一種氫溴酸普拉格雷片劑及其制備方法
【專利摘要】一種氫溴酸普拉格雷片劑，由如下方法制備：（1）氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，然后加入氣相二氧化硅進(jìn)行吸附；（2）將上述混合物與藥學(xué)上可接受的輔料混合，壓片。所得到的片劑穩(wěn)定性高、制備工藝簡單，適合大生產(chǎn)需要。
【專利說明】一種氫溴酸普拉格雷片劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種氫溴酸普拉格雷片劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 普拉格雷最初由美國大型生物制藥企業(yè)禮來和日本第一制藥三共合作研制。它是 一種腺苷二磷酸（ADP)受體拮抗劑，作為抗凝血劑，它屬于前體藥物，本身并不具有活性， 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成它的活性代謝產(chǎn)物R-138727 ;R-138727減少了對細(xì)胞色素 P-450酶的依賴 性，并且迅速的、特異的、不可逆的結(jié)合到血小板P2Y12的嘌呤堿基受體，抑制ADP調(diào)節(jié)血小 板的活性和聚集。主要用于需要經(jīng)皮冠狀動脈綜合征的患者，包括需要進(jìn)行支架置入術(shù)的 患者。
[0003] 美國專利6693115B2公開了普拉格雷的鹽酸鹽和馬來酸鹽的制備，這兩種鹽的 形式在他們穩(wěn)定性和藥效方面均有不同程度的提高，其鹽酸鹽制劑已在歐美上市，商品名 Efient0
[0004] 專利W02008073759指出普拉格雷在存儲過程中易于水解和氧化，雖然普拉格雷 的氫溴酸鹽的穩(wěn)定性有一定程度的改善，但仍不盡如人意。
[0005] 中國發(fā)明專利申請CN101804042公開了一種普拉格雷片劑的制備方法，其技術(shù)方 案就是通過壓片制備片芯，再在片芯上包覆含抗氧劑的胃溶性保護(hù)層，在含抗氧劑的胃溶 性保護(hù)層外還可以再包覆胃溶性薄膜衣，其目的在于通過加抗氧化層來保證普拉格雷的穩(wěn) 定性。其缺點(diǎn)在于抗氧層只能減少普拉格雷的氧化，而包衣過程中濕熱等因素的影響水解 產(chǎn)物反而增加更快；制備工藝復(fù)雜；同時大量抗氧劑、著色劑的應(yīng)用對人體存在潛在的危 害。
[0006] 中國發(fā)明專利申請CN101568339公開了普拉格雷的制品，其包含在正液化氣體壓 力下將普拉格雷的片劑、囊形片、膠囊或其它固體劑型包裝于空氣和/或濕氣不能透過的 容器中，以此解決普拉格雷的穩(wěn)定性問題，生產(chǎn)操作難度大，成本高。
[0007] 中國發(fā)明專利申請CN101919823公開了一種治療血栓的藥用組合物，其技術(shù)方案 在于該藥用組合物含有氫溴酸普拉格雷5-20mg及其藥學(xué)上可接受的輔料，且以包衣片劑 的形式存在，包衣過程中不可避免的用到水或其它非水溶劑且需要加熱，所用溶劑也都會 有殘留，這些因素都會加速普拉格雷的水解和氧化，造成片劑不穩(wěn)定。
[0008] CN102784097A公開一種穩(wěn)定的普拉格雷氫溴酸鹽組合物及制備方法，其中與普拉 格雷氫溴酸鹽組合的剩余組合物，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上不含有金屬元素，采用干法與濕法制粒相 結(jié)合的方法。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)中的文獻(xiàn)均未從根本上解決氫溴酸普拉格雷易水解和氧化的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人的目的是提供一種穩(wěn)定的氫溴酸普拉格雷片劑。該 片劑由如下方法制備： toon] (I)氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，然后加入氣相二氧化硅進(jìn)行 吸附；
[0012] (2)將上述混合物與藥學(xué)上可接受的輔料混合，壓片。
[0013] 具體技術(shù)方案為：
[0014] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，氫溴酸普拉格雷與油酸聚乙二醇甘油酯 的重量比為1:3-15。
[0015] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，氫溴酸普拉格雷與油酸聚乙二醇甘油酯 的重量比為1:8。
[0016] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，油酸聚乙二醇甘油酯與氣相二氧化硅的 重量比為1:卜5。
[0017] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，油酸聚乙二醇甘油酯與氣相二氧化硅的 重量比為1:3。
[0018] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，藥學(xué)上可接受的輔料為填充劑、崩解劑 和潤滑劑。
[0019] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀 粉、糊精、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種。
[0020] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。
[0021] 所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、 二氧化硅中的一種或多種。
[0022] 本發(fā)明第二個目的是提供一種氫溴酸普拉格雷的制備方法，具體包括如下步驟：
[0023] (1)氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，然后加入氣相二氧化硅進(jìn)行 吸附；
[0024] (2)將上述混合物與藥學(xué)上可接受的輔料混合，壓片。
[0025] 將氫溴酸普拉格雷溶解在可口服的油相中，選擇油酸聚乙二醇甘油酯作為油相， 油酸聚乙二醇甘油酯為制備微乳制劑中常用的油相，安全性高。
[0026] 進(jìn)一步地，發(fā)明人用氣相二氧化硅對油溶液進(jìn)行吸附，然后與藥學(xué)上常見的輔料 混合,壓片。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),藥物穩(wěn)定性大大提高。
[0027] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)勢：
[0028] (1)藥物穩(wěn)定性好；
[0029] (2)制備工藝簡單，適合大生產(chǎn)需要；

【具體實(shí)施方式】
[0030] 以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本 發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在 本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0031] 實(shí)施例1
[0032] 氣'湊_普拉搞化 油酸聚乙：齡:ιι-__ 7.? +^丨：氣化砘 7% flJftftS? Η% 乳糖 ?% 羧 Φ.?淀?Λ J〇? ?取代懸WISIT維素 Sg 硬脂酸鎂 2ι :M 化IS 4g
[0033] 制備工藝：
[0034] 氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，加入氣相二氧化硅吸附，然后與 過100目篩的預(yù)膠化淀粉、乳糖、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素混合均勻，最后與硬 脂酸鎂、二氧化硅混合，壓片。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 51溴_普拉格?〗? Sg 油酸聚乙.：醇付油_ ISg 氣相二氣化硅 75g 預(yù)膠化淀粉 80g 羧甲艱淀粉鈉 IOg 硬胎_鎂 2g
[0037] 制備工藝：
[0038] 氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，加入氣相二氧化硅吸附，然后與 過100目篩的預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉混合均勻，最后與硬脂酸鎂混合，壓片。
[0039] 實(shí)施例3
[0040] / C '·\? ,lf/ I ^ I-iJ ^ r· r 氣濃酸H控榻 W Sg _酸聚乙二醇It油flii 40g 氣 ti 二氧120g --ft?# SOg 羧￥基淀*鋪 Wg ?歷_? 2g
[0041] 制備工藝：
[0042] 氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，加入氣相二氧化硅吸附，然后與 過100目篩的預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉混合均勻，最后與硬脂酸鎂混合，壓片。
[0043] 實(shí)施例4
[0044] 氫*酸普拉格雷 Sk _酸聚乙二醇IiIlMii HOk +1相：試化《 -ISOk TIJSftIie HOg 羧￥基淀*_ 1%
[0045] 硬脂酸鎂 2g
[0046] 制備工藝：
[0047] 氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，加入氣相二氧化硅吸附，然后與 過100目篩的預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉混合均勻，最后與硬脂酸鎂混合，壓片。
[0048] 對比實(shí)施例1
[0049] 酸作控*雷 5κ 氣相二iMte 12〇g MRft 淀? 8〇g 羧零基淀?輪 IOg mmmm 奴
[0050] 制備工藝：
[0051] 氫溴酸普拉格雷過100目篩，與過100目篩的預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、氣相二 氧化硅混合均勻，最后與硬脂酸鎂混合，壓片。
[0052] 對比實(shí)施例2
[0053] '4浪酸涔拉格丨丨I' Sg €油酸丨40g 1相.：.?化硅 120g 預(yù)膠化淀粉 80g 羧甲堪淀粉鈉 IOg 硬脂酸鎂 2g
[0054] 制備工藝：
[0055] 氫溴酸普拉格雷溶解在亞油酸甘油酯中，加入氣相二氧化硅吸附，然后與過100 目篩的預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉混合均勻，最后與硬脂酸鎂混合，壓片。
[0056] 對比實(shí)施例3
[0057]
[0058] 氮漠酸普揎格笛 Sg 預(yù)?他淀》 80s ￥*--_ IOg 硬脂酸儀 2g
[0059] 制備工藝：
[0060] 氫溴酸普拉格雷過100目篩，然后與過100目篩的預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉混合 均勻，最后與硬脂酸鎂混合，壓片。
[0061] 對比實(shí)施例4
[0062] W: ? ?分比計(jì)，爭位％。 S漠酸Il拉格A 5%, ΙΙ'-- (#) 10% ΙΙ'&Ι-- 14% 微纖維尜（外） 20*1 微品纖維教 12.51 〒淀繼（外） 1? 〒淀粉 15% KW坫纖維桌 〇.5?1 蔗糠崖膽酸β B?ft ?脂酸 2?A
[0063] 制備工藝：
[0064] 片劑制備工藝過程：取配方量的普拉格雷氫溴酸鹽，與外加部分的甘露醇、微晶纖 維素和干淀粉混合，干法制粒；剩余部分甘露醇、微晶纖維素和干淀粉混合，以羥丙基纖維 素為粘合劑濕法制粒。兩份顆粒加入蔗糖脂肪酸酯和硬脂酸的混合均勻，壓片，包衣。
[0065] 驗(yàn)證實(shí)施例
[0066] 有關(guān)物質(zhì)測定。照高效液相色譜法（中國藥典2010版二部附錄VD)色譜條件與 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-0.05mol/L枸櫞酸（70 : 30)為流 動相，檢測波長220nm。理論塔板數(shù)按普拉格雷計(jì)不低于4000。測定法取本品的細(xì)粉適量 (約相當(dāng)于C20H20FN03S10mg)，置IOml量瓶中，用乙腈超聲使溶解，放冷，稀釋至刻度，搖 勻，用0. 45 μ m濾膜濾過，取續(xù)濾液作供試品溶液；精密量取供試品溶液lml，置IOOml量瓶 中，加乙腈稀釋至刻度，作對照品溶液；量取對照溶液20 μ 1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈 敏度，使主成分峰的峰高為記錄儀滿量程的25%，再精密量取供試品溶液與對照品溶液各 20 μ 1分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至氫溴酸普拉格雷峰保留時間的3倍，供試品溶液 的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰峰面積之和不得大于對照品溶液的主峰面積（1.0% )。 結(jié)果見表1。
[0067] 表I. 40°C和濕度75%RH條件下有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果
[0068]

【權(quán)利要求】
1. 一種氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于它由如下方法制備： (1) 氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，然后加入氣相二氧化硅進(jìn)行吸 附； (2) 將上述混合物與藥學(xué)上可接受的輔料混合，壓片。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于氫溴酸普拉格雷與油酸聚 乙二醇甘油酯的重量比為1:3?15。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于氫溴酸普拉格雷與油酸聚 乙二醇甘油酯的重量比為1:8。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于油酸聚乙二醇甘油酯與氣 相二氧化硅的重量比為1:1?5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于油酸聚乙二醇甘油酯與氣 相二氧化硅的重量比為1:3。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于藥學(xué)上可接受的輔料為填 充劑、崩解劑和潤滑劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于填充劑為乳糖、甘露醇、微 晶纖維素、淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的氫溴酸普拉格雷片劑，其特征在于潤滑劑為滑石粉、硬脂酸 鎂、硬脂酸鋅、二氧化硅中的一種或多種。
10. -種根據(jù)權(quán)利要求1?10任一項(xiàng)所述的氫溴酸普拉格雷片劑的制備方法，其特征 在于它包含如下步驟： (1) 氫溴酸普拉格雷溶解在油酸聚乙二醇甘油酯中，然后加入氣相二氧化硅進(jìn)行吸 附； (2) 將上述混合物與藥學(xué)上可接受的輔料混合，壓片。
【文檔編號】A61K47/04GK104337784SQ201310335509
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年8月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月2日
【發(fā)明者】趙志全, 郝貴周, 崔祥禎, 劉延鳳 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司