專利名稱：一種治療慢性腎臟疾病的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療慢性腎臟疾病的藥物組合物，屬藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著人們對慢性腎臟病的認(rèn)識(shí)發(fā)展，2002年美國腎臟病基金會(huì)腎臟病/透析臨床實(shí)踐指南提出各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙(腎臟損傷史> 3個(gè)月)和/或不明原因的GRF下降(GRF < 60ml/min)超過3個(gè)月，均稱為慢性腎臟病(chronic kidneydiseases, CKD),改變了對慢性腎臟病防治的新思路。慢性腎臟病是一個(gè)進(jìn)行性發(fā)展的過程，是各種腎臟疾病和/ (或)累及腎臟的系統(tǒng)性疾病引起進(jìn)行性腎小球纖維化、小管間質(zhì)纖維化、血管硬化，導(dǎo)致腎臟組織萎縮，功能喪失，代謝產(chǎn)物和毒物潴留，水、電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)以及某些內(nèi)分泌功能異常，終至慢性腎衰竭(chronic renal failure, CRF)和終末期腎臟病(end-stage renal disease, ESRD)。根據(jù)CKD的新概念，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)CKD的患病率顯著上升，是全球面臨的重大公共健康問題。美國第3次健康營養(yǎng)調(diào)查(NHANES III)發(fā)現(xiàn)，20歲以上人群慢性腎臟病患病率達(dá)11%。美國NIH統(tǒng)計(jì)表明，CKD的患病人數(shù)占總患病人數(shù)的7%，醫(yī)療預(yù)算高達(dá)總額的24%，ESRD年均需要透析的費(fèi)用為65000美元。盡管花費(fèi)巨額醫(yī)療費(fèi)用，在美國每年透析患者的死亡率仍高達(dá)21% 23%。中國研究發(fā)現(xiàn)，北京市石景山地區(qū)中老年人群中CKD的患病率為9.4%，在2008年北京成年人CKD流行病學(xué)調(diào)查顯示CKD患病率為13.0%。廣州市針對常住居民調(diào)查顯示我國南方的大城市中，人群CKD的患病率為10.1%。CKD高發(fā)病率和昂貴的治療費(fèi)用，在中國同樣是嚴(yán)重威脅大眾健康的公共衛(wèi)生問題。腎間質(zhì)纖維化(Renal interistetal Fibrosis, RIF)是ESRD的共同特征，也是決定腎臟疾病進(jìn)展的主要因素。細(xì)胞 外基質(zhì)(ECM)在腎間質(zhì)中過度沉積是腎間質(zhì)纖維化的一個(gè)主要特征。1998年發(fā)明人國內(nèi)外首次證明腎小管上皮細(xì)胞肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，在一定的病理?xiàng)l件下腎小管上皮細(xì)胞可發(fā)生表型改變，表達(dá)肌纖維母細(xì)胞的標(biāo)記物，如:α -平滑肌肌動(dòng)蛋白(α -SM)等。腎小管上皮細(xì)胞一旦轉(zhuǎn)變?yōu)榧±w維母細(xì)胞就獲得了分泌ECM的能力，產(chǎn)生大量膠原如膠原I (collagen I)和纖維黏連蛋白(fibronection),從而導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展。越來越多的研究提示腎小管上皮細(xì)胞肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(TEMT)在腎間質(zhì)纖維化發(fā)病機(jī)制中起了重要作用。探索治療或逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)分化的發(fā)生是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。根據(jù)ESRD現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其隸屬于“關(guān)格”、“水腫”、“虛勞”等范疇。但尚無統(tǒng)一的理論認(rèn)識(shí)，特別是中西醫(yī)結(jié)合的理論認(rèn)識(shí)。由此阻礙了中醫(yī)藥對腎小管間質(zhì)纖維化和延緩CKD治療方案的選擇和研究。發(fā)明人自2006年開始通過古代文獻(xiàn)資料的理論循證，從中醫(yī)“臟痿”理論出發(fā)，結(jié)合CKD中西醫(yī)現(xiàn)代研究成果，于2009年在中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)第三屆(22次)全國腎病學(xué)術(shù)會(huì)議中首先提出了慢性腎臟病從“腎痿”論治的概念，將“腎痿”與西醫(yī)的慢性腎功能不全相結(jié)合來詮釋CKD的定義。認(rèn)為“腎痿”就是腎組織枯萎、萎縮或功能上衰退，甚至廢棄不用的一組疾病，也就是現(xiàn)代所指的腎臟的排泄功能嚴(yán)重受損，致使氮質(zhì)及其他代謝廢物潴留體內(nèi)，同時(shí)引起水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)，臨床以機(jī)體自身中毒為特點(diǎn)的危重綜合征。隨著中醫(yī)的現(xiàn)代化研究，自然醫(yī)學(xué)越來越受到重視，研究表明中醫(yī)中藥對治療慢性腎臟病，控制疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素，延緩疾病的遷延發(fā)展，降低并發(fā)癥發(fā)生率、改善患者生活質(zhì)量等方面有著不可替代的作用，發(fā)明一種安全有效的中藥制劑，有著重大的意義。目前國內(nèi)外均尚無根據(jù)“臟痿”中醫(yī)理論治療“腎痿”的中藥制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種治療慢性腎臟疾病的藥物組合物，本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明提供了一種治療慢性腎臟疾病的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑:黃芪25-75 份、三七5-15份、當(dāng)歸5_15份、牛膝15_45份、昆布15-45份、牡蠣5_15份、大黃3-9份。進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑:黃芪50份、三七10份、當(dāng)歸10份、牛膝30份、昆布30份、牡蠣10份、大黃6份。本發(fā)明藥物組合物是由黃芪、三七、當(dāng)歸、牛膝、昆布、牡蠣、大黃的原生藥粉，或水或有機(jī)溶劑提取物為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的制劑。其中，所述的制劑是片劑、口服液、顆粒劑、膠囊劑、丸劑。本發(fā)明還提供了一種制備所述的藥物組合物的方法，它包括如下步驟:a、稱取原料藥:b、將原料藥直接打粉、加水或有機(jī)溶劑提取，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的制劑。本發(fā)明還提供了所述的藥物組合物的制備具有治療慢性腎功能衰竭的藥物用途。本發(fā)明還提供了所述的藥物組合物的制備具有治療或輔助治療原發(fā)性腎病綜合征的藥物用途。本發(fā)明還提供了所述的藥物組合物的制備具有抗腎間質(zhì)纖維化的藥物用途。本發(fā)明還提供了所述的藥物組合物的制備具有治療“腎痿”的藥物用途。本發(fā)明藥物組合物原料藥組方以活血化瘀、補(bǔ)腎益脾、軟堅(jiān)散結(jié)、瀉濁排毒為治療原則，其中黃芪，甘、微溫，歸脾、肺經(jīng)，補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表，利水消腫為君藥；三七止血不留瘀，行血不傷新，當(dāng)歸滋陰養(yǎng)血生血，二者同用生血而使瘀血不留，同為臣藥，黃芪、三七、當(dāng)歸以補(bǔ)養(yǎng)氣血。佐以牛膝引血下行，滋陰養(yǎng)血，補(bǔ)益肝腎，活血補(bǔ)血，壯筋骨利關(guān)節(jié)。昆布益氣活血，軟件散結(jié)；牡蠣斂陰，潛陽，軟堅(jiān)；大黃破瘕消積，通利三焦水道，安和五臟。發(fā)明人根據(jù)中醫(yī)“腎痿”理論，應(yīng)用了中醫(yī)學(xué)的“歸經(jīng)”和“引經(jīng)”理論。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)來看中醫(yī)的“引經(jīng)”理論與西醫(yī)的載體學(xué)說有著相似之處?！耙?jīng)”藥作為藥物的“定向載體”，把藥物送到或介導(dǎo)至作用點(diǎn)或靶器官，既充分發(fā)揮了對作用點(diǎn)或靶器官的治療作用，又避免了對其他器官的毒副作用。本發(fā)明藥物組方中，牛膝、昆布同歸腎經(jīng)，消痰軟堅(jiān)，利水消腫，活血通經(jīng)，引諸藥下行直達(dá)病所，是為引經(jīng)藥。本發(fā)明藥物用于治療慢性腎臟疾病，如原發(fā)性腎病綜合征、腎小管間質(zhì)纖維化等慢性腎臟病，藥效明確，為臨床提供了一種新的選擇。


圖1各組大鼠腎臟Masson染色(UU0術(shù)后14d) 400X圖2各組大鼠腎臟HO-1染色(UU0術(shù)后7d) 200X圖3Western雜交檢測A&R對大鼠H0-1的表達(dá)(UU0術(shù)后7d)
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本發(fā)明藥物的制備取黃芪50g、三七粉IOg (兌服)、當(dāng)歸10g、牛膝30g、昆布30g、牡蠣10g、大黃6g制作和服用的方法:上方加水浸泡30分鐘，分三次熬30分鐘，三次藥汁混合，為成人2日服用量。一日三次。實(shí)施例2本發(fā)明藥物合劑的制備取黃芪50g、三七粉IOg (兌服)、當(dāng)歸10g、牛膝30g、昆布30g、牡蠣10g、大黃6g，水煎煮，濃縮，得合劑。實(shí)施例3本發(fā)明藥物顆粒劑的制備取黃芪75g、三七粉15g、當(dāng)歸15g、牛膝45g、昆布45g、牡蠣15g、大黃9g，加水煎煮濃縮，加入淀粉制粒，整粒，得顆粒劑。實(shí)施例4本發(fā)明藥物口服液的制備取黃芪25g、三七粉5g (兌服)、當(dāng)歸5g、牛膝15g、昆布15g、牡蠣5g、大黃3g，除三七粉外，加水煎煮，制備成口服液。以下通過臨床試驗(yàn)或具體藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果。試驗(yàn)例I本發(fā)明藥物合劑對原發(fā)性腎病綜合征臨床療效觀察原發(fā)性腎病綜合征(PNS)是一種常見的腎臟疾病，常有的高凝狀態(tài)高脂血癥以及免疫指標(biāo)的異常，影響了激素及細(xì)胞毒類藥物的療效，可進(jìn)一步加重腎臟損害。此研究在一般治療對癥、治療免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上配合本發(fā)明藥物合劑，臨床療效明顯提高，具體研究如下。資料與方法:I診斷標(biāo)準(zhǔn)國際標(biāo)準(zhǔn)并參考文獻(xiàn)方法(聶躍華，葉任高.中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性膜性腎炎腎病綜合征的臨床觀察.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2002，3(1): 18 - 22.)。2病例排除標(biāo)準(zhǔn)(I)經(jīng)檢查證實(shí)由糖尿病性腎病、狼瘡性腎病及高血壓性腎病等繼發(fā)性因素所致者；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)合并有心腦肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者3研究對象本研究病例來自川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院腎內(nèi)科2009年I月 2011年12月門診及住院部，共入組受試病例60例。研究通過南充市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并征得病人同意，簽署知情同意書。全部患者按就診號(hào)進(jìn)行隨機(jī)分組:治療組和對照組各30例.治療組男18例，女12例；年齡19歲 64歲，平均(35.6 + 14.2)歲；病程2 38個(gè)月，平均(19.5±9.8)月。 對照組男17例，女13例；年齡20歲 61歲，平均(37.1 ±13.8)歲；病程1.5 39個(gè)月，平均(18.6 ±8.4)月.兩組患者在性別年齡病程臨床表現(xiàn)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((P < 0.05)。4治療方法兩組患者均給予優(yōu)質(zhì)蛋白飲食(1.0g.k^1.Cf1)，標(biāo)準(zhǔn)劑量潑尼松、抗凝(潘生丁、肝素等)、降脂(他汀類等)、利尿消腫(雙氫克尿噻氨體舒通等)、保護(hù)胃黏膜應(yīng)用ACE1、ARB制劑等治療。治療組在上述治療基礎(chǔ)上給予本發(fā)明藥物組合物合劑，水濃煎為300ml，分早晚各I次口服，4周為I個(gè)療程。對照組除中藥治療外余治療同對照組。激素依賴型或激素抵抗型的難治性腎病綜合征患者，加用細(xì)胞毒藥物環(huán)磷酰胺(CTX) Ig/月靜脈滴注，累積量達(dá)6-8g后停藥。兩組治療3個(gè)月后評(píng)定療效。5檢測指標(biāo)觀察兩組治療前及治療3個(gè)月后臨床癥狀體征的改善情況及治療期間感染情況。治療前后分別測24h尿蛋白定量(24h up)、血清白蛋白(Aab)、血脂、IgA、IgG、IgM、C3> C4、凝血等指標(biāo)。6療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(I)完全緩解:水腫等癥狀與體征完全消失；24h尿蛋白定量持續(xù)小于0.2g ;血清白蛋白彡35g/L ;血漿總膽固醇(TC)、TC、TG基本正常。(2)基本緩解:水腫等癥狀與體征基本消失；24h持續(xù)0.21 0.5g之間；Alb在30 35g/L之間；TC、TG接近正常。(3)有效:水腫等癥狀與體征明顯好轉(zhuǎn)；24h尿蛋白定量持續(xù)在0.51 2g之間；TC、TG與治療前相比有所改善。(4)無效:水腫等癥狀與體征無明顯好轉(zhuǎn)；24h up > 2g。7病例脫落標(biāo)準(zhǔn)(I)發(fā)生嚴(yán)重不良事件并發(fā)癥和特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；(2)治療過程中自行退出者；(3)因其他各種原因療程未結(jié)束退出研究、失訪或死亡的病例；(4)資料不全，影響有效性和安全性判斷者。脫落病例均應(yīng)如實(shí)記錄脫落原因。服藥過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)者，均列入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。

8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟SPSSl 1.5件進(jìn)行分析，計(jì)量資料方差齊者采用t檢驗(yàn)，方差不齊者采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料中分類資料采用X2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。結(jié)果I病例脫落情況治療組脫落2例(入組后經(jīng)檢查證實(shí)為繼發(fā)性腎病綜合征者I例，入組后無隨訪記錄者I例)。對照組無脫落病例。2兩組療效比較治療組完全緩解16例，基本緩解4例，有效I例，無效7例；對照組完全緩10例，基本緩解8例，有效3例，無效9例。治療組療效高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05) ο見表I。表I兩組臨床治療效果比較[例(％ )]
權(quán)利要求
1.一種治療慢性腎臟疾病的藥物組合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑: 黃芪25-75份、三七5-15份、當(dāng)歸5-15份、牛膝15-45份、昆布15-45份、牡蠣5_15份、大黃3-9份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療腎病的藥物組合物，其特征在于:它是由下述重量配比的原料藥制備而成的制劑: 黃芪50份、三七10份、當(dāng)歸10份、牛膝30份、昆布30份、牡蠣10份、大黃6份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療腎病的藥物組合物，其特征在于:它是由黃芪、三七、當(dāng)歸、牛膝、昆布、牡蠣、大黃的原生藥粉，或水或有機(jī)溶劑提取物為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療腎病的藥物組合物，其特征在于:所述的制劑是片劑、口服液、顆粒劑、膠囊劑、丸劑。
5.一種制備權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，它包括如下步驟: a、稱取原料藥: b、將原料藥直接打粉、加水或有機(jī)溶劑提取，加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備成藥學(xué)上常用的制劑。
6.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備具有治療或輔助治療原發(fā)性腎病綜合征的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備具有抗腎間質(zhì)纖維化的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療慢性腎臟疾病的藥物組合物，它是由下述重量配比的原料中藥制備而成的制劑黃芪25-75份、三七5-15份、當(dāng)歸5-15份、牛膝15-45份、昆布15-45份、牡蠣5-15份、大黃3-9份。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明藥物用于治療慢性腎臟疾病，如原發(fā)性腎病綜合征、腎小管間質(zhì)纖維化等各種慢性腎臟病，藥效明確，為臨床提供了一種新的選擇。
文檔編號(hào)A61K35/56GK103191204SQ20131012371
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月10日
發(fā)明者樊均明, 謝席勝 申請人:樊均明