一種苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑及其制備方法，目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中陰道用劑型的不足之處，藥物使用方便，患者無異物感，同時(shí)陰道內(nèi)形成藥物貯庫(kù)，藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，能充分提高苦參堿的生物利用度。其由以下重量百分比的原料制備而來：苦參堿0.25%-1.5%，卵磷脂0.25%-1.5%，殼聚糖0.5%-1%，低分子醇13%-30%，磷酸鹽緩沖液38%-55%，泊洛沙姆15%-35%，甘油5%-10%。本發(fā)明以乙醇、丙二醇為柔軟劑的二元醇質(zhì)體具有更高的包封率和穩(wěn)定性，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，而且能夠增加體內(nèi)外的經(jīng)皮滲透性，使藥物緩慢釋放，提高了治療作用，另外無明顯毒性。
【專利說明】—種苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種陰道用苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】 [0002]婦科疾病，如滴蟲性、念珠性陰道炎、慢性宮頸炎、老年性陰道炎、盆腔炎等，為婦科常見疾病，具有反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈的特點(diǎn)。婦科類疾病常由滴蟲、霉菌和細(xì)菌感染引起，亦可由混合感染引起。這些疾病的治療主要由抗菌藥物陰道局部外用為主。由于這類疾病發(fā)病廣、病程長(zhǎng)和易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)以及近年來致病菌對(duì)藥物的敏感性下降等原因使得全球廣大患者飽受痛苦，因此臨床上開發(fā)這類新藥顯得非常重要。
[0003]苦參堿亦稱母菊堿，是從豆科植物苦參、苦豆子、廣豆根等中分離出來的生物堿，是白金雀兒堿的異構(gòu)體成分，屬于喹諾里西啶類生物堿，有多方面的藥理作用和功效，如抗菌、抗炎、抗風(fēng)濕、抗腫瘤、抗過敏、抗病毒、抗寄生蟲、抗心律失常、消腫利尿、免疫及生物反應(yīng)調(diào)節(jié)作用等，可用于各種炎癥性皮膚病、關(guān)節(jié)炎、腫瘤等的治療。經(jīng)反復(fù)臨床驗(yàn)證苦參堿具有清熱解毒、祛風(fēng)燥濕、消炎止痛、止癢生肌作用，對(duì)多種致病菌、皮膚真菌、滴蟲、阿米巴原蟲等均有良好的抑制和殺滅作用。因此，臨床上苦參堿外用制劑多用于治療慢性宮頸炎、宮頸糜爛、滴蟲性和霉菌性陰道炎、老年性陰道炎、附件炎、外陰瘙癢外陰濕疹等病癥。
[0004]臨床上用于治療婦科類疾病時(shí)，苦參堿制劑通常是做成陰道栓、泡騰片、膜劑和凝膠劑，這些傳統(tǒng)劑型在實(shí)際使用時(shí)存在著一定的缺陷:栓劑采用的是固體給藥形式，有異物感、患者順應(yīng)性差、使用不便且存在用藥死角的問題；泡騰片(專利CN1439370A)雖然給藥均勻，但是局部作用時(shí)間短、且大量水溶性基質(zhì)排出物污染衣物；膜劑(專利CN1593408A)具有緩釋特性，可以解決藥物作用時(shí)間短的問題，但是存在用藥死角、有異物感，同時(shí)在給藥時(shí)患者的順應(yīng)性較差；苦參堿凝膠(專利CN1410060A)是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2005年批準(zhǔn)上市的新藥。該藥是原料藥苦參總堿與基質(zhì)卡波姆940等輔料經(jīng)現(xiàn)代工藝加工制成的棕色透明膠凍狀半固體水溶性凝膠，具有抗菌消炎之功效，用于宮頸糜爛、滴蟲性陰道炎及陰道真菌感染等婦科慢性炎癥。凝膠劑優(yōu)于以往陰道給藥的各種其他劑型，但是苦參堿凝膠仍舊是半固體形式給藥，藥物與病患組織接觸不均勻，容易造成用藥死角的問題，而且，普通凝膠劑的黏度較小，在患部很容易由于生理分泌物的稀釋流出體外，這些固有缺陷極大地影響了苦參堿的療效。
[0005]溫度敏感性原位凝膠的出現(xiàn)為解決這個(gè)問題帶來了希望，溫度敏感型原位凝膠(thermosensitive in situ gel)是一類對(duì)溫度變化敏感的智能型高分子聚合物凝膠,可隨貯藏條件和用藥部位的溫度變化發(fā)生相轉(zhuǎn)變形成非化學(xué)交聯(lián)的凝膠，其形成是溫度改變后氫鍵或疏水作用也隨之改變導(dǎo)致聚合物的物理狀態(tài)發(fā)生改變，即環(huán)境溫度低于最低臨界相變溫度(LCST)時(shí)呈現(xiàn)液體狀態(tài)，高于LCST時(shí)呈現(xiàn)半固體凝膠狀態(tài)，當(dāng)注射進(jìn)入人體后可填充于組織間隙，在體內(nèi)可迅速發(fā)生相轉(zhuǎn)變，在注射部位形成半固體狀態(tài)凝膠，從而達(dá)到局部給藥或延長(zhǎng)藥物在用藥部位的滯留時(shí)間的目的，以提高生物利用度。[0006]泊洛沙姆類高聚物是其中研究和運(yùn)用最多的一類凝膠材料，已公開的專利:一種含苦參堿類生物堿的熱敏凝膠劑及其制備方法(專利號(hào):CN1850076A)，該溫敏凝膠劑以液體形式給藥，用藥方便，患者順應(yīng)性好，同時(shí)藥物與給藥部位粘膜緊密接觸，和以往劑型相比具有明顯的優(yōu)越性，但是研究表明，羥丙甲基纖維素的加入對(duì)凝膠溶解和藥物釋放的延緩作用較小。因此，凝膠溶解過快，藥物隨凝膠液流失的問題限制了該苦參類生物堿熱敏凝膠的臨床運(yùn)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)中劑型的不足之處，提供一種陰道用苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑及其制備方法，其使用方便，患者無異物感，同時(shí)陰道內(nèi)形成藥物貯庫(kù)，藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，能充分提高苦參堿的生物利用度。
[0008]為達(dá)到上述目的，采用技術(shù)方案如下:
[0009]一種苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑，由以下重量百分比的原料制備而來:
[0010]苦參堿0.25%-1.5%
[0011]卵磷脂0.25%-1.5%
[0012]殼聚糖0.5%-1%
[0013]低分子醇13%_30%
[0014]磷酸鹽緩沖液38%_55%
[0015]泊洛沙姆15%_35 %
[0016]甘油5%_10%
[0017]按上述方案，所述的低分子醇為乙醇和丙二醇的混合，且體積比乙醇:丙二醇為1-9:1。
[0018]按上述方案，所述的泊洛沙姆為泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合，且按質(zhì)量比泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為1-5:1。
[0019]按上述方案，所述的磷酸鹽緩沖液pH值為3.5-6.0。
[0020]按上述方案，所述的苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑的制備方法，包括以下步驟:
[0021]I)將卵磷脂與低分子醇混合，得到卵磷脂的低分子醇溶液；將苦參堿溶于磷酸鹽緩沖液，保持37土1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液；在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散，濾膜過濾，得到乳清色的苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液；
[0022]2)向苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液中加入殼聚糖，低溫保存；再加入甘油和泊洛沙姆攪拌均勻，低溫保存，得到乳清色的苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑。
[0023]按上述方案，步驟2)中所述低溫保存的溫度為-10°C到0°C ;保存時(shí)間為24h到48h。
[0024]在生物粘膜粘附性材料的選用上采用殼聚糖，即利用了其生物粘附性，又利用了其特有的抗菌性能。醇質(zhì)體是一種新的脂質(zhì)體載體，其磷脂膜具有優(yōu)越的柔性和變形性，易于穿過皮膚與黏膜，特別是以乙醇、丙二醇為柔軟劑的二元醇質(zhì)體具有更高的包封率和穩(wěn)定性。二元醇質(zhì)體能夠攜帶包封的藥物，同時(shí)也能夠促進(jìn)未包封的藥物透過生物膜，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，而且能夠增加體內(nèi)外的經(jīng)皮滲透性，使藥物緩慢釋放，提高了治療作用，另外無明顯毒性。[0025]本發(fā)明采用乙醇和丙二醇合用，制備更為穩(wěn)定的二元醇質(zhì)體，二元醇質(zhì)體分散于溫敏凝膠基質(zhì)中，形成復(fù)合給藥載體，給藥后能迅速在陰道表面鋪展并形成半固體凝膠層，使藥物滯留在患處的時(shí)間延長(zhǎng)，從而有效地發(fā)揮各種藥效。利用醇質(zhì)體高效的經(jīng)皮滲透性，使得苦參堿更好地通過陰道粘膜，也能夠使得苦參堿在陰道組織中形成藥物貯庫(kù)，從而延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，提高治療效果。
[0026]本發(fā)明的有益效果如下:
[0027]1)給藥方便，患者順應(yīng)性好，用后不污染衣物；
[0028]2)藥物在陰道內(nèi)能夠持續(xù)釋放，同時(shí)利用二元醇質(zhì)體的經(jīng)皮滲透性，促進(jìn)藥物穿過陰道粘膜，形成藥物貯庫(kù)，發(fā)揮長(zhǎng)效作用；
[0029]3)制備簡(jiǎn)單，不需要使用特殊設(shè)備，有利于工業(yè)化生產(chǎn)和推廣運(yùn)用。
【具體實(shí)施方式】
[0030]通過下述實(shí)例將有助于理解本發(fā)明，但以下實(shí)例僅用于更具體的說明本發(fā)明的實(shí)施，不用于對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的限定。
[0031]實(shí)施例1
[0032]I)取苦參堿0.25g溶于53.65g磷酸鹽緩沖液(pH值為4.5)，保持37± 1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液(卵磷脂1.5g，低分子醇13.0g,乙醇:丙二醇為
I:1);在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散90S，0.45 μ m濾膜過濾，得到乳清色苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液；
[0033]2)向苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液加入0.6g殼聚糖，低溫保存(_4°C、24h);再加入6g甘油和25g泊洛沙姆(泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為4:1)，攪拌均勻后低溫保存(_4°C、24h)，得到乳清色的苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑。
[0034]以每個(gè)單位制劑10g，分裝于一次性陰道推注器中，外加包裝，使用時(shí)推注于陰道內(nèi)。
[0035]實(shí)施例2
[0036]I)取苦參堿1.0g溶于41.2g磷酸鹽緩沖液(pH值為4.0)，保持37±1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液(卵磷脂1.0g，低分子醇30.0g,乙醇:丙二醇為2:I);在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散90S，0.45 μ m濾膜過濾，得到乳清色苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液；
[0037]2)向苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液加入0.8g殼聚糖，低溫保存(_10°C、48h);再加入IOg甘油和16g泊洛沙姆(泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為3:1 )，攪拌均勻后低溫保存(_4°C、24h)，得到乳清色的苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑。
[0038]以每個(gè)單位制劑4g，分裝于一次性陰道推注器中，外加包裝，使用時(shí)推注于陰道內(nèi)。
[0039]實(shí)施例3
[0040]I)取苦參堿0.25g溶于55g磷酸鹽緩沖液(pH值為3.5)，保持37土 1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液(卵磷脂0.25g，低分子醇18.5g，乙醇:丙二醇為5:
I);在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散90S，0.45 μ m濾膜過濾，得到乳清色苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液；[0041]2)向苦參堿二兀醇質(zhì)體混懸液加入1.0g殼聚糖,低溫保存(_4°C、24h);再加入5g甘油和20g泊洛沙姆(泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為1:1)，攪拌均勻后低溫保存(_10°C、48h)，得到乳清色的苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑。
[0042]以每個(gè)單位制劑10g，分裝于一次性陰道推注器中，外加包裝，使用時(shí)推注于陰道內(nèi)。
[0043]實(shí)施例4
[0044]I)取苦參堿0.5g溶于38g磷酸鹽緩沖液(pH值為6.0)，保持37± 1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液(卵磷脂1.0g，低分子醇20g，乙醇:丙二醇為7:3);在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散90S，0.45 μ m濾膜過濾，得到乳清色苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液；
[0045]2)向苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液加入0.5g殼聚糖，低溫保存(0°C、24h);再加入IOg甘油和30g泊洛沙姆(泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為2:1 )，攪拌均勻后低溫保存((TC、24h)，得到乳清色的苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑。
[0046]以每個(gè)單位制劑5g，分裝于一次性陰道推注器中，外加包裝，使用時(shí)推注于陰道內(nèi)。
[0047]實(shí)施例5 [0048]1)取苦參堿0.258溶于388磷酸鹽緩沖液(？!1值為5.0)，保持37±11:恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液(卵磷脂0.25g，低分子醇18g，乙醇:丙二醇為4:1);在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散90S，0.45 μ m濾膜過濾，得到乳清色苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液；
[0049]2)向苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液加入0.5g殼聚糖，低溫保存(_10°C、24h);再加入8g甘油和35g泊洛沙姆(泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為5:1 )，攪拌均勻后低溫保存(_10°C、24h)，得到乳清色的苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑。
[0050]以每個(gè)單位制劑10g，分裝于一次性陰道推注器中，外加包裝，使用時(shí)推注于陰道內(nèi)。
[0051]實(shí)施例6
[0052]I)取苦參堿1.5g溶于44.3g磷酸鹽緩沖液(pH值為4.0)，保持37± 1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液(卵磷脂1.5，低分子醇24g，乙醇:丙二醇為7:1);在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散90S，0.45 μ m濾膜過濾，得到乳清色苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液；
[0053]2)向苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液加入0.7g殼聚糖，低溫保存(0°C、24h);再加入8g甘油和20g泊洛沙姆(泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為2:1 )，攪拌均勻后低溫保存((TC、24h)，得到乳清色的苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑。
[0054]以每個(gè)單位制劑3g，分裝于一次性陰道推注器中，外加包裝，使用時(shí)推注于陰道內(nèi)。
[0055]實(shí)施例7
[0056]I)取苦參堿1.5g溶于38g磷酸鹽緩沖液(pH值為4.5)，保持37±1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液(卵磷脂1.5g，低分子醇23.4g，乙醇:丙二醇為9:1);在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散90S，0.45 μ m濾膜過濾，得到乳清色苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液；
[0057]2)向苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液加入0.6g殼聚糖，低溫保存(_4°C、24h);再加入IOg甘油和25g泊洛沙姆(泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為4:1 )，攪拌均勻后低溫保存(_4°C、24h)，得到乳清色的苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑。
[0058]以每個(gè)單位制劑3g，分裝于一次性陰道推注器中，外加包裝，使用時(shí)推注于陰道內(nèi)。
[0059]苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑的相變溫度及可逆性測(cè)定
[0060]測(cè)試樣品:按照實(shí)施例1-7所述組方和制備方法制備的苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑。
[0061]相變溫度測(cè)定方法:取ImL苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠溶液，置于IOmL試管中，將其放置于恒溫水浴中逐漸升溫，每步升溫為0.1°C，達(dá)到指定溫度后穩(wěn)定5min，根據(jù)流動(dòng)(sol)-不流動(dòng)(gel)的原則進(jìn)行判斷，記錄溫度。發(fā)生相變后，取出置冰箱中，IOmin后觀察是否恢復(fù)為液體，判斷相變是否可逆。
[0062]測(cè)試結(jié)果如下表所示:
[0063]
【權(quán)利要求】
1.一種苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑，其特征在于由以下重量百分比的原料制備而來:
苦參堿 0.25%-1.5%
卵磷脂 0.25%-1.5% 殼聚糖0.5%-1% 低分子醇13%-30% 磷酸鹽緩沖液38%-55% 泊洛沙姆15%-35% 甘油 5%-10%。
2.如權(quán)利要求1所述苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑，其特征在于所述的低分子醇為乙醇和丙二醇的混合，且體積比乙醇:丙二醇為1-9:1。
3.如權(quán)利要求1所述苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑，其特征在于所述的泊洛沙姆為泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合，且按質(zhì)量比泊洛沙姆407:泊洛沙姆188為1_5:1。
4.如權(quán)利要求1所述苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑，其特征在于所述的磷酸鹽緩沖液pH 值為 3.5-6.0。
5.如權(quán)利要求1所述苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 1)將卵磷脂與低分子醇混合，得到卵磷脂的低分子醇溶液；將苦參堿溶于磷酸鹽緩沖液，保持37±1°C恒溫；在攪拌下緩慢加入卵磷脂的低分子醇溶液；在冰浴條件下采用探頭式超聲儀超聲分散，濾膜過濾，得到乳清色的苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液； 2)向苦參堿二元醇質(zhì)體混懸液中加入殼聚糖，低溫保存；再加入甘油和泊洛沙姆攪拌均勻，低溫保存，得到乳清色的苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑。
6.如權(quán)利要求5所述苦參堿二元醇質(zhì)體溫敏凝膠劑的制備方法，其特征在于步驟2)中所述低溫保存的溫度為-1(TC到0°C ;保存時(shí)間為24h到48h。
【文檔編號(hào)】A61K9/06GK103462883SQ201310405163
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月6日
【發(fā)明者】劉小平, 林如文 申請(qǐng)人:武漢理工大學(xué)