查爾酮類化合物及其制法和藥物用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了式I化合物所示新型查爾酮類化合物及其生理上可接受的鹽，含有所述化合物的藥物制劑，以及所述化合物的抗腫瘤和抗HIV作用。
【專利說明】查爾酮類化合物及其制法和藥物用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及通式I的新型查爾酮類化合物以及生理上可接受的鹽，這些化合物在 腫瘤和艾滋病治療中的用途，以及含有所述化合物的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是當(dāng)今社會(huì)威脅人類健康的嚴(yán)重疾病，并且由于生活環(huán)境的惡化，各種 致癌因素增多，腫瘤的發(fā)病率逐年增高，在中國乃至全世界成為了導(dǎo)致人類死亡的第二大 原因。因此，各國政府、研究機(jī)構(gòu)及制藥公司長期以來一直對腫瘤研究和抗腫瘤藥物予以高 度重視，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截止2010年全球正處于臨床研究階段的抗腫瘤新藥達(dá)470多個(gè)， 共涉及2760余項(xiàng)臨床研究，其中III期臨床試驗(yàn)達(dá)231項(xiàng)，涉及新藥50多個(gè)。隨著腫瘤藥理、 分子藥理學(xué)研究的飛速發(fā)展，靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究開發(fā)的重 要方向。
[0003] 人類獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS,艾滋 ?。┦且环N由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV)感染后，因免疫系 統(tǒng)受到破壞而引起多種疾病侵染的致死性傳染疾病。自1981年首例艾滋病被報(bào)道以來，已 經(jīng)造成全球范圍內(nèi)2500萬人死亡，而且每天以超過7000例新感染病例的速度增長，嚴(yán)重威 脅人類生命和健康。迄今為止尚無有效的艾滋病疫苗問世，化學(xué)藥物以及高效抗逆轉(zhuǎn)錄病 毒療法（highly active antiretroviral therapy, HAART)仍然是控制 AIDS 的主要手段。
[0004] 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CycI in-dependent kinases，Q)Ks )是與細(xì)胞周期調(diào)控 和基因轉(zhuǎn)錄過程密切相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。CDK通過與細(xì)胞周期蛋白（Cyclin) 結(jié)合后激活，催化底物磷酸化，從而使細(xì)胞周期得以正常進(jìn)行。CDK以及Cyclin蛋白的異 常表達(dá)或者功能缺失可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期的紊亂，使細(xì)胞增殖失控。因此，CDK被認(rèn)為是腫 瘤、艾滋病、自身免疫性疾病等治療藥物的潛在靶點(diǎn)。
[0005] 小分子CDK抑制劑的研究是當(dāng)前抗腫瘤、抗艾滋病新藥研發(fā)的熱點(diǎn)之一。本發(fā)明 旨在設(shè)計(jì)合成具有抗腫瘤、抗艾滋病作用的新型查爾酮類CDK抑制劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種式I所示的新型查爾酮類化合物。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于提供式I所示的新型查爾酮類化合物及其類似物的制備 方法。
[0008] 本發(fā)明的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK)中的用途，以及在治療與CDK相關(guān)的疾病，如惡性腫瘤、艾滋病，中的用途。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0010] 本發(fā)明是涉及具有通式I的新型化合物及其立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽：
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 一種由下述通式（I)表示的新型查爾酮類化合物及其生理上可接受的鹽，
其中，R^R2獨(dú)立地選自-(CH2)n-XR,η選自1、2或3，X選自N或0，R為氫或C 1X3烷基； 或札、R2構(gòu)成五元或六元雜環(huán)基,如：
Ar選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代 或未取代的吲哚基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩 基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘基； 所述的取代基可以是1個(gè)或多個(gè)，選自硝基、羥基、齒素、羧基、三氟甲基、氰基、氨基或 取代氣基、C1X3燒基、C1X3燒氧基、含有1~3個(gè)雜原子的五元、TK兀或七兀環(huán)燒基； R3選自羥基、齒素、氰基、氨基或取代氨基、C1X3烷基、C1X 3烷氧基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（IA)所示的化合 物及生理上可接受的鹽：
其中，R1選自
Ar選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代 或未取代的吲哚基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩 基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘基； 所述的取代基可以是1個(gè)或多個(gè)，選自硝基、羥基、齒素、羧基、三氟甲基、氰基、氨基或 取代氣基、C1X3燒基、C1X3燒氧基、含有1~3個(gè)雜原子的五元、TK兀或七兀環(huán)燒基； R3選自羥基、齒素、氰基、氨基或取代氨基、C1X3烷基、C1X 3烷氧基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（IAa)所示的化合 物及生理上可接受的鹽： 其中，R1選自
R2、R3均選自氫、硝基、羥基、鹵素、羧基、三氟甲基、氰基、氨基或取代氨基、C1X 3烷基、 C1X3烷氧基、或1，3-間二氧雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自：

5. 權(quán)利要求1?4所述化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 式II化合物經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)得到式III化合物，后者與芳醛反應(yīng)生成的式I化合物：
其中，HAinR3的定義和權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)相同。
6. -種藥物組合物，其特征在于，含有有效劑量的如權(quán)利要求1?4任一項(xiàng)所述的化合 物和在藥學(xué)上可接受載體的。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物選自片劑、膠 囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑或各種微粒給藥系統(tǒng)。
8. 如權(quán)利要求1?4任一項(xiàng)所述的化合物作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的用 途。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，所述的疾病選自腫瘤、艾滋病、自身免疫性疾病等。
【文檔編號(hào)】A61K31/5377GK104211661SQ201310207361
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月29日
【發(fā)明者】肖志艷, 高佳娣, 方成, 湯雁波, 楊穎
申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所