多取代二氫吡啶-4-酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種多取代二氫吡啶-4-酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用。該化合物的結(jié)構(gòu)通式如式I所示。其制備方法包括：在有機(jī)溶劑中，路易斯酸作為催化劑，原料官能化烯酰胺與異腈發(fā)生分子間的串聯(lián)反應(yīng)，可以高效的得到二氫吡啶-4-酮類化合物。該方法可以合成得到其它方法不能合成的具有多種多樣取代基的二氫吡啶-4-酮類化合物，操作簡便，產(chǎn)率高，產(chǎn)品易于純化，具有很好的應(yīng)用前景。
【專利說明】多取代二氫吡啶-4-酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多取代二氫吡啶-4-酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 二氫吡啶-4-酮類化合物，大量存在于天然產(chǎn)物及具有生理活性的化合物中。 此外，它也可以作為有機(jī)反應(yīng)中間體，參與一系列不同的化學(xué)轉(zhuǎn)化（Georg. G. I. J.Org. Chem. 2010, 75,6793-6805.)，由此合成結(jié)構(gòu)多樣的含氮雜環(huán)化合物或者天然產(chǎn)物。
[0003] 對(duì)于二氫吡啶-4-酮類化合物的合成，現(xiàn)有的合成方法主要涉及雜Diels-Alder 反應(yīng)，批陡鹽與格氏試劑加成，氨基炔酮的環(huán)化反應(yīng)等（Alaimo, P. J.Org. Lett. 2008,10, 5111-5114 ；Comins, D. L. J. Am. Chem. Soc. 1994,116,4719-4728 ；Georg, G. I. J. Am. Chem. Soc. 2006,128,8702-8703.)。盡管如此，現(xiàn)有的合成方法仍然具有產(chǎn)率低、操作復(fù)雜、選擇 性差等局限，發(fā)展新的二氫吡啶-4-酮骨架結(jié)構(gòu)的合成方法是很有必要的。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種多取代二氫吡啶-4-酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明提供的多取代二氫吡啶-4-酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)通 式如式I所示，
[0006]
【權(quán)利要求】
1. 式I所示化合物或藥學(xué)上可接受的鹽， (式I)
所述式I中，R1、!?2與R3均選自下述基團(tuán)中的任意一種：氫原子、C1-C6的烷基、環(huán)己烯 基、苯基和含有取代基的苯基； 其中，含有取代基的苯基中，取代基均選自C1-C6的烷基、氟、氯、溴、苯基、甲氧基和硝 基中的至少一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的所述化合物或鹽，其特征在于：所述式I所示化合物為如下 結(jié)構(gòu)的各化合物中的任意一種：
3. -種制備權(quán)利要求1或2所述式I所示化合物的方法，包括如下步驟： 1) 在路易斯酸作為催化劑的條件下，將式II所示化合物、式III所示化合物和添加劑 混勾后在溶劑中進(jìn)彳丁異相反應(yīng)； 2) 待所述式II所示化合物消耗完畢后，向反應(yīng)體系中再加入縛酸劑和R3C0C1于室溫 反應(yīng)0. 5-10小時(shí)后，再加入濃鹽酸混勻后于室溫反應(yīng)6-48小時(shí)，過濾除去添加劑，得到所 述式I所示化合物；
式II 式III 所述R1、R2和R3的定義與權(quán)利要求1相同； 所述式III中，R選自對(duì)甲氧基苯基、苯基、對(duì)溴苯基、芐基、正丁基、環(huán)己基和叔丁基中 的至少一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：所述路易斯酸選自FeCl3、A1C13、ZnCl 2、 SnCl2、CuCl2、TiCl4、Fe (OTf) 3、Zn (OTf) 2、Sn (OTf) 2、Cu (OTf) 2、Sm (OTf) 3、Fe (OAc) 3、Zn (OAc) 2、 Sn (OAc) 2、Cu (OAc) 2、Sm (OAc) 3、Cu (CH3CN) 4PF6、CuS04、ZnS04 和 Fe2 (S04) 3 中的至少一種；或， 所述添加劑選自硫酸鈉、硫酸鎂、3 A分子篩、4 A分子篩和5 A分子篩中的至少一種； 或， 所述縛酸劑選自三乙胺和二異丙基乙基胺中的至少一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于：所述步驟1)異相反應(yīng)步驟中，溫度 為0°C -KKTC，具體為25°C ;或， 時(shí)間為〇. 5小時(shí)-76小時(shí)，具體為4小時(shí)-24小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3-5任一所述的方法，其特征在于： 所述式II所示化合物、式III所示化合物、添加劑、縛酸劑、R3C0C1和濃鹽酸的用量比 為 lmol :lmol_5mol :lKg_5Kg :2mol_5mol :2mol_5mol :5L_50L， 具體為 lmol : 1. 2mol : lKg : 2. 4mol : 2. 4mol : 10L ;或， 所述催化劑的用量為所述式II所示化合物摩爾用量的〇. 1-200%，具體為100% ;或， 所述濃鹽酸的質(zhì)量百分濃度為36%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3-6任一所述的方法，其特征在于：所述步驟1)和步驟2)的所有反 應(yīng)均是在溶劑中進(jìn)行；或， 所述溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯，乙醚、四氫呋喃、1， 4-二氧六環(huán)、乙腈、丙腈、二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和水中的至 少一種。
8. 權(quán)利要求1或2所述式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抑制腫瘤細(xì)胞產(chǎn) 品中的應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于：所述腫瘤細(xì)胞為骨肉瘤細(xì)胞。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述骨肉瘤細(xì)胞為骨肉瘤細(xì)胞U20S。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104109113SQ201310134018
【公開日】2014年10月22日 申請(qǐng)日期:2013年4月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月17日
【發(fā)明者】王梅祥, 雷川虎, 王德先 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所