組分經選擇性加氫還原得到的22, 23-雙氫衍生物。與阿維菌素相比，伊維菌素更 加穩(wěn)定和安全，急性毒性比阿維菌素低一倍，其LD5(I(雄性大白鼠經口）為29. 5mg / kg,但 還屬于高毒品種。它是目前世界上公認的具有廣譜、高效、低殘留特點的大環(huán)內酯類抗生素 驅蟲藥物，已開發(fā)出多種劑型并廣泛應用于畜牧業(yè)和臨床醫(yī)學。在伊維菌素被發(fā)現(xiàn)后的幾 十年時間里，化學家們已經基本確定了其作用機理，并對其毒性、代謝途徑、耐藥性等做了 大量研究，這些都足以證明伊維菌素仍然具有良好的發(fā)展前景。
[0005] 伊維菌素自1981年作為獸藥上市以來，憑借其高效、安全、穩(wěn)定、廣譜的特點而廣 泛應用于動物保健領域并獲得了巨大成功。伊維菌素在人類臨床醫(yī)療領域也有廣泛應用， 被譽為"神藥"，自1988年首次用于治療人體盤尾絲蟲病以來已經造福了幾百萬病患，其醫(yī) 療范圍也在不斷拓展。在動物醫(yī)學領域，針對不同的寄生蟲病和不同的治療對象，伊維菌 素已被開發(fā)成多種制劑，在阿維菌素家族中其制劑種類最為齊全，應用也最廣泛，這其中包 括糊劑、片劑、膠囊、氣霧劑、口服液、普通注射劑等傳統(tǒng)制劑，也包括透皮吸收劑、長效注射 齊?、伊維菌素緩釋巨丸劑、伊維菌素聚乳酸微球制劑等緩釋/控釋這類新型制劑。但這兩類 制劑都存在著不同的缺點，比如：傳統(tǒng)制劑往往需要多次重復給藥才能達到有效治療，而新 型制劑生產工藝復雜、價格昂貴，并且其輔助材料和裝置在動物體內不能降解，會對動物的 生理活動產生不良影響。水基制劑具有使用方便、環(huán)境相容性好的特點，近年也有報道，t匕 如US2005 / 0009762A1。但由于其自身的高疏水性，這就決定了在制備伊維菌素水基制劑 的過程中仍需要加入一些其他共溶劑、表面活性劑等，這就限制了其在農業(yè)作物保護方面 的應用。
[0006] 傳統(tǒng)農藥劑型以乳油、可濕性粉劑、粉劑和顆粒劑為主，伴隨著農藥新劑型的研制 與開發(fā)，未來會朝向水劑、水乳劑及微乳劑等方向發(fā)展，從這一發(fā)展趨勢上來講，這就對即 將開發(fā)成功的新農藥分子提出了更高的要求，不但要高效、低毒、安全及與環(huán)境友好，同時 還希望藥物分子具有一定的水溶性，如果藥物分子具有良好的水溶性就可以配成水劑直接 使用，這樣既可以降低生產成本又可減少藥物分子配成某種制劑時需要加入大量溶劑、表 面活性劑、助劑及滲透劑等所帶來的環(huán)境污染。從這方面來講，藥物分子良好的水溶性是有 很重要的意義的。同時，具有一定水溶性和脂溶性的藥物分子，也是藥物有效穿過生物膜所 必須的。
[0007] 藥物無論是表皮吸收還是其他途徑吸收，都需要以分子的形式穿過屏障膜。藥物 需首先溶解，且如果藥物具有理想的生物藥學特性，它從高濃度的區(qū)域擴散到低濃度的區(qū) 域，跨過細胞膜進入到循環(huán)系統(tǒng)。所有的生物膜含有脂類作為主要成份。生物膜結構中起 主導作用的分子都具有含有磷酸鹽的高極性的鏈端結構，并且，在大多數情況下，兩條高度 疏水的碳氫鏈。生物膜具有雙層結構，親水鏈端結構面向兩側的水相區(qū)域。非常親水的藥 物無法穿過生物膜的脂質層而非常疏水性的藥物因為相似相溶的原因作為生物膜的一部 分停留其中，從而不能有效進入內部的細胞質。
[0008] 伊維菌素由于其自身結構決定了其是一種疏水性很強的藥物。本發(fā)明通過構效關 系研究，向伊維菌素 Bla的非作用靶點位置引入親水的醇胺、二胺或二醇基團等進行結構 修飾改性，從而改善它們的親水性，使其水溶-油溶達到一個新的更好的平衡，從而提高靶 標生物對它們的吸收效率，減少生物體外的損失。改造后得到的新型化合物都具有這樣的 結構特點：它們的分子中一部分具有親油性（疏水性強的原分子主體部分），另一部分具有 親水性（一個在生理PH條件下質子化形式存在的一級，二級，或三級氨基團）。這樣的水溶 一油溶的平衡是藥物有效穿過生物膜所必須的【Susan Milosovich，et al.J.Pharm.Sci.， 82, 227(1993)】。因此，它們分子中親水性部分會與細胞膜外側的磷酸堿基鍵合形成藥物的 高濃度區(qū)，其與細胞膜內部形成的濃度差會推動這些藥物分子進入細胞膜；而當這些藥物 分子進入細胞膜以后，其親水性部分就會推動藥物穿過細胞膜內層進入細胞質，最終到達 作用靶點。


【發(fā)明內容】
：
[0009] 本發(fā)明的目的是提供一類新型大環(huán)內酯衍生物及其鹽的化合物及制備方法和應 用。本發(fā)明化合物具有高效、安全、穩(wěn)定、廣譜、低毒的優(yōu)異的農用殺蟲殺螨活性、牲畜用殺 寄生蟲及醫(yī)用殺尾絲蟲活性。
[0010] 本發(fā)明提供了一類新型的伊維菌素類衍生物及其制備方法和應用，該大環(huán)內酯衍 生物及其鹽的化合物，如通式（I)、（II)所示：
[0011]

【權利要求】
1. 一種大環(huán)內酯衍生物及其鹽的化合物，其特征在于如通式（I，II)所示：
其中： n=l ?7 ; X代表N或者O ; Y代表Cl，Br，F(xiàn)，I，AcO，乙酰水楊酸根，朽1檬酸根，水楊酸根，對甲苯磺酸根，硫酸氫 根，或其他負離子； Z代表N或者0 ; R1代表1?6個碳原子的烷基、1?6個碳原子的烷氧基、1?6個碳原子的烯基、或者 芳基；R2代表1?6個碳原子的烷基、1?6個碳原子的烷氧基、1?6個碳原子的烯基、或 者芳基；或ZR 1R2選自如下結構：
2. 如權利要求1所述的化合物，其特征在于，通式（I，II)中： n=l?4 ;X代表N或者0 ;Y代表Cl_，Br_，F(xiàn)_，Γ，Ac0_，乙酰水楊酸根，檸檬酸根，水楊 酸根，對甲苯磺酸根，硫酸氫根，或其他負離子，Z代表N或者0, R1，R2選自H，C1-C4烷基，或 ZR1R2選自如下結構：
〇
3. 如權利要求1所述的化合物，其特征在于：通式（I，II)中： n=l、2 ;X代表N或者0;Y代表Cl_，Z代表N或者0, R1，R2選自H，C1-C4烷基，或ZR 1R2 選自如下結構：
4. 權利要求1所述的化合物用于農業(yè)中的殺蟲殺螨劑。
5. 權利要求1所述的化合物用于制備牲畜寄生蟲的防治藥劑。
6. 權利要求1所述的化合物用于制備人體醫(yī)用殺尾絲蟲藥劑。
7. -種殺蟲殺螨組合物，其特征在于含有權利要求1所述的化合物作為活性組分和農 業(yè)上可接受的載體。
8. 如權利要求7所述的殺蟲殺螨組合物，其特征在于組合物中活性組分的重量百分含 量為1-99%。
9. 權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于包括下述的步驟：
1) 將伊維菌素 Bla與氯甲酸對硝基苯酯溶于有機溶劑，以有機堿吡啶、三乙胺或四甲 基乙二胺為催化劑，溫度為〇°C到室溫條件下反應1-24小時制得中間體1 ; 2) 將得到的中間體1與中間體2，在有機溶劑中，溫度為O °C到沸點下反應1 -24小時制 得產物（I); 3) 將產物（I)溶于有機溶劑中，加入稀酸，溫度為0°C到沸點下反應1-24小時制得產 物（II)。
10. 如權利要求9所述的方法，其特征在于所述的有機溶劑為二氧六環(huán)、苯、甲苯、乙酸 乙酯、THF、正己烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷。
【文檔編號】A61K31/7056GK104231022SQ201310548827
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年10月31日 優(yōu)先權日:2013年6月14日
【發(fā)明者】鄒小毛, 傅翠蓉, 臧福坤, 李引紅, 單鵬程, 劉俊, 黃純, 王鑫, 楊亞哲, 李永強 申請人:南開大學, 天津好平凡科技有限公司