專利名稱：乙醛脫氫酶激活物alda-1的合成方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域；本發(fā)明提供一種乙醛脫氫酶激活物alda-Ι的合成工藝；本發(fā)明還提供了該化合物的新用途和給藥方式，包括對腦缺血再灌注的保護(hù)作用，擴(kuò)大了 alda-Ι適應(yīng)癥范圍。通過藥代特點，改善該化合物的給藥途徑。
背景技術(shù)：
腦血管病是嚴(yán)重危害人類健康的常見和多發(fā)病，在全球已成為第一致殘和第三致死的原因，缺血性腦血管病的發(fā)病率約占腦血管病的75%。目前公認(rèn)有效的方法是溶栓治療，但受溶栓治療的時間窗和治療條件所限，僅約3%的患者能進(jìn)行該項治療，而且溶栓治療雖然可以建立缺血區(qū)的血流再灌注，但不能解決缺血引起的腦組織再灌注損傷。因此尋找有效的干預(yù)腦缺血損傷的主要環(huán)節(jié)，減輕缺血區(qū)的神經(jīng)損傷、恢復(fù)受損神經(jīng)的功能是人們研究的熱點問題。血腦屏障是大腦中將腦細(xì)胞和腦脊液與血液隔離的一層屏障，雖然這道屏障保護(hù)著大腦，但它也同樣阻止了大多數(shù)藥物達(dá)到腦細(xì)胞。alda-Ι是一類全新的化合物，化學(xué)名 N_(l, 3-Benzodioxol-5-ylmethyl) -2, 6-dichlorobenzamide)分子式=C15H11C12NO3,分子量為324.16。Chen及其同事在研究嚙齒類心肌梗塞動物模型時發(fā)現(xiàn)，如果Alda-1的小分子物質(zhì)在缺血性事件發(fā)生之前應(yīng)用于大鼠，其梗塞的面積減少了 60% ；(Chen CH, Budas GR, Churchill EN, Disatnik MH, Hurley TD, Mochly-RosenD.Activation of aldehyde dehydrogenase_2reduces ischemic damage to the heart.Science.2008Sepl2; 321 (5895): 1493-5.)最近有學(xué)者在糖尿病心肌病中發(fā)現(xiàn)，小分子alda-1對鏈脲佐菌素造模的糖尿病大鼠心肌細(xì)胞具有重要的`保護(hù)作用，阻止心肌病的發(fā)生。(Zhang Y, Babcock SA, Hu N, Maris JR, Wang H, Ren J.Mitochondrialaldehyde dehydrogenase(ALDH2)protects against steptozotocin-1nduceddiabetic cardiomyopathy:role of GSK3beta and mitochondrial function.BMCMed.2012; 10(1):40.)目前adla-1的心臟保護(hù)作用的動物實驗已有報道，但幾乎所有大分子和95%小分子藥物很難透過血腦屏障，不能有效地進(jìn)入大腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，adla-Ι能否用于保護(hù)腦血管損傷的研究尚未見文獻(xiàn)報道。此外，新化合物alda-Ι報道極少，主要研究alda-Ι抗氧化作用與心肌保護(hù)有關(guān)，內(nèi)服制劑藥能否通過血腦屏障到達(dá)腦內(nèi)，尚未有研究。本發(fā)明通過合成小分子物質(zhì)alda-Ι，在獲得該化合物基礎(chǔ)上，開發(fā)內(nèi)服制劑，觀察alda-Ι在體內(nèi)的分布代謝，及對腦缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用，擴(kuò)大其適應(yīng)癥范圍。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種乙醛脫氫酶激活物alda-Ι的合成方法及其用途，并通過藥代特點，口服途徑給藥，觀察其對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，擴(kuò)大alda-Ι的治療領(lǐng)域和用途。
所述乙醒脫氫酶激活物alda-1 的化學(xué)名:N_(1，3-Benzodioxol_5-ylmethyl)_2，6-dichlorobenzamide);分子式:C15HnC12N03,所述乙醛脫氫酶激活物alda-Ι的分子量:324.16。所述乙醛脫氫酶激活物alda-Ι的結(jié)構(gòu)式為:
權(quán)利要求
1.一種乙醛脫氫酶激活物alda-1的用途，其特征在于，用于制備減輕腦缺血再灌注損傷的口服藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙醛脫氫酶激活物alda-Ι的用途，其特征在于，所述的口服藥由乙醛脫氫酶激活物alda-Ι與藥用輔料混合后制成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的乙醛脫氫酶激活物alda-Ι的用途，其特征在于，所述的口服藥每單位制劑單位的劑量為5 500mg。
4.一種用于減輕缺血再灌注損傷的藥物，其特征在于，是含有乙醛脫氫酶激活物alda-Ι的口服藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種用于減輕缺血再灌注損傷的藥物，其特征在于，所述的口服藥由乙醛脫氫酶激活物alda-Ι與藥用輔料混合后制成。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種用于減輕缺血再灌注損傷的藥物，其特征在于，所述的口服藥每單位制劑單位的劑量為5 500mg。
7.乙醛脫氫酶激活物alda-Ι的合成方法，其特征在于，在裝有磁力攪拌的500ml圓底燒瓶中加入胡椒基胺8.50g，加入N，N’ 一二甲基甲酰胺100ml，冰水浴冷卻攪拌10分鐘，加入2，6- 二氯苯甲酸11.Hg, 二環(huán)己基碳二亞胺12.95g，1-羥基苯并三唑1.52g，繼續(xù)攪拌30分鐘，撤去冰水浴，室溫攪拌12小時；薄層色譜檢測2，6- 二氯苯甲酸轉(zhuǎn)化完畢，冰水浴冷卻攪拌I小時，過濾，濾餅用冰冷的DMF20ml洗滌，合并濾液和洗液，轉(zhuǎn)移到IOOOml帶機(jī)械攪拌的三口圓底燒瓶中，在2小時內(nèi)滴入去離子水600ml，滴加完畢，繼續(xù)攪拌I小時，過濾，濾餅用去離子水500ml分5次洗滌 ，然后在60°C烘箱干燥5小時，即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是指一種乙醛脫氫酶激活物alda-1的制備工藝及其應(yīng)用；本發(fā)明的乙醛脫氫酶激活物alda-1可用于治療腦組織神經(jīng)病，尤其是對腦缺血再灌注的保護(hù)作用。本發(fā)明的乙醛脫氫酶激活物alda-1可與藥用輔料一定比例混合后制成任何一種內(nèi)服制劑，每單位制劑單位的劑量為5～500mg。
文檔編號A61P9/10GK103191103SQ20131012928
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月15日
發(fā)明者彭軍, 付四海, 張洪峰 申請人:中南大學(xué)