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一種促進(jìn)骨形成蛋白表達(dá)加速骨折愈合的藥物的制備方法

文檔序號:1254267閱讀:272來源:國知局
一種促進(jìn)骨形成蛋白表達(dá)加速骨折愈合的藥物的制備方法
【專利摘要】一種促進(jìn)骨形成蛋白表達(dá)加速骨折愈合的藥物,它是由海藻酸鈉經(jīng)羧甲基化制備而成。按每100g海藻酸鈉加入15g(2mol/L)的氫氧化鈉液體混合均勻,35℃下攪拌0.5h;然后按每100g海藻酸鈉再加入一氯乙酸20g與氫氧化鈉20g的混合物,在70-80℃條件下攪拌反應(yīng)3h,得到羧甲基海藻酸鈉生成物。也可以在95%的乙醇溶液中,取海藻酸鈉、氫氧化鈉、一氯乙酸一鍋炒的方法制備。按質(zhì)量∶質(zhì)量∶體積=1∶0.35∶0.30取海藻酸鈉、氫氧化鈉、一氯乙酸,放入2倍體積的體積分?jǐn)?shù)為95%的乙醇溶液中,在醚化溫度50℃,醚化時間3h、條件下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物用95%乙醇洗滌,沉淀24h,生成物干燥,得到羧甲基海藻酸鈉生成物。所得到的羧甲基海藻酸鈉在促進(jìn)骨形成蛋白表達(dá),用于治療和預(yù)防骨折、骨不連、股骨頭壞死、骨質(zhì)疏松的藥物。
【專利說明】一種促進(jìn)骨形成蛋白表達(dá)加速骨折愈合的藥物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)臨床用藥,具體說是涉及一種適用于骨折、骨不連、股骨頭壞死、骨質(zhì)疏松的治療與預(yù)防的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著社會的發(fā)展,交通運輸業(yè)的繁榮,各種運動的頻繁開展,各種創(chuàng)傷、骨折已經(jīng)成為臨床常見病及多發(fā)病,嚴(yán)重危協(xié)人類的健康和影響人們的勞動能力。如何早日促進(jìn)骨折愈合,是骨傷科領(lǐng)域的重點課題。
[0003]骨折愈合是極其復(fù)雜的生物學(xué)修復(fù)過程。臨床上應(yīng)用了促進(jìn)骨折愈合的多種方法,但骨折延遲愈合,不愈合的問題仍未完全解決。近年來,由于基因技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用,人們對骨折愈合認(rèn)識已從細(xì)胞生物學(xué)向分子生物學(xué)水平深入,并隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展,已經(jīng)認(rèn)識到骨折愈合與多種生物因子有關(guān),除內(nèi)分泌、代謝因子等全身因子外,骨折局部尚有大量的生長因子,對骨折愈合起著重要的調(diào)節(jié)作用。
[0004]骨形成蛋白(bone morphogenetie protein,簡稱BMP)家族屬于轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β )超家族,最初從牛的骨基質(zhì)提取出來,在活體內(nèi)可誘導(dǎo)異位成骨,促進(jìn)骨折愈合的能力。實驗研究發(fā)現(xiàn)骨形成蛋白誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的作用可能是其促進(jìn)骨形成、治療相關(guān)骨骼疾 病的作用機制之一。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的本發(fā)明的目的在于提供一種羧甲基海藻酸鈉的制備方法。是提供一種制備方法簡單,原料來源廣泛的治療和預(yù)防骨折的藥物。
[0006]本發(fā)明的優(yōu)點是制備方法簡單,原料來源廣。
[0007]本發(fā)明的目的可通過下述技術(shù)措施來實現(xiàn):
本發(fā)明的治療和預(yù)防骨折的藥物是海藻酸鈉經(jīng)羧甲基化而制成。其制備方法如下:
[0008]1、羧甲基化制備:按每100g海藻酸鈉加入15g(2mol/L)的氫氧化鈉液體380-400ml混合均勻,35°C下攪拌0.5h ;然后按每100g海藻酸鈉再加入一氯乙酸20g與氫氧化鈉20g的混合物,在70-80°C條件下攪拌反應(yīng)3h,反應(yīng)產(chǎn)物用95%乙醇洗滌,沉淀24h,得到羧甲基海藻酸鈉生成物,生成物干燥。
氫氧化鈉與海藻酸鈉的質(zhì)量比為0.35-0.4: 1.0 ;氯乙酸與海藻酸鈉的質(zhì)量比為
0.2: 1.0。
[0009]2、一鍋炒方法:按質(zhì)量:質(zhì)量:體積=I: 0.35: 0.30取海藻酸鈉、氫氧化鈉、一氯乙酸,放入2倍體積的體積分?jǐn)?shù)為95%的乙醇溶液中,在醚化溫度50°C,醚化時間3h條件下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物用95%乙醇洗滌,沉淀24h,生成物干燥,得到羧甲基海藻酸鈉生成物。
[0010]羧甲基海藻酸鈉,其特征在于該羧甲基海藻酸鈉的分子結(jié)構(gòu)通式為:[C5H5O4(COONa) (CH2COONa) 2]n,其分子結(jié)構(gòu)中,含有羧甲基,η為1-30。[0011]為了進(jìn)一步的驗證本發(fā)明成品制劑的療效,我們將上述具體制備方法1-3中制備的藥物進(jìn)行了相應(yīng)的動物試驗,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。
[0012]試劑:骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)抗體購于北京博奧森生物技術(shù)有限公司
[0013]動物:昆明小鼠30只,體重18_22g,雄性。
[0014]方法:把30只體重20~30g,2~3月齡昆明小白鼠股骨骨制成骨折動物模型,分成A,B兩組。A組每只每天羧甲基海藻酸鈉0.1g灌胃,B組每只每天0.1g葡萄糖灌胃,每組小鼠分別于7\14\28d各處死5只。取小白鼠股骨制病理切片。標(biāo)本經(jīng)10%甲醛固定后脫鈣,免疫組化染色。結(jié)果兩組差異顯著,A組3-4周即可形成連續(xù)性骨癡,臨床愈合,最短14天即可形成連續(xù)骨癡。
[0015]結(jié)果:BMP-2蛋白的免疫陽性產(chǎn)物表達(dá)于骨基質(zhì)內(nèi)和骨母細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi),呈棕黃色。采用半定量法判斷BMP-2蛋白的表達(dá)情況:選10個高倍視野,顯色的陽性反應(yīng)細(xì)胞數(shù)< 25%為+,25~50%為++,> 75%為+++,無明顯陽性反應(yīng)細(xì)胞為_。計數(shù)資料的統(tǒng)計學(xué)分析采用卡方檢驗。檢驗標(biāo)準(zhǔn)α =0.05。
[0016]表1術(shù)后7d,15d,21d兩組ΒΜΡ-2蛋白的表達(dá)情況比較(η = 15)
【權(quán)利要求】
1.一種促進(jìn)骨形成蛋白表達(dá)加速骨折愈合的藥物,其特征在于它是由海藻酸鈉經(jīng)羧甲基化制備而成。
2.如權(quán)利要求1所述的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物的羧甲基化制備方法,其特征在于:按每100g海藻酸鈉加入15g(2mol/L)的氫氧化鈉液體混合均勻,35°C下攪拌0.5h ;然后按每100g海藻酸鈉再加入一氯乙酸20g與氫氧化鈉20g的混合物,在70-80°C條件下攪拌反應(yīng)3h,反應(yīng)產(chǎn)物用95%乙醇洗滌,沉淀24h,得到羧甲基海藻酸鈉生成物,生成物干燥。
3.如權(quán)利要求1所述的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物的一鍋炒方法,其特征在于:按質(zhì)量:質(zhì)量:體積=I: 0.35: 0.30取海藻酸鈉、氫氧化鈉、一氯乙酸,放入2倍體積的體積分?jǐn)?shù)為95%的乙醇溶液中,在醚化溫度50°C,醚化時間3h、條件下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物用95%乙醇洗滌,沉淀24h,生成物干燥,得到羧甲基海藻酸鈉生成物。
4.一種如權(quán)利要求1所述制備方法得到的羧甲基海藻酸鈉,其特征在于該羧甲基海藻酸鈉的分子結(jié)構(gòu)通式為:[C5H504 (C00Na) (CH2COONa)2]n,其分子結(jié)構(gòu)中,含有羧甲基,η為1-30。
5.一種如權(quán)利要求1 所述制備方法得到的羧甲基海藻酸鈉在促進(jìn)骨形成蛋白表達(dá),治療和預(yù)防骨折、骨不連、股骨頭壞死、骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P19/08GK103936881SQ201310142747
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2013年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月24日
【發(fā)明者】姬明麗, 黃鋒, 楊宇平, 杜鵬程, 王天寶 申請人:新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院
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