一種脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合協(xié)同矯味方法及其相關制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合協(xié)同矯味方法及其相關制劑，制劑進入口腔后，脂質(zhì)包裹可以阻止大部分藥物溶解，使局部藥物濃度較低，雖然少量藥物仍會溶解，但環(huán)糊精能與其迅速進一步形成包合物而阻止其苦味基團與味蕾接觸，在該協(xié)同矯味體系的作用下，局部的藥物濃度變得更低，從而得到更好的矯味效果。該矯味方法對于各種苦味和不同劑量的藥物均具有較好的掩味、矯味效果，適用范圍廣，工藝簡單、易于工業(yè)化，且本發(fā)明在保證矯味效果的前提下，通過組合使用脂質(zhì)包裹與環(huán)糊精包合，使得環(huán)糊精的用量減小，降低輔料成本和改善口服感受，便于制備相關制劑。
【專利說明】一種脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合協(xié)同矯味方法及其相關制劑
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體而言，本發(fā)明涉及一種對藥物進行脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合的協(xié)同矯味方法，將藥物和脂質(zhì)加熱混合融化或混合分散后，通過一定的方法冷凝得脂質(zhì)微球/顆粒，再將脂質(zhì)微球/顆粒與通過計算得到最佳用量的環(huán)糊精配比制備制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]2010年版《中華人民共和國藥典》二部正文品種第一部分收錄的771個化學實體的性狀描述中，1/3的常用藥物有不同程度苦味。另外還有一些藥物具有辛辣、酸、咸等不適味道。藥物的味道會影響病人服藥順應性。對于口感差的藥物，制劑研發(fā)過程常常通過不同的技術(shù)來掩蓋不良口感。
[0003]現(xiàn)有制劑矯味技術(shù)主要有:
[0004](1)矯味劑:通過加甜味劑、酸味劑、清涼劑、溫熱劑、膠漿劑、芳香劑等矯味劑，提升味蕾對甜、酸、涼、熱、滑的感受和嗅神經(jīng)對香味的感受，混淆大腦味覺，掩蓋藥物苦味。如CNl 124618、CN1883506、CN102370664A、CN101890049A、US5272137 等大量專利均為該法，該方法簡便，對小劑量口感微苦的藥物有效，但對大劑量和苦味強烈的藥物，則效果不佳，且矯味劑對于患者來說是沒有治療作用的，對于特殊病人來說，可能還會有一些副作用；
[0005](2)制粒:將苦藥與甜味劑、疏水性聚合物、蠟脂類等混合，用干法、濕法或熔融法制粒。如US6126967等專利。該方法經(jīng)濟便利，但是對于大劑量和苦味強烈的藥物，依然能感受到部分苦味；
[0006](3)包衣:包衣是最有效和最常用的掩味技術(shù)之一。如CN1803128、200410007552、US7294347、US6551617等專利。包衣法是最有效的矯味方法之一，但是掩味效果取決于包衣的完整性，且工藝較復雜；
[0007](4)環(huán)糊精包合:環(huán)糊精包合可以掩蓋藥物的苦味基團，從而達到矯味效果。如CN102600119A、CN1176784、CN102349915A等專利。該方法缺點是如果需要將藥物完全包合，環(huán)糊精用量較大，對制劑制備工藝帶來不便；
[0008](5)脂質(zhì)顆粒:將苦藥與熔化的低熔點蠟脂類物質(zhì)混合，凍凝后形成脂質(zhì)微球，利用脂質(zhì)骨架減少藥物與味蕾的結(jié)合，掩蓋藥物的不良味覺，該法易工業(yè)化。如CN1739523、US5320848等專利。該方法缺點是難以完全掩蓋苦味，藥物在進入口腔后短時間內(nèi)會有少量藥物溶解與味蕾接觸，少量苦味仍然能被感知。
[0009]制劑進入口腔后，脂質(zhì)包裹可以阻止大部分藥物溶解，使局部藥物濃度較低，雖然少量藥物仍會溶解，但環(huán)糊精能與其迅速進一步形成包合物而阻止其苦味基團與味蕾接觸，在該協(xié)同矯味體系的作用下，局部的藥物濃度變得更低，從而得到更好的矯味效果。該矯味方法對于各種苦味和不同劑量的藥物均具有較好的掩味、矯味效果，適用范圍廣，工藝簡單、易于工業(yè)化，且本發(fā)明在保證矯味效果的前提下，通過組合使用脂質(zhì)包裹與環(huán)糊精包合，使得環(huán)糊精的用量減小，降低輔料成本和改善口服感受，便于制備相關制劑。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的一個目的是提供一種協(xié)同矯味方法，該矯味方法對于各種劑量和不同苦味的藥物均具有較好的掩味、矯味效果，工藝簡單、易于工業(yè)化，且在保證矯味效果的前提下通過計算得到環(huán)糊精的最少用量，便于后期制備相關制劑。
[0011]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn):
[0012]一種脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合協(xié)同矯味方法，利用輔料對藥物進行脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合，制備成制劑，制劑進入口腔后，脂質(zhì)包裹可以阻止大部分藥物溶解，使局部藥物濃度較低，雖然少量藥物仍會溶解，但環(huán)糊精能與其迅速進一步形成包合物而阻止其苦味基團與味蕾接觸，在該協(xié)同矯味體系的作用下，局部的藥物濃度變得更低，從而得到更好的矯味效果。該矯味方法對于各種苦味和不同劑量的藥物均具有較好的掩味、矯味效果，適用范圍廣，工藝簡單、易于工業(yè)化，且本發(fā)明在保證矯味效果的前提下，通過組合使用脂質(zhì)包裹與環(huán)糊精包合，使得環(huán)糊精的用量減小，降低輔料成本和改善口服感受，便于制備相關制劑。
[0013]所述的輔料為用于脂質(zhì)包裹的脂質(zhì)骨架材料和高分子材料，用于包合的環(huán)糊精。
[0014]所述脂質(zhì)骨架材料包括硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、甘油山崳酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、固體石蠟、十六醇、十八醇和可可脂等中的一種或多種，優(yōu)選為十八醇。
[0015]所述高分子材料包括阿拉伯膠、明膠等天熱膠類高分子聚合物、親水性纖維素類聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)和尤特奇等中的一種或多種，優(yōu)選為尤特奇。
[0016]所述協(xié)同 矯味制劑，其中環(huán)糊精與藥物的摩爾比為1:10-10:1。
[0017]所述環(huán)糊精包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、δ-環(huán)糊精、羧甲基β環(huán)糊精、硫代β環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精和磺丁基醚環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選β -環(huán)糊精和羥丙基-β -環(huán)糊精。
[0018]該矯味藥物通過制劑學方法可以制備成多種口服制劑形式，包括普通片劑、膠囊劑、口腔崩解片、分散片、干混懸劑和混懸劑等。
[0019]本發(fā)明按處方量稱取一種或多種脂質(zhì)骨架材料和/或高分子材料，加熱熔融，待其熔化后，按一定比例加入微粉化后過規(guī)定目數(shù)篩網(wǎng)的藥物，混合均勻形成均一的熔融液或混懸液，用一定的方法使其凝固，收集顆粒、篩分，取規(guī)定目數(shù)的顆粒，得脂質(zhì)矯味微球/顆粒；
[0020]其中脂質(zhì)矯味微球/顆粒，包含20_75wt%，優(yōu)選25_70wt%，最優(yōu)選30_65wt%的脂質(zhì)骨架材料；l_30wt%，優(yōu)選l-25wt%，最優(yōu)選l-20wt%的高分子材料；5_45wt%，優(yōu)選10-40wt%，最優(yōu)選15-35wt%的藥物；
[0021]確定制劑中藥物規(guī)格和藥物苦味閾值濃度后，通過計算，可得到用于協(xié)同矯味的環(huán)糊精的最少用量，以撲熱息痛為例，具體計算過程及協(xié)同矯味原理如下:
[0022]由脂質(zhì)包裹微球與環(huán)糊精混合組成的制劑，在遇到水(唾液)時，脂質(zhì)包裹與 環(huán)糊精分子包合的動力學模型中，藥物分成包裹、游離、包合三個部分；
[0023]將脂質(zhì)微球與β -環(huán)糊精混合后遇到水(唾液)時，包裹在微球中的藥物(X1)釋放行為符合一級釋放模型，由于藥物在口腔內(nèi)的時間很短，可以將溶液(唾液)中游離藥物進入脂質(zhì)微球的速率近似為O，此時，脂質(zhì)包裹微球中的初始藥物量為D，釋放速率常數(shù)為k，則:
[0024]
【權(quán)利要求】
1.一種脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合協(xié)同矯味方法，其特征在于:利用輔料對藥物進行脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合，制備成制劑，在制劑進入口腔后，脂質(zhì)包裹可以阻止大部分藥物溶解與味蕾的接觸，環(huán)糊精包合可與少量溶解的藥物迅速進一步形成包合物，使局部的藥物濃度變得更低，從而得到更好的矯味效果。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合協(xié)同矯味方法，其特征在于:所述的輔料為用于脂質(zhì)包裹的脂質(zhì)骨架材料和高分子材料，用于包合的環(huán)糊精。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合協(xié)同矯味方法，其特征在于:所述協(xié)同矯味方法具體操作步驟為， 1)將藥物與脂質(zhì)骨架材料和高分子材料加熱混合融化或混合分散； 2)通過冷凝得脂質(zhì)微球/顆粒； 3)再將脂質(zhì)微球/顆粒與通過計算得到最佳用量的環(huán)糊精配比制備制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合協(xié)同矯味方法，其特征在于:所述制劑在37°C蒸餾水為溶出介質(zhì)的漏槽條件下，30s內(nèi)藥物釋放度為1_20%。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合協(xié)同矯味方法，其特征在于:所述脂質(zhì)微球/顆粒由20-75wt%的脂質(zhì)骨架材料、l-30wt%的高分子材料、5-45wt%的藥物組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合協(xié)同矯味方法，其特征在于:所述的脂質(zhì)骨架材料為硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、甘油山崳酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、固體石蠟、十六醇、十八醇和可可脂中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一 種脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合協(xié)同矯味方法，其特征在于:所述的高分子材料為阿拉伯膠、天熱膠類高分子聚合物、親水性纖維素類聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素和尤特奇等中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合協(xié)同矯味方法，其特征在于:所述的環(huán)糊精為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、δ-環(huán)糊精、羧甲基β環(huán)糊精、硫代β環(huán)糊精、羥丙基-環(huán)糊精和磺丁基醚-環(huán)糊精中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合協(xié)同矯味方法，其特征在于:所述環(huán)糊精與藥物的摩爾比為1:10-10:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種脂質(zhì)包裹和環(huán)糊精包合協(xié)同矯味方法，其特征在于:所述的制劑可用于制備成多種口服制劑形式，包括普通片劑、膠囊劑、口腔崩解片、分散片和混懸劑。
【文檔編號】A61K31/192GK103585641SQ201310496137
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月21日
【發(fā)明者】張繼穩(wěn), 汪六一, 汪金燦, 李雪, 郭楨, 劉從鏢, 李海燕 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司, 中國科學院上海藥物研究所