專利名稱：一種治療痔瘡的外用復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療痔瘡的外用復(fù)方制劑，尤其是一種含有鹽酸小檗堿脂質(zhì)體及特定配比的氮酮及丁香油作為透皮吸收促進(jìn)劑的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
痔瘡是肛門直腸底部及肛門粘膜的靜脈叢發(fā)生曲張而形成的一個或多個柔軟的靜脈團(tuán)的一種慢性疾病，是最常見的肛腸疾病，包括內(nèi)痔、外痔和混合痔。痔瘡任何年齡均可發(fā)病，一般隨著年齡增長，發(fā)病率增大。小檗堿(Berberine)是一種常見的異喹啉生物堿,對溶血性鏈球菌，金黃色葡萄球菌，淋球菌和弗氏、志賀氏痢疾桿菌等均有抗菌作用，并有增強(qiáng)白血球吞噬作用，對結(jié)核桿菌、鼠疫菌也有不同程度的抑制作用，對大鼠的阿米巴菌也有抑制效用。小檗堿在動物身上有抗箭毒作用，并具有末梢性的降壓及解熱作用。目前臨床中使用鹽酸小檗堿、鹽酸罌粟堿、地榆炭、五倍子、冰片等組方，具有清熱解毒、涼血止血、消腫止痛、燥濕斂瘡之功能，通過臨床觀察證明其具有止痛、止血、消腫的作用，適用于內(nèi)痔、外痔、混合痔出現(xiàn)的便血、腫脹、疼痛。目前臨床中用于治療痔瘡的外用復(fù)方制劑的普遍缺點(diǎn)是藥物成分透皮吸收率不高，到達(dá)病灶的藥物濃度有限，故此類復(fù)方制劑的透皮生物利用度底，臨床效果不理想。脂質(zhì)體(liposome)是一層或多層脂質(zhì)雙層膜以同心圓的形式包封而成的球狀體，其具有類似細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，有生物膜的特性和功能，同時也具有親水性和疏水性，能較好地包裹水溶性和脂溶性物質(zhì)，并以其良好的生物相溶性而促進(jìn)藥物透皮吸收。脂質(zhì)體作為一種提高透皮吸收率的藥物載體，能夠降低藥物毒副作用，提高生物利用度，并具有長效緩釋作用。

氮酮是由20世紀(jì)80年代美國開發(fā)的一種新型、高效、無毒的非離子型皮膚滲透促進(jìn)劑，對親水和親脂型化合物均有一定的助滲作用，與其它助滲相比，有很大的表面活性，很強(qiáng)的助滲和自滲作用，能改變皮膚色質(zhì)層脂質(zhì)與蛋白結(jié)構(gòu)，促進(jìn)藥物經(jīng)皮膚吸收，對親水性和疏水性的化合物都能增強(qiáng)其透皮作用。丁香油為桃金娘科植物丁香的干燥花蕾經(jīng)蒸餾所得的無色液體，主要成份為丁香油酚。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種透皮吸收率高、療效高的治療痔瘡的外用復(fù)方制劑及其制備方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種治療痔瘡的外用復(fù)方制劑，該制劑中含有鹽酸小檗堿30mg 40mg、地榆炭65mg 80mg、五倍子2mg 15mg、鹽酸S粟堿2mg 15mg、冰片2mg 15mg以及氮酮、丁香油，所述鹽酸小檗堿為選用卵磷脂、膽固醇作為脂質(zhì)制成的鹽酸小檗堿脂質(zhì)體制劑。作為優(yōu)選，所述鹽酸小檗堿、卵磷脂、膽固醇的物質(zhì)的量之比為(I 5):(2 9):(2 9)。作為優(yōu)選，所述鹽酸小檗堿、卵磷脂、膽固醇的物質(zhì)的量之比為2:3:3。作為優(yōu)選,所述制劑中氮酮的質(zhì)量為Img IOmg ;所述制劑中丁香油的質(zhì)量為Img IOmg0作為優(yōu)選,所述制劑中氮酮的質(zhì)量為4mg 6mg ;所述制劑中丁香油的質(zhì)量為4mg 6mg。作為優(yōu)選,所述制劑中氮酮的質(zhì)量為5mg ;所述制劑中丁香油的質(zhì)量為5mg。一種制備該制劑 中所述鹽酸小檗堿脂質(zhì)體的方法，包含以下步驟:稱取40mg 60mg卵憐脂、40mg 60mg膽固醇和30mg 50mg小檗喊加30 40ml無水乙醇60°C水浴溶解，勻速注入PH7.4磷酸鹽緩沖液中，50 60°C磁力攪拌，注入過程中通入N2除去乙醇，注入完畢后，JY-250探頭式超聲儀上超聲整粒3min，再依次過0.8m和0.45Ixm的微孔濾膜，即得鹽酸小檗堿脂質(zhì)體。本發(fā)明產(chǎn)品含有以下成分:鹽酸小檗堿脂質(zhì)體130mg 160mg、地榆炭65mg 80mg、五倍子2mg 15mg、鹽酸S粟堿2mg 15mg、冰片2mg 15mg、氮酮4mg 6mg、丁香油4mg 6mg，其中制備脂質(zhì)體所用脂質(zhì)為卵磷脂、膽固醇。所述卵磷脂可以是:蛋黃卵磷月旨、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、鞘磷脂中的一種或幾種。以下是鹽酸小檗堿脂質(zhì)體及混合透皮吸收促進(jìn)劑對藥物中鹽酸小檗堿透皮吸收影響的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。鹽酸小檗堿脂質(zhì)體對本發(fā)明藥物中鹽酸小檗堿離體透皮吸收的影響I實(shí)驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^本發(fā)明藥物中鹽酸小檗堿在大鼠腹部皮膚的離體透皮實(shí)驗(yàn)，以30h累計透過量考察本發(fā)明藥物中主要成分之一的鹽酸小檗堿在制成乙醇脂質(zhì)體前后對透皮吸收的影響。2實(shí)驗(yàn)材料及儀器[受試藥物]由申請人制備的2個實(shí)驗(yàn)樣品，規(guī)格:0.5g/片，每片含36mg鹽酸小檗堿、地榆炭72mg、五倍子7mg、鹽酸S粟堿7mg、冰片7mg,分為實(shí)驗(yàn)組與正常對照組,實(shí)驗(yàn)組除鹽酸小檗堿制成乙醇脂質(zhì)體外，其他藥用成分相同。處方量的鹽酸小檗堿乙醇脂質(zhì)體中含鹽酸小檗堿36mg。[原材料和標(biāo)準(zhǔn)品]四藥細(xì)粉(地榆炭、五倍子、鹽酸小檗堿和鹽酸罌粟堿)；鹽酸小檗堿乙醇脂質(zhì)體由實(shí)驗(yàn)室自制，冰片:臨用前用玻璃研缽研成細(xì)粉；栓劑基質(zhì):法國加法賽產(chǎn)品，AM型號；鹽酸小檗堿標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)準(zhǔn)品均購自中國藥品生物制品檢定所，編號分別為110713-200808。[動物]Wister大鼠:清潔級，體重260 280g，雄性，購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物研究所，動物合格證號為SCXK (京)2008-0001。[儀器]Waters公司的HPLC;TK_20A型透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀，上海鍇凱科技貿(mào)易有限公司產(chǎn)品。3數(shù)據(jù)處理實(shí)驗(yàn)結(jié)果均以平均值土標(biāo)準(zhǔn)差(mean土 sd)表示。
4實(shí)驗(yàn)方法4.1大鼠腹部離體皮膚的制備Wister大鼠固定后用剃須刀去除背部鼠毛；去毛24h后用10%水合氯醛腹腔注射麻醉(3.3ml/kg)，剪取并剝離大鼠腹部去毛皮膚，取下已去毛的鼠皮于生理鹽水中，除凈皮下脂肪和結(jié)締組織后備用。4.2實(shí)驗(yàn)樣品的制備稱取適量的的硬脂于50ml燒杯中，在45°C水浴加熱融化混勻，待冷卻后加入處方量的冰片細(xì)粉，在40°C水浴加熱融化混勻后再加入處方量的四藥混合細(xì)粉充分混勻(實(shí)驗(yàn)組加入處方量的三藥混合細(xì)粉后加處方量鹽酸小檗堿乙醇脂質(zhì)體充分混勻)，倒模，稍冷卻后于冰箱冷凍5min，脫模，裝入自封袋內(nèi)即得。4.3離體透皮實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)分為2個組，分別為正常對照組(貼臍片，鹽酸小檗堿為正常細(xì)粉，0.5g/片)、實(shí)驗(yàn)組(貼臍片，鹽酸小檗堿為乙醇脂質(zhì)體，0.5g/片)、以上2種貼臍片進(jìn)行大鼠腹部皮膚的離體透皮吸收實(shí)驗(yàn)。采用生理鹽水作為接受液。皮膚的有效擴(kuò)散透過面積為2.92cm2。將皮膚樣本固定在Franz吸收池中(接受室體積7ml)，而后加入藥物于皮膚上，I片/孔；整個實(shí)驗(yàn)過程恒溫37°C不斷攪拌， 分別于0、2.0h,4.0h,8.0h、12h、16h、20h、24h和30h從接收室中取樣，每次把全部接受液取出，同時重新?lián)Q取全部的新鮮接受液，樣品加入分析純鹽酸(每6ml接受液加入50 μ I鹽酸)，用針筒過濾器過濾后采用HPLC (外標(biāo)法)進(jìn)行分析測定。4.4鹽酸小檗堿的HPLC含量測定方法[色譜條件]色譜柱為Diamonsil M C18 色譜柱(5 μ m,4.6_X 150mm),Waters2996高效液相測定儀，檢測器為PAD ;流動相為水(0.1%磷酸):甲醇=65:35，流速1.0ml/min,檢測波長265nm。各樣品進(jìn)樣體積為20 μ I,保留時間為14min。[標(biāo)準(zhǔn)曲線]用含有鹽酸的生理鹽水(每6ml生理鹽水加入50μ I鹽酸)配成
0.09314,0.2356,2.287、11.48,22.89 μ g/ml的鹽酸小檗堿標(biāo)準(zhǔn)溶液，按照上述色譜條件，測得各標(biāo)準(zhǔn)溶液的峰而積。以標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度(C)對峰面積(Y)作線性回歸得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程。鹽酸小檗堿的回歸方程為γ=59918χ - 11486，R2=0.9996，本結(jié)果表明鹽酸小檗堿濃度在
0.09314 μ g/ml 22.89 μ g/ml與峰面積呈線性關(guān)系。5實(shí)驗(yàn)結(jié)果5.1本發(fā)明藥物主要成分之一的鹽酸小檗堿及其脂質(zhì)體對透皮吸收的影響表I離體透皮試驗(yàn)中的鹽酸小檗堿及其脂質(zhì)體在不同時間的累積透過量(U g, n=5)
權(quán)利要求
1.一種治療痔瘡的外用復(fù)方制劑，其特征在于:所述制劑中含有鹽酸小檗堿30mg 40mg、地榆炭65mg 80mg、五倍子2mg 15mg、鹽酸S粟堿2mg 15mg、冰片2mg 15mg以及氮酮、丁香油，所述鹽酸小檗堿為選用卵磷脂、膽固醇作為脂質(zhì)制成的鹽酸小檗堿脂質(zhì)體制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療痔瘡的外用復(fù)方制劑，其特征在于:所述鹽酸小檗堿、卵磷脂、膽固醇的物質(zhì)的量之比為(1 5): (2 9): (2 9)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療痔瘡的外用復(fù)方制劑，其特征在于:所述鹽酸小檗堿、卵磷脂、膽固醇的物質(zhì)的量之比為2:3:3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療痔瘡的外用復(fù)方制劑，其特征在于:所述氮酮的質(zhì)量為Img IOmg ;所述丁香油的質(zhì)量為Img 10mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療痔瘡的外用復(fù)方制劑，其特征在于:所述氮酮的質(zhì)量為4mg 6mg ;所述丁香油的質(zhì)量為4mg 6mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療痔瘡的外用復(fù)方制劑，其特征在于:所述氮酮的質(zhì)量為5mg ;所述丁香油的質(zhì)量為5mg。
7.一種制備權(quán)利要求1中所述鹽酸小檗堿脂質(zhì)體的方法，其特征在于包含以下步驟:稱取40mg 60mg卵憐脂、40mg 60mg膽固醇和30mg 50mg小檗喊加30 40ml無水乙醇60°C水浴溶解，勻速注入pH7.4磷酸鹽緩沖液中，50 60°C磁力攪拌，注入過程中通入N2除去乙醇，注入完畢后，JY-250探頭式超聲儀上超聲整粒3min，再依次過0.8m和0.45Ixm的微孔濾膜，即得鹽酸小檗堿脂質(zhì)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療痔瘡的外用復(fù)方制劑，由鹽酸小檗堿脂質(zhì)體、地榆炭、五倍子、鹽酸罌粟堿、冰片、混合透皮吸收促進(jìn)劑組成。鹽酸小檗堿脂質(zhì)體及混合透皮吸收促進(jìn)劑能夠有效促進(jìn)藥物透皮吸收，解決了以往藥物透皮吸收不佳、達(dá)到病灶的藥物濃度有限的不足，提高了藥物的臨床治療效果。
文檔編號A61K9/127GK103156939SQ201310097090
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月25日
發(fā)明者王文祥, 熊曉濱, 柳莉, 毛衛(wèi)紅 申請人:煙臺榮昌制藥股份有限公司