注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針，涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，包含以下重量份原料成分：氟尿嘧啶9.26～11.16份，殼聚糖納米粒4.63～5.58份，注射用水84.35～88.56份。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：本發(fā)明氟尿嘧啶組合物以凍干粉針形式存在，溶解性好，比普通的氟尿嘧啶小水針穩(wěn)定，這種良好的溶解性和穩(wěn)定性，既保證了用藥的安全性，也延長了氟尿嘧啶的有效期。
【專利說明】注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及藥品及藥品制造【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針。
【背景技術(shù)】: [0002]氟尿嘧啶(分子式:C4H3FN202)，氟尿嘧啶(5_Fu)，是20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的廣譜抗腫瘤藥物，可通過多種途徑、多種代謝產(chǎn)物干擾腫瘤細(xì)胞的核酸代謝，但其主要途徑是:進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的5-Fu轉(zhuǎn)化為磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷酸(FdUMP)，是具有抗腫瘤活性的代謝產(chǎn)物，可與還原型四氫葉酸及胸腺嘧啶核苷酸合成菌酶(TS)以共價(jià)結(jié)合形成三元復(fù)合物，使TS酶失活，從而抑制DNA的合成。氟尿嘧啶在臨床上對多種腫瘤有一直作用，可治療胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、惡心葡萄胎、膀胱癌、肺癌、皮膚癌、頭頸部癌等；近年來，也有許多包含氟尿嘧啶的聯(lián)合方案；還發(fā)現(xiàn)有許多抗腫瘤作用以外的新用途。
[0003]氟尿嘧啶在國內(nèi)外上市的劑型有片劑、口服液、軟膏和注射液等，其中注射液國外有澳大利亞F.H.Faulding&C0.Ltd.Trading as David Bull Lab公司的氟尿嘧唳注射液，規(guī)格為IOml:500mg，國內(nèi)有上海旭東海普藥業(yè)有限公司的氟尿嘧啶注射液等，規(guī)格為IOml:250mg。凍干粉針劑以凍干粉針形式存在，在理化性質(zhì)上比注射液穩(wěn)定。
[0004]低聚殼聚糖對某些惡性癌細(xì)胞有抑制和治療的作用，對正常的宿主器官
[0005]基本無副作用，尤其是六聚糖具有很強(qiáng)的抑制腫瘤的作用。癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移一般經(jīng)過血管，殼聚糖作為一種優(yōu)良的聚陽離子電解質(zhì)，能夠吸附在血管壁細(xì)胞的表面，從而抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。而癌細(xì)胞的代謝特點(diǎn)是以糖的無氧酵解為主，代謝中生成乳酸，因此癌細(xì)胞周圍一般為酸性。而人體內(nèi)的淋巴細(xì)胞能夠殺死癌細(xì)胞，并且淋巴細(xì)胞在稍顯堿性的環(huán)境下具有最佳的活性，因而在癌細(xì)胞周圍的酸性環(huán)境中，淋巴細(xì)胞的活性受到了抑制。而殼聚糖所含有的氨基堿性基團(tuán)，可適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)體內(nèi)的物理化學(xué)平衡，使體液PH稍微移向堿側(cè)，加強(qiáng)淋巴細(xì)胞的生理活性，創(chuàng)造了淋巴細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的環(huán)境。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0006]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種注射用氟尿嘧啶凍干粉組合物，該組合物主藥為:氟尿喃唳，殼聚糖納米粒。
[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)。
[0008]本發(fā)明氟尿喃唳組合物,該組合物的處方由氟尿喃唳、殼聚糖納米粒、pH值調(diào)節(jié)劑、注射用水構(gòu)成，其特征在于:殼聚糖納米?？梢宰鳛榉蜞奏さ墓羌軇?、增溶劑、增效劑(殼聚糖納米粒本身具有一定抗腫瘤活性，與氟尿嘧啶組合后起到協(xié)同抗腫瘤作用)。PH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉，氫氧化鈉和氟尿嘧啶的重量比為1:2~1:20,優(yōu)選1:2.5~1:5 ;增效劑殼聚糖納米粒和氟尿嘧啶的重量比為1:1~50:1，優(yōu)選1.25:1~5:1。
[0009]本發(fā)明提供一種注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分:
[0010]氟尿嘧啶 9.26~11.16份[0011 ] 殼聚糖納米粒4.63~5.58份
[0012]注射用水 84.35~88.56份。
[0013]一種注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:
[0014](一)殼聚糖納米粒的制備:
[0015](I)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩；
[0016](2)稱取上述過100目篩網(wǎng)的殼聚糖粉末100g，室溫下加入0.lmol/L乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；
[0017](3 )用 l%NaOH 調(diào)節(jié) ρΗ=9.0 ；
[0018](4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，得膠體溶液，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子 的靜電作用交聯(lián)成納米粒；
[0019](5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻并置減壓干燥箱中干燥得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑< lOOnm，zeta電位約為15mv ；
[0020](二)注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針的制備:
[0021](I)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；
[0022](2)加入處方量的氟尿嘧啶并攪拌溶解至澄清；
[0023](3)用飽和的氫氧化鈉調(diào)pH至9.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按氟尿嘧啶計(jì)每瓶0.2g計(jì)
算裝量；
[0024](4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)，緩慢升溫至-10°C~0°C升華干燥，再升溫至25°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0025]本發(fā)明氟尿嘧啶組合物凍干粉針劑適用于臨床上應(yīng)用。在使用前，可加入適量的無菌藥用水性稀釋劑(例如:葡萄糖水、生理鹽水、注射用水和其他已知的水性稀釋劑)，稀釋成供靜脈滴注或腹腔注射注射液。
[0026]本發(fā)明的有益效果為:
[0027]本發(fā)明氟尿嘧啶組合物凍干粉針以凍干粉針形式存在，溶解性好，比普通的氟尿嘧啶小水針穩(wěn)定，這種良好的溶解性和穩(wěn)定性，既保證了用藥的安全性，也延長了氟尿嘧啶的有效期。
[0028]本發(fā)明提供一種氟尿嘧啶與殼聚糖納米粒按1:0.5比例混合的組合物，并制成注射用凍干粉針作為抗腫瘤藥物用于臨床。經(jīng)發(fā)明人多次實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證該組合物具有如下優(yōu)點(diǎn):
I)按1:0.5 (氟尿喃唳:殼聚糖納米粒)比例組成的組合物不僅能提高氟尿喃唳在水中的溶解度而且可縮短其溶解時(shí)間，有利于臨床應(yīng)用。2)此組合物可顯著增強(qiáng)氟尿嘧啶的抗腫瘤效果，在臨床上可減少氟尿嘧啶用量，降低氟尿嘧啶不良反應(yīng)，通過體外實(shí)驗(yàn)證明含殼聚糖納米粒的0.2g氟尿喃唳與不含殼聚糖納米粒的0.4g氟尿喃唳抗腫瘤效力等同。3)殼聚糖納米?？商娲事洞甲鳛閮龈煞坩樀膬龈晒羌軇?，消除了甘露醇對人體的活性作用。【具體實(shí)施方式】:
[0029]以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，然而，這些實(shí)例不限制本發(fā)明范圍。
[0030]實(shí)施例一、注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0031]1、處方:
[0032]氟尿嘧啶125g
[0033]殼聚糖納米粒50g
[0034]注射用水2000ml
[0035]2、制備工藝
[0036](1)稱取50g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0037](2)加入125g的氟尿嘧啶并攪拌溶解至澄清。
[0038](3)用飽和的氫氧化鈉調(diào)pH至9.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按氟尿嘧啶計(jì)每瓶0.2g計(jì)
算裝量。
[0039](4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至-40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-10°C~0°C升華干燥，再升溫至25°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0040]實(shí)施例二、注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0041]1、處方:
[0042]氟尿嘧啶125g
[0043]殼聚糖納米粒50g
[0044]注射用水2000ml
[0045]2、制備工藝
[0046](I)稱取50g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0047](2)加入125g的氟尿嘧啶并攪拌溶解至澄清。
[0048](3)用飽和的氫氧化鈉調(diào)pH至9.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按氟尿嘧啶計(jì)每瓶0.2g計(jì)
算裝量。
[0049](4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-10°C~0°C升華干燥，再升溫至25°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0050]實(shí)施例三、注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針的制備，以1000支計(jì)。
[0051]1、處方:
[0052]氟尿嘧啶125g
[0053]殼聚糖納米粒70 g
[0054]注射用水2000ml
[0055]2、制備工藝
[0056](I)稱取70g的殼聚糖納米粒緩慢加入到2000ml的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解。
[0057](2)加入125g的氟尿嘧啶并攪拌溶解至澄清。[0058](3)用飽和的氫氧化鈉調(diào)pH至9.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按氟尿嘧啶計(jì)每瓶0.2g計(jì)
算裝量。
[0059](4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至-40°C，保溫2小時(shí)候，緩慢升溫至-10°C~0°C升華干燥，再升溫至25°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
[0060]試驗(yàn)資料
[0061]試驗(yàn)例一:氟尿嘧啶組合物凍干粉針的穩(wěn)定性
[0062]對實(shí)施例1制得的氟尿嘧啶組合物凍干粉針與常規(guī)小水針進(jìn)行穩(wěn)定性考察，影響因素采用4500LX光照下放置10天，分別在第五天和第十天取樣測定，結(jié)果如表1。
[0063]表1氟尿嘧啶組合物凍干粉針與常規(guī)小水針穩(wěn)定性比較
[0064]
【權(quán)利要求】
1.一種注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分: 氟尿嘧啶 9.26~11.16份 殼聚糖納米粒4.63~5.58份 注射用水 84.35~88.56份。
2.—種權(quán)利要求1所述注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (一)殼聚糖納米粒的制備: (1)將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩； (2)稱取上述過100目篩網(wǎng)的殼聚糖粉末100g，室溫下加入0.lmol/L乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸溶液；
(3)用l%NaOH 調(diào)節(jié) ρΗ=9.0 ； (4)攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，得膠體溶液，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過 陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；(5)將上述膠體溶液4°C高速離心30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻并置減壓干燥箱中干燥得到殼聚糖納米粒，水分低于2%,粒徑< lOOnm, zeta電位約為15mv ； (二)注射用氟尿嘧啶組合物凍干粉針的制備: (1)將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解； (2)加入處方量的氟尿嘧啶并攪拌溶解至澄清； (3)用飽和的氫氧化鈉調(diào)pH至9.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45 μ m和0.22 μ m微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按氟尿嘧啶計(jì)每瓶0.2g計(jì)算裝量; (4)根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機(jī)中，降溫至_40°C，保溫2小時(shí)，緩慢升溫至-10°C~0°C升華干燥，再升溫至25°C后，保溫3小時(shí)，冷凍干燥結(jié)束，出箱。
【文檔編號】A61K9/19GK103536551SQ201310481636
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月15日
【發(fā)明者】汪六一, 汪金燦, 吳函峰 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司