注射用奧拉西坦凍干制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種注射用奧拉西坦的凍干制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。所述凍干制劑為奧拉西坦與D-山梨醇、甘露醇以重量比1:0.2-0.25:0.05-0.1形成的晶型化物，由此使得生產(chǎn)周期縮短近20小時(shí)，成品率提高到99%以上，不會(huì)發(fā)生產(chǎn)品上移、噴瓶等現(xiàn)象，藥物分子被束縛在晶格當(dāng)中，含水量極低，可控制在0.1%以下，不易降解，穩(wěn)定性更好，有效期長達(dá)36個(gè)月，雜質(zhì)含量大大降低，單個(gè)最大雜質(zhì)＜0.1%，總雜質(zhì)＜0.5%。生產(chǎn)中不涉及任何有機(jī)溶媒，能耗及成本大幅降低，工藝綠色環(huán)保，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。與現(xiàn)有產(chǎn)品相比本發(fā)明提供的奧拉西坦凍干制劑療效顯著增強(qiáng)，更適合臨床應(yīng)用。
【專利說明】注射用奧拉西坦凍干制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，本發(fā)明涉及ー種注射用奧拉西坦的凍干制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]奧拉西坦(Oxiracetam)，化學(xué)名稱為4_羥基_2_氧代-1-吡咯烷こ酰胺，1974年由意大利ISF S.P.A公司首先研發(fā)合成，1987年在意大利首次上市，目前在中國、意大利、韓國、日本等國家已經(jīng)廣泛用于臨床。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.注射用奧拉西坦凍干制劑，其特征在于，所述凍干粉針制劑是由奧拉西坦、山梨醇、甘露醇和注射用水制備而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧拉西坦凍干制劑，其特征在于，所述凍干粉針制劑中奧拉西坦與D-山梨醇、甘露醇的重量比為1:0.2-0.25:0.05-0.1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧拉西坦凍干制劑，其特征在于，所述凍干粉針制劑的水分含量在0.1%以下，單個(gè)最大雜質(zhì)小于0.1%，總雜質(zhì)小于0.5%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的奧拉西坦凍干制劑，其特征在于，所述凍干粉針制劑是由下列重量配比的組分配制溶液后凍干制成的:組分1000支I U.S:
奧拉西坦IOOOg
D-山梨醇200-250g
甘 SS 醇50-1OOg注射用水加至3000m:L
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的奧拉西坦凍干制劑，其特征在于，所述凍干粉針制劑是由下列重量配比的組分配制溶液后凍干制成的:組分ICWO支丨丨〗S
奧拉 IlfifiIOOOg
D-1丨丨梨醇216g
甘露醇84g注射用水加至3000ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的任一奧拉西坦凍干制劑，其特征在于，所述凍干粉針制劑的凍干粉末是一種晶型化物，所述晶型化物使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射圖譜(X-RPD)中，在反射角 2 Θ % 13.5±0.2。, 15.6±0.2。, 17.9±0.2。, 19.9±0.2。，22.3±0.2。，26.4±0.2° 處有特征峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的奧拉西坦凍干制劑，其特征在于，所述晶型化物還在反射角2 Θ 為 21.5±0.2°，25.5±0.2°，27.9±0.2°，33.5±0.2°，33.9±0.2° 處有特征峰。
8.一種制備如權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求所述的奧拉西坦凍干制劑的方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)取2400ml注射用水，調(diào)溫至55-65°C，加入處方量的奧拉西坦、D-山梨醇、甘露醇，攪拌溶解，得藥液； (2)將藥液降溫至35°C以下，加入藥用炭，攪拌吸附，脫炭過濾，濾液用5%Na0H調(diào)pH值至5.0-5.5，加注射用水至3000ml，用0.22 μ m微孔濾膜精濾，得精濾液； (3)取精濾液檢驗(yàn)合格后，灌裝于西林瓶中； (4)將西林瓶移至凍干機(jī)板層，進(jìn)行冷凍干燥后，封膠塞，壓鋁蓋，包裝。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備奧拉西坦凍干制劑的方法，其特征在于，所述步驟(I)注射用水調(diào)整溫度為60°C ;攪拌至少30分鐘，轉(zhuǎn)速為40Hz ;所述步驟(2)降溫至25-30°C ；藥用炭加入量按g/ml計(jì)，為藥液總體積的0.25-1%。；攪拌吸附15分鐘以上；優(yōu)選的，所述步驟(2)降溫至25-27°C ;藥用炭加入量按g/ml計(jì)，為藥液總體積的0.5%。。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備奧拉西坦凍干制劑的方法，其特征在于，所述冷凍干燥包括如下步驟: (1)預(yù)凍: 板層溫度從室溫降至_15°C，所用時(shí)間I小時(shí)，保持6小時(shí)；繼續(xù)降至-30°C，所用時(shí)間23分鐘，保持2.5小時(shí)； (2)升華: 后箱溫度降至_40°C以下時(shí)，抽真空至35Pa以下，凍干箱板層緩慢升溫至_12°C，所用時(shí)間100分鐘，保持8.5小時(shí)；板層繼續(xù)升溫至1°C，所用時(shí)間60分鐘，保持4小時(shí)，待產(chǎn)品溫度升高到接近板層溫度，后箱溫度出現(xiàn)明顯降低，升華結(jié)束； (3)干燥:繼續(xù)升溫至板溫40°C，所用時(shí)間80分鐘，保持3.5小吋； (4)當(dāng)干燥箱內(nèi)真空度上升趨緩、無明顯變化吋，凍干結(jié)束。
【文檔編號(hào)】A61K31/4015GK103446067SQ201310420983
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月16日
【發(fā)明者】孫鵬, 王金戌, 張 育, 高志峰, 王晨光, 孫成勇, 張文靜, 王麗麗 申請人:石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司