專(zhuān)利名稱(chēng)：伊曲康唑抑制Akt激酶活性的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種方法，這種方法能降低受試者組織中Akt激酶活性。伊曲康唑和2S，4R，2' S-伊曲康唑是本發(fā)明有效的Akt激酶活性抑制劑。本發(fā)明還公開(kāi)了一種施用伊曲康唑立體異構(gòu)體抑制腫瘤生長(zhǎng)的方法。
背景技術(shù)：
Akt激酶，也被稱(chēng)為蛋白激酶B (PKB)，對(duì)細(xì)胞的存活、代謝、增殖和生長(zhǎng)起著至關(guān)重要的作用(Yang Z-Z 等，Physiological functions ofprotein kinase B/Akt.BiochemSoc Trans.2004 ；32:350-54)。超活化的Akt激酶是人類(lèi)惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)的一種最常見(jiàn)的分子(Hennessy BT等,Nat Rev Drug Discov.2005 ;4:988-1004)。在約40%的乳腺癌和卵巢癌和大于50%的前列腺癌中觀(guān)察到Aktl活性的增加。因此，Akt被認(rèn)為是作為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。在過(guò)去的幾年中，具有不同的結(jié)構(gòu)特征的多個(gè)系列的化合物作為Akt抑制劑被廣泛報(bào)道 ° (Hirai,H 等,MK_2206,an allosteric Akt inhibitor, enhanced anti tumorefficacy by standard chemotherapeutic agent or molecular targeted drugsinvitroand inviv0.Mol Cancer Ther ;2010，1956-1967 ；Rhodes, H 等，Characterization ofan AKT inhibitor with potent pharmacodynamic and antitumor activity.CancerRes.2008，2366_2374 ;Luo，Y等，Potent and selective inhibitors of AKT kinase slowthe progress of tumors in viv0.Mol Cancer Ther ;2005，977-986)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，伊曲康唑，一種用于治療真菌感染的老藥，顯示良好的抑制Akt激酶的活性。
發(fā)明概要一方面，本發(fā)明提供了一種抑制受試者Akt激酶活性的方法，所述方法包括給予有效量的伊曲康唑的步驟。`另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種抑制受試者Akt激酶活性的方法，所述方法包括給受試者施用有效量的23,412' S-伊曲康唑的步驟。再一個(gè)方面，本發(fā)明提供伊曲康唑一種新的用途，用于制備抑制Akt激酶活性的藥物的用途。再一個(gè)方面，本發(fā)明提供伊曲康唑一種新的用途，用于制備治療腫瘤疾病的藥物的用途。


圖1:伊曲康唑及其不同的立體異構(gòu)體的肝毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖2:伊曲康唑及其不同的立體異構(gòu)體對(duì)人的肝細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖3:伊曲康唑及其不同的立體異構(gòu)體的GSH耗竭實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖4:伊曲康唑及其不同的立體異構(gòu)體小鼠肝毒性實(shí)驗(yàn)小鼠肝臟形態(tài)圖

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)一種用于治療真菌感染的老藥一伊曲康唑，是一種有效的Akt激酶活性抑制劑。這種發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物新用途的研究方法，具有明顯的優(yōu)勢(shì)。它可以加快藥物開(kāi)發(fā)的過(guò)程。由于這些藥物的毒性、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床特點(diǎn)已被廣泛熟知，活性化合物可以作為新的治療方法進(jìn)行臨床研究和評(píng)估。用于治療真菌感染的商業(yè)用伊曲康唑?yàn)橄滤镜乃膫€(gè)化合物(A，B, C和D)以1:1:1:1比例的外消旋混合物。眾所周知，不同的立體異構(gòu)體可能顯示完全不同的生物活性、毒性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。利用現(xiàn)代超臨界流體色譜(SFC)分離商業(yè)用的伊曲康唑，獲得四個(gè)獨(dú)立的順式非對(duì)映異構(gòu)體A，B, C和D。當(dāng)然，非對(duì)映異構(gòu)體A，B，C和D也可以通
過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成方法獲得。
權(quán)利要求
1.一種抑制受試者Akt激酶活性的方法，其特征在于:施用伊曲康唑或其藥學(xué)上可接受的鹽作為治療劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中伊曲康唑?yàn)?5,412'R-伊曲康唑、2R，4S，2' R-伊曲康唑、2S，4R，2, S-伊曲康唑或2R，4S，2, S-伊曲康唑。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中伊曲康唑?yàn)?5,412'S-伊曲康唑。
4.一種抑制受試者Akt激酶活性的方法，該方法包括以下步驟:給受試者施用有效量的伊曲康唑。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中伊曲康唑?yàn)?5,412'R-伊曲康唑、2R，4S，2' R-伊曲康唑、2S，4R，2, S-伊曲康唑或2R，4S，2, S-伊曲康唑。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中伊曲康唑?yàn)?5,412'S-伊曲康唑。
7.如權(quán)利要求4-6任一項(xiàng)所述的方法，其中受試者是人類(lèi)。
8.伊曲康唑在制備與抑制Akt激酶活性相關(guān)疾病的藥物中的用途。
9.如權(quán)利要求4所述的用途，其中，與抑制Akt激酶活性相關(guān)疾病為腫瘤，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，糖尿病視網(wǎng)膜病變，黃斑病變，或皮膚疾病如牛皮癬，紅斑狼瘡。
10.如權(quán)利要求8或9所述的用途，其中所述伊曲康唑?yàn)?5,412'R-伊曲康唑、2R，4S,2/ R-伊曲康唑、2S，4R，2, S-伊曲康唑或2R，4S，2^ S-伊曲康唑。
11.如權(quán)利要求10所述的用途， 其中伊曲康唑?yàn)?5,412'S-伊曲康唑。
全文摘要
本發(fā)明提供伊曲康唑用于抑制Akt激酶的新用途，以及施用伊曲康唑和2S，4R，2′S-伊曲康唑作為治療和預(yù)防相關(guān)疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/496GK103191119SQ20131011357
公開(kāi)日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月3日
發(fā)明者沈小寧, 謝永立, 吳蓉蓉, 苗丕渠, 何鳳英 申請(qǐng)人:南京安賽萊醫(yī)藥科技有限公司, 揚(yáng)州艾迪生物科技有限公司