一種注射用炎琥寧粉針制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種注射用炎琥寧凍干粉針制劑，所述制劑按重量份計，所述制劑僅由30-50份炎琥寧和4000份的注射用水制備而成。本發(fā)明所述凍干制劑無需加入任何輔料，因處方中僅含有炎琥寧，不但能夠可以減少配料步驟，簡化生產過程，同時可避免各種輔料帶來的難以預料的副作用。由于原輔料來源少，就能減少因原輔料帶來的有關物質增加的可能，從而避免了因有關物質增加而給患者用藥安全帶來的隱患及有效成分含量下降給患者帶來的療效問題。
【專利說明】一種注射用炎琥寧粉針制劑及其制備方法
【技術領域】[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體的說，涉及一種以炎琥寧作為活性成分的凍干粉針制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]炎琥寧注射劑具有很好的臨床療效，但由于原料純度、輔料、工藝等原因，注射劑中會含有大量的雜質(有關物質)，這樣極大的影響了制劑的安全性，同時會給患者帶來很多過敏反應，影響了療效，嚴重者會帶來過敏性休克，威脅患者的生命。
[0003]為了尋求穩(wěn)定性更高的炎琥寧制劑，現(xiàn)有技術公開了多種優(yōu)選方案，如:
[0004]中國申請CN1824321公開了一種炎琥寧凍干粉針及其制備方法，該炎琥寧凍干粉針制劑中炎琥寧和錳鹽的重量比例為1000: 1-10，其化學穩(wěn)定性比現(xiàn)有技術有明顯的提聞。
[0005]中國專利ZL200710103795.9公開了一種炎琥寧凍干粉針劑及其制備方法，該粉針劑由炎琥寧、離子緩沖對以及抗氧化劑制成，優(yōu)選的離子緩沖對采用磷酸鹽緩沖對，抗氧化劑選擇L-半胱氨酸鹽酸鹽。該凍干粉針劑由于加入了離子緩沖對以及抗氧化劑，使得其PH環(huán)境穩(wěn)定，氧化速度慢，有效地提高了其保存期。
[0006]中國專利ZL201210023256.5公開了一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟:先往配料罐加入注射用水，然后加入甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過程中控制溫度在50°C~60°C，然后，往配料罐加入炎琥寧，攪拌30min，待炎琥寧完全溶解后，用0.12mol/L鹽酸將配料罐內溶液pH值調節(jié)到6.70~6.85，再加入注射用水，即得配置液；在配制液中按照每升配置液I克的比例加入活性炭，攪拌吸附20-30分鐘，用裝0.8 μ m微孔濾膜的平板濾器過濾至藥液澄清，取裝有0.45 μ m、0.22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行初步除菌過濾，再用裝有0.22 μ m濾膜的已滅菌平板過濾器進行除菌過濾。此方法制備的炎琥寧凍干粉針劑含水量低，不溶性微粒含量低。
[0007]中國專利ZL201210113303.5公開了一種安全穩(wěn)定，雜質含量可控的炎琥寧組合物，其為凍干粉針劑，由炎琥寧，甘露醇，穩(wěn)定劑，注射用水制成，其中所述的穩(wěn)定劑是賴氨酸和維生素C的組合。本發(fā)明的炎琥寧凍干粉針劑很好地控制了雜質量，在臨床上使用安全、質量穩(wěn)定、可長期貯存的炎琥寧凍干粉針劑。
[0008]中國ZL201210168108.2公開了一種穩(wěn)定的炎琥寧藥物組合物，該組合物為凍干粉針劑，其特征在于凍干粉針劑加入了右旋糖酐和氯化鈉的凍干填充劑組合；本發(fā)明制備得到的凍干粉針劑具有更好的穩(wěn)定性，長期放置過程中有關物質變化小。
[0009]上述技術方案均是通過向制劑中加入輔料來提高制劑穩(wěn)定性的目的，如加入賦形劑、穩(wěn)定劑等。但實際應用過程中發(fā)現(xiàn)，雖然上述技術方案所得凍干制劑的穩(wěn)定性在一定程度上得到了改善，但由于其處方中輔料的用量過大，導致粉針劑的藥用效果一般，且保存時間長后穩(wěn)定性依然會顯著下降。此外輔料的加入增大了不良反應出現(xiàn)的幾率，輔料的種類及用量同樣也會影響制劑的質量(實際臨床中已出現(xiàn)副作用顯著的個案)，從而限制了其應用。
[0010]有鑒于此，尋求一種處方簡單，穩(wěn)定性好且高質量的注射液炎琥寧凍干粉針針劑具有重要的現(xiàn)實意義。

【發(fā)明內容】

[0011]本發(fā)明的第一目的在于提供一種注射用炎琥寧凍干粉針制劑，使其具有更好的穩(wěn)定性，以進一步提高制劑的療效，從而保證藥物的有效性和安全性。
[0012]為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下技術方案:
[0013]一種注射用炎琥寧凍干粉針制劑，按重量份計，所述制劑僅由30-50份炎琥寧和4000份的注射用水制備而成。
[0014]進一步地，本發(fā)明所述凍干制劑優(yōu)選按重量份計，所述制劑僅由40份炎琥寧和4000份的注射用水制備而成。
[0015]本發(fā)明除特別說明外，涉及到的質量體積比以g/ml計。
[0016]本發(fā)明所述的注射用炎琥寧凍干粉針制劑，炎琥寧的含量為0.0Sg/單位制劑、
0.16g/單位制劑和0.2g/單位制劑。所述的單位制劑的概念為本領域技術人員所理解，如
瓶、支等。
[0017]本發(fā)明所述凍干制劑無需加入任何輔料，因處方中僅含有炎琥寧，不但能夠可以減少配料步驟，簡化生產過程，同時可避免各種輔料帶來的難以預料的副作用。由于原輔料來源少，就能減少因原輔料帶來的有關物`質增加的可能，從而避免了因有關物質增加而給患者用藥安全帶來的隱患及有效成分含量下降給患者帶來的療效問題。
[0018]而本領域技術人員知道，常規(guī)的凍干制劑需要使用各種賦形劑來維持制劑的外觀、復溶性和穩(wěn)定性等。發(fā)明人在研發(fā)初期嘗試降低輔料含量和種類或放棄輔料的加入，采用常規(guī)的凍干方法制備注射用炎琥寧凍干粉針制劑，結果表明，所得凍干粉針在外觀和穩(wěn)定性方面均無法達到理想效果(具體見試驗例)。但發(fā)明人在試驗過程中卻意外發(fā)現(xiàn)當僅以炎琥寧作為唯一原料制備凍干粉針時，通過優(yōu)化凍干方法能顯著提高凍干制劑整體的穩(wěn)定性從而解決本發(fā)明要解決的技術問題。
[0019]本發(fā)明的第二目的即是在于提供一種上述注射用炎琥寧凍干粉針制劑的制備方法，以使本發(fā)明在不需要加入任何輔料的情況下，能夠得到高質量的凍干粉針。
[0020]具體地，本發(fā)明采用如下技術方案:
[0021]上述凍干粉針制劑的制備方法，包括如下步驟:
[0022](I)按處方量稱取炎琥寧，加入處方量70-80%的注射用水，攪勻至充分溶解，測定pH值，利用pH調節(jié)劑將pH值調至6-7 ；
[0023](2)將溶液溫度控制在5-15°C，加入0.05-0.15%針用活性炭，攪拌10_20min ；
[0024](3)用1.2μπι的混合纖維素酯微孔濾膜過濾除炭，用余下的20-30%的放冷的注射用水洗滌活性炭層，合并濾液，過0.22 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜除菌；
[0025](4)檢查中間體溶液的含量、澄明度、pH值，分裝；
[0026](5)冷凍干燥，即得。
[0027]其中，所述的pH調節(jié)劑為氫氧化鈉。
[0028]其中，步驟2中攪拌速度為60_65r/min。[0029]優(yōu)選地，所述步驟2為:將溶液溫度控制在10°C，加入0.1%針用活性炭，64r/min低速攪拌15min。
[0030]其中，步驟5所述的冷凍干燥具體包括如下步驟:
[0031](5.1)將冷凍箱溫度降至-10~-5°C，制品入箱放置20~30min，再將凍干箱以15~25 V /min的速度降溫至_45°C，保溫I~2h，然后以5~10°C /min速度升溫至-10~-5°C，保溫0.5~lh，再以20~30°C /min速度降至-45°C，保溫I小時；
[0032](5.2)凍干箱抽真空至5~10Pa，在4~6h內勻速將溫度升至-15~_5°C，保溫2~4小時；
[0033](5.3)將凍干箱以0.5~1°C /min勻速升溫至25°C，保溫干燥3~6h，檢驗合格后即得。
[0034]更具體而言，所述方法包括如下步驟:
[0035](I)按處方量稱取炎琥寧，加入處方量70-80%的注射用水，攪勻至充分溶解，測定pH值，利用pH調節(jié)劑將pH值調至6-7 ；
[0036](2)將溶液溫度控制在5-15°C，加入0.05-0.15%針用活性炭，以60_65r/min的速度攪拌10-20min ；
[0037](3)用1.2μπι的混合纖維素酯微孔濾膜過濾除炭，用余下的20-30%的放冷的注射用水洗滌活性炭層，合并濾液，過0.22 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜除菌；
[0038](4)檢查中間體溶液的含量、澄明度、pH值，分裝；
[0039](5.1)將冷凍箱溫度降`至-10~-5°C，制品入箱放置20~30min，再將凍干箱以15~25 V /min的速度降溫至_45°C，保溫I~2h，然后以5~10°C /min速度升溫至-10~-5°C，保溫0.5~lh，再以20~30°C /min速度降至-45°C，保溫I小時；
[0040](5.2)凍干箱抽真空至5~lOPa，在4~6h內勻速將溫度升至-15~_5°C，保溫2~4小時；
[0041](5.3)將凍干箱以0.5~1°C /min勻速升溫至25°C，保溫干燥3~6h，檢驗合格后即得。
[0042]本發(fā)明通過將炎琥寧溶于注射用水中，形成比現(xiàn)有技術常見濃度更低的炎琥寧水溶液，使溶質充分分散，同時，控制在低溫下以活性炭進行吸附，能夠更充分地去除炎琥寧水溶液中的雜質。此外，本發(fā)明相適應地提出了一種凍干方法，結果表明，結合采取本發(fā)明的冷凍干燥方法，可以使得凍干制得的藥品更加蓬松多孔，顯著提高其在臨床使用時的復溶性。
[0043]作為本發(fā)明的最佳實施方式，優(yōu)選所述方法包括如下步驟:
[0044](I)按處方量稱取炎琥寧，加入處方量75%的注射用水，攪勻至充分溶解，測定pH值，利用PH調節(jié)劑將pH值調至6 ；
[0045](2)將溶液溫度控制在10°C，加入0.1%針用活性炭，以64r/min的速度的低速攪拌 15min ；
[0046](3)用1.2 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜過濾除炭，用余下的25%的放冷的注射用水洗滌活性炭層，合并濾液，過0.22 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜除菌；
[0047](4)檢查中間體溶液的含量、澄明度、pH值，分裝；
[0048](5.1)將冷凍箱溫度降至-8V，制品入箱放置25min，再將凍干箱以20V /min的速度降溫至-45°C，保溫1.5h，然后以8°C /min速度升溫至_8°C，保溫0.5h，再以25°C /min速度降至_45°C，保溫I小時；
[0049](5.2)凍干箱抽真空至8Pa，在5h內勻速將溫度升至_10°C，保溫3小時；
[0050](5.3)將凍干箱以0.8°C /min勻速升溫至25°C，保溫干燥4h，檢驗合格后即得。
[0051]本發(fā)明所述的凍干制劑僅以炎琥寧作為唯一原料，避免了輔料的加入可能引發(fā)的不良反應，此外，本發(fā)明凍干方法科學合理，所得的凍干粉具有理想的外觀，同時還能顯著提高其在臨床使用時的復溶性及保存過程中的穩(wěn)定性，從而切實確保了患者的用藥安全。
【具體實施方式】
[0052]以下用實施例對本發(fā)明的技術方案作更詳細的解釋說明，但其并非是對本發(fā)明的限制。
[0053]實施例1
[0054]處方:由以下組成的原料制備成1000瓶:炎琥寧80g，加注射用水至8L ；
[0055]制備方法:
[0056](I)按處方量稱取炎琥寧，加入處方量75%的注射用水，攪勻至充分溶解，測定pH值，利用PH調節(jié)劑將pH值調至6 ；
[0057](2)將溶液溫度控制在10°C，加入0.1%針用活性炭，以64r/min的速度攪拌15min ；
[0058](3)用1.2 μ m的混合纖維`素酯微孔濾膜過濾除炭，用余下的25%的放冷的注射用水洗滌活性炭層，合并濾液，過0.22 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜除菌；
[0059](4)檢查中間體溶液的含量、澄明度、pH值，分裝；
[0060](5.1)將冷凍箱溫度降至-8 V，制品入箱放置25min，再將凍干箱以20 V /min的速度降溫至-45°C，保溫1.5h，然后以8°C /min速度升溫至_8°C，保溫0.5h，再以25°C /min速度降至_45°C，保溫I小時；
[0061](5.2)凍干箱抽真空至8Pa，在5h內勻速將溫度升至_10°C，保溫3小時；
[0062](5.3)將凍干箱以0.80C /min勻速升溫至25°C，保溫干燥4h，檢驗合格后即得。
[0063]本實施例所制備的凍干粉平均粒徑經掃描電鏡檢測為108nm，孔隙率為98%。
[0064]實施例2
[0065]處方:由以下組成的原料制備成1000瓶:炎琥寧60g，加注射用水至8L ；
[0066]制備方法:
[0067](I)按處方量稱取炎琥寧，加入處方量70%的注射用水，攪勻至充分溶解，測定pH值，利用PH調節(jié)劑將pH值調至6 ；
[0068](2)將溶液溫度控制在5 °C，加入0.05%針用活性炭，以60r/min的速度攪拌IOmin ；
[0069](3)用1.2 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜過濾除炭，用余下的30%的放冷的注射用水洗滌活性炭層，合并濾液，過0.22 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜除菌；
[0070](4)檢查中間體溶液的含量、澄明度、pH值，分裝；
[0071](5.1)將冷凍箱溫度降至-10°C，制品入箱放置20min，再將凍干箱以15°C /min的速度降溫至_45°C，保溫lh，然后以5°C /min速度升溫至_10°C，保溫0.5h，再以20°C /min速度降至_45°C，保溫I小時；
[0072](5.2)凍干箱抽真空至5Pa，在4h內勻速將溫度升至_15°C，保溫2小時；
[0073](5.3)將凍干箱以0.50C /min勻速升溫至25°C，保溫干燥3h，檢驗合格后即得。
[0074]本實施例所制備的凍干粉平均粒徑經掃描電鏡檢測為142nm，孔隙率為94%。
[0075]實施例3
[0076]處方:由以下組成的原料制備成1000瓶:炎琥寧100g，加注射用水至8L ；
[0077]制備方法:
[0078](1)按處方量稱取炎琥寧，加入處方量80%的注射用水，攪勻至充分溶解，測定pH值，利用PH調節(jié)劑將pH值調至7 ；
[0079](2)將溶液溫度控制在15°C，加入0.15%針用活性炭，以65r/min的速度攪拌20min ；
[0080](3)用1.2 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜過濾除炭，用余下的20%的放冷的注射用水洗滌活性炭層，合并濾液，過0.22 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜除菌；
[0081](4)檢查中間體溶液的含量、澄明度、pH值，分裝；
[0082](5.1)將冷凍箱溫度降至-5 V，制品入箱放置30min，再將凍干箱以25 V /min的速度降溫至_45°C，保溫2h，然后以10°C /min速度升溫至_5°C，保溫lh，再以30°C /min速度降至-45°C，保溫I小時；
[0083](5.2)凍干箱抽真空至10Pa，在6h內勻速將溫度升至_5°C，保溫4小時；
[0084](5.3)將凍干箱以1°C /min勻速升溫至25°C，保溫干燥6h，檢驗合格后即得。
[0085]本實施例所制備的凍干粉平均粒徑經掃描電鏡檢測為128nm，孔隙率為96%。
[0086]實施例4
[0087]處方:由以下組成的原料制備成1000瓶:炎琥寧160g，加注射用水至16L ；
[0088]制備方法:
[0089](I)按處方量稱取炎琥寧，加入處方量75%的注射用水，攪勻至充分溶解，測定pH值，利用PH調節(jié)劑將pH值調至6.5 ；
[0090](2)將溶液溫度控制在12 °C，加入0.08%針用活性炭，以64r/min的速度攪拌12min ；
[0091](3)用1.2 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜過濾除炭，用余下的25%的放冷的注射用水洗滌活性炭層，合并濾液，過0.22 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜除菌；
[0092](4)檢查中間體溶液的含量、澄明度、pH值，分裝；
[0093](5.1)將冷凍箱溫度降至-7 V，制品入箱放置24min，再將凍干箱以22 V /min的速度降溫至_45°C，保溫2h，然后以6°C /min速度升溫至_8°C，保溫0.5h，再以24°C /min速度降至_45°C，保溫I小時；
[0094](5.2)凍干箱抽真空至8Pa，在4h內勻速將溫度升至_12°C，保溫2小時；
[0095](5.3)將凍干箱以0.6V Mn勻速升溫至25°C，保溫干燥5h，檢驗合格后即得。
[0096]本實施例所制備的凍干粉平均粒徑經掃描電鏡檢測為115nm，孔隙率為96%。
[0097]實施例5
[0098]與實施例4相比，本實施例的區(qū)別僅在于處方為:由以下組成的原料制備成1000瓶:炎琥寧200g，加注射用水至20L。[0099]本實施例所制備的凍干粉平均粒徑經掃描電鏡檢測為118nm，孔隙率為95%。
[0100]實施例6
[0101]與實施例4相比，本實施例的區(qū)別僅在于處方為:由以下組成的原料制備成1000瓶:炎琥寧80g，加注射用水至8L。
[0102]本實施例所制備的凍干粉平均粒徑經掃描電鏡檢測為121nm，孔隙率為95%。
[0103]本發(fā)明還進一步提供如下試驗例，以進一步對本發(fā)明的技術方案進行說明。
[0104]試驗例I穩(wěn)定性試驗
[0105]1.試驗對象
[0106]實驗組1:本發(fā)明實施例1產品；
[0107]實驗組2:本發(fā)明實施例2產品；
[0108]實驗組3:本發(fā)明實施例3產品；
[0109]對照組1:中國申請CN1824321公開的實施例1 ;
[0110]對照組2:中國專利ZL201210023256.5公開的實施例1 ；
[0111]對照組3:采用本發(fā)明實施例1相同的處方，區(qū)別點在于制備工藝不同，具體為:注射用水為5L，凍干過程為:1、板溫設置_48°C，保溫5小時；2、加熱板層，按程序升溫:_45°C升溫至-10°C，共15小時；由-10°C升溫至(TC，共10小時；由(TC后升溫至25°C，共6小時；25°C保溫5小時；即得。`
[0112]2.考察項目及方法
[0113]考察項目:炎琥寧含量、外觀、可見異物、細菌內毒素等。
[0114]考察方法為本領域常規(guī)手段，具體為本領域技術人員所掌握。
[0115]3.試驗內容及結果
[0116]加速試驗:取樣品，置于溫度40°C ±2°C,相對濕度75%±5%條件下放置6個月，分別于第1、2、3、6月取樣，考察各項指標，結果見表1。
[0117]長期試驗:取樣品，置于25°C ±2°C，相對濕度60%±10%條件下放置，分別于第3、
6、9、12、18、24月取樣，考察各項指標，結果見表2。
[0118]表1加速試驗結果
【權利要求】
1.一種注射用炎琥寧凍干粉針制劑，其特征在于，按重量份計，所述制劑僅由30-50份炎琥寧和4000份的注射用水制備而成。
2.根據(jù)權利要求1所述的凍干制劑，其特征在于:按重量份計，所述制劑僅由40份炎琥寧和4000份的注射用水制備而成。
3.根據(jù)權利要求1所述的凍干制劑，其特征在于:所述制劑中，炎琥寧的含量為0.0Sg/單位制劑、0.16g/單位制劑和0.2g/單位制劑。
4.權利要求1-3任一項所述凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: (O按處方量稱取炎琥寧，加入處方量70-80%的注射用水，攪勻至充分溶解，測定pH值，利用PH調節(jié)劑將pH值調至6-7 ； (2)將溶液溫度控制在5-15°C，加入0.05-0.15%針用活性炭，攪拌10_20min ； (3)用1.2 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜過濾除炭，用余下的20-30%的放冷的注射用水洗滌活性炭層，合并濾液，過0.22 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜除菌； (4 )檢查中間體溶液的含量、澄明度、pH值，分裝； (5)冷凍干燥，即得。
5.根據(jù)權利要求4所述制備方法，其特征在于:所述的pH調節(jié)劑為氫氧化鈉。
6.根據(jù)權利要求4所述制 備方法，其特征在于:所述步驟2中攪拌速度為60-65r/min。
7.根據(jù)權利要求4所述制備方法，其特征在于:所述步驟2為:將溶液溫度控制在10°C,加入0.1%針用活性炭，64r/min的速度攪拌15min。
8.根據(jù)權利要求4所述制備方法，其特征在于:所述的冷凍干燥具體包括如下步驟: (5.1)將冷凍箱溫度降至-10~_5°C，制品入箱放置20~30min，再將凍干箱以15~250C /min的速度降溫至-45°C，保溫I~2h，然后以5~10°C /min速度升溫至-10~_5°C，保溫0.5~lh，再以20~30°C /min速度降至-45°C，保溫I小時； (5.2)凍干箱抽真空至5~10Pa，在4~6h內勻速將溫度升至_15~_5°C，保溫2~4小時； (5.3)將凍干箱以0.5~1°C /min勻速升溫至25°C，保溫干燥3~6h，檢驗合格后即得。
9.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于:所述方法包括如下步驟: (O按處方量稱取炎琥寧，加入處方量70-80%的注射用水，攪勻至充分溶解，測定pH值，利用PH調節(jié)劑將pH值調至6-7 ； (2)將溶液溫度控制在5-15°C，加入0.05-0.15%針用活性炭，以60_65r/min的速度攪拌 10-20min ； (3)用1.2 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜過濾除炭，用余下的20-30%的放冷的注射用水洗滌活性炭層，合并濾液，過0.22 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜除菌； (4 )檢查中間體溶液的含量、澄明度、pH值，分裝； (5.1)將冷凍箱溫度降至-10~_5°C，制品入箱放置20~30min，再將凍干箱以15~250C /min的速度降溫至-45°C，保溫I~2h，然后以5~10°C /min速度升溫至-10~_5°C，保溫0.5~lh，再以20~30°C /min速度降至-45°C，保溫I小時； (5.2)凍干箱抽真空至5~10Pa，在4~6h內勻速將溫度升至_15~_5°C，保溫2~4小時； (5.3)將凍干箱以0.5~1°C /min勻速升溫至25°C，保溫干燥3~6h，檢驗合格后即得。
10.根據(jù)權利要求9所述的制備方法，其特征在于:所述方法包括如下步驟: (1)按處方量稱取炎琥寧，加入處方量75%的注射用水，攪勻至充分溶解，測定pH值，利用PH調節(jié)劑將pH值調至6 ; (2)將溶液溫度控制在10°C，加入0.1%針用活性炭，以64r/min的速度攪拌15min ； (3)用1.2 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜過濾除炭，用余下的25%的放冷的注射用水洗滌活性炭層，合并濾液，過0.22 μ m的混合纖維素酯微孔濾膜除菌； (4)檢查中間體溶液的含量、澄明度、pH值，分裝； (5.1)將冷凍箱溫度降至_8°C，制品入箱放置25min，再將凍干箱以20°C /min的速度降溫至_45°C，保溫1.5h，然后以8°C /min速度升溫至_8°C，保溫0.5h，再以25°C /min速度降至_45°C，保溫I小時； (5.2)凍干箱抽真空至8Pa，在5h內勻速將溫度升至_10°C，保溫3小時； (5.3)將凍干箱以0.8°C /min勻 速升溫至25°C，保溫干燥4h，檢驗合格后即得。
【文檔編號】A61K9/19GK103494779SQ201310460314
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年9月30日 優(yōu)先權日:2013年9月30日
【發(fā)明者】李琦, 楊磊 申請人:悅康藥業(yè)集團有限公司