專利名稱：治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
S^明涉及特定的1,5-二苯基吡唑化合物、制備所述化合物的方 法、所述化合物在治療肥胖癥、精神障礙(psychiatric disorder)和神經(jīng) 障礙(neurological disorder)中的用途，及涉及針對(duì)所述化合物的治療用 途的方法和包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
某些CB!調(diào)節(jié)劑(公知作為拮抗劑或反向激動(dòng)劑)已知用于治療肥 胖癥、精神障礙和神經(jīng)障礙(參見WO01/70700和EP 656354)。然而， 人們?nèi)孕枰诶砘再|(zhì)和/或DMPK特性和/或藥效學(xué)性質(zhì)方面得到改 善的CBj周節(jié)劑。在W099/64415和EP 418 845中公開了具有抗炎活 性的吡唑類化合物。在US 5,624,941、 WO03/020217和EP 656354中 公開了具有CBi調(diào)節(jié)活性的1,5-二芳基吡唑-3-曱酰胺類衍生物。US 2004/0192667、 EP 0876350和EP 1,571,147中公開了具有CB"周節(jié)活 性、帶有4-羥曱基取代基的1,5-二芳基吡唑-3-曱酰胺類衍生物。共同 未決的申請(qǐng)WO2005/080343公開了具有CB!調(diào)節(jié)活性的4-[l-(取代苯 基)-3-[(曱酰氨基]-lH-吡唑-5-曱基]苯基1-鏈烷磺酸酯。
PCT/GB2005/004977公開了式(I)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，
其中
W代表a)Cw烷氧基，該基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代 i)氟 ii)NRCRd基團(tuán)，其中RC和Rd獨(dú)立地代表H、 d-6烷基或d-6
3烷氧羰基，或iii) 1，3-二氧戊環(huán)-2-基；b) R1代表C4—6烷氧基團(tuán)，該基 團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代i)氟 ii)NRCRd基團(tuán)，其中Rc 和Rd獨(dú)立地代表H、 d—6烷基或Q-6烷氧羰基，或iii) 1,3-二氧戊環(huán)-2-基；0)通式為苯基(<:112)130-的基團(tuán)，其中p為1、 2或3,并且苯環(huán)任 選地被1、 2或3個(gè)Z代表的基團(tuán)取代；d)R5S(0)20或R5S(0)2NH基 團(tuán)，其中R5代表d-6烷基，所述d.6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代， 或者RS代表苯基或雜芳基，所述苯基或雜芳基的每一個(gè)任選地被1、 2或3個(gè)Z表示的基團(tuán)取代；e)通式為(R6)3 Si的基團(tuán)，其中W代表 Cw烷基，并且W基團(tuán)可以相同或不同，或f)通式為RbO(CO)0的基
團(tuán)，其中Rb代表d—6烷基，所述Q.6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取
代；
Ra代表卣素、C—3烷基或Cw烷氧基，
m為0、 1、 2或3;
RS代表d.3烷基、3烷氧基、羥基、硝基、氰基或卣素，
n為0、 1、 2或3; R3代表
a) X-Y-NR7r8基団， 其中X為CO或S02，
Y不存在或代表任選被Q.3烷基取代的NH; 以及R 和118獨(dú)立地代表
d-6烷基，其任選地被l、 2或3個(gè)由W表示的基團(tuán)取代； Cw5環(huán)烷基，其任選地被l、 2或3個(gè)由W表示的基團(tuán)取代； 任選被取代的(Cw5環(huán)烷基)Cw亞烷基，其任選地被l、 2或3個(gè)
由W表示的基團(tuán)取代；
基團(tuán)-(CH2)r(苯基)s ，其中r為0、 1、 2、 3或4，當(dāng)r為0時(shí)s為
1，否則s為1或2，所述苯基可任選獨(dú)立地被1、 2或3個(gè)由Z表示
的基團(tuán)取代；
飽和的5至8元雜環(huán)基團(tuán)，其含有一個(gè)氮且任選地含有如下雜原 子中的一個(gè)氧、硫或另外的氮，其中所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多 個(gè)下述基團(tuán)取代d.3烷基、羥基或爺基；
-(CH2)t Het基團(tuán)，其中t為0、 1、 2、 3或4，該亞烷基鏈任選地 被一個(gè)或多個(gè)d.3烷基取代，Het代表芳雜環(huán)基，該芳雜環(huán)基任選地被l、 2或3個(gè)選自下述的基團(tuán)取代Cw烷基基團(tuán)、Cw烷氧基團(tuán)或
卣素，其中所述烷基和烷氧基任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)氟取代； 或R7代表H，和RS如上所定義；
或者R7和R8與和它們連接的氮原子一起代表飽和的或部分不飽 和的5至8元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有一個(gè)氮且任選地含有如下雜原 子中的一個(gè)氧、硫或另外的氮，其中所述雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多 個(gè)如下基團(tuán)取代CV3烷基、羥基、氟或芐基；
或者b)。惡唑基、異。惡唑基、噻唑基、異噻唑基、口惡二唑基、噻二 唑基、口比咯基、口比哇基、咪唑基、三唑基、四唑基、p塞吩基、呋喃基 或噁唑啉基，每個(gè)基團(tuán)任選地被l、 2或3個(gè)Z基團(tuán)取代；
R"代表被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代的d.6烷基羥基、NReRf基 團(tuán)，其中ir和Rf獨(dú)立地代表H、 Q-6烷基(該Q-6烷基任選地被一個(gè)
或多個(gè)羥基取代或者被一個(gè)或多個(gè)d—6烷氧基取代)，或IT和Rf與和
它們所連接的氮原子一起代表4至7元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地含 有氧或第二個(gè)氮，其中所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代輕
基、氟或C^烷基；
Z代表d—3烷基、d—3烷氧基、羥基、鹵素、三氟曱基、三氟甲
硫基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、三氟曱磺?；?、硝基、氨基、單或
二 Cw烷基氨基、d.3烷基磺?；.3烷氧羰基、羧基、氰基、氨
基曱?；?、單或二 C^烷基氨基甲酰基和乙?；缓?br> W代表羥基、氟、Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、單或二Cw烷 氨基、Q.6烷氧羰基或雜環(huán)胺，所述雜環(huán)胺選自嗎啉基、吡咯烷基、
哌啶基或哌。秦基，其中所述雜環(huán)胺任選地被d.3烷基或羥基取代；及
其在治療肥胖癥、精神障礙和神經(jīng)障礙中的用途。
特別地，本申請(qǐng)公開化合物3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯 苯基)-5-(2-羥基環(huán)己基氨基曱?；?-4-羥曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。 現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該化合物的(-)對(duì)映體具有有益特性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供(-)-3,3,3-三氟丙烷-1 -磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(2-羥 基環(huán)己基氨基曱?；?-4-羥曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。
如果所述化合物存在互變異構(gòu)體，則所有的互變異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明也涵蓋含有 一 個(gè)或多個(gè)同位素的化合
物，所述同位素為例如14C、 llC或19F,以及涵蓋所述含有一個(gè)或多
個(gè)同位素的化合物作為經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物用于藥理學(xué)和代謝研 究的用途。
本發(fā)明也涵蓋本發(fā)明所述化合物的前藥，所述前藥即在體內(nèi)轉(zhuǎn)變 為本發(fā)明化合物的化合物。
藥物制劑
本發(fā)明化合物以藥物制劑形式通過如下常見途徑給藥口服給 藥、非腸道給藥、靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射或其它注射方式給 藥、口腔給藥(buccal)、直腸給藥、陰道給藥、透皮給藥和/或經(jīng)鼻給 藥和/或通過吸入的方式給藥，所述藥物制劑包含活性成分或藥學(xué)可接 受的加成鹽，并且所述藥物制劑采用藥學(xué)可接受的劑型。根據(jù)下述因 素改變所述組合物的給藥劑量要治療的疾病和患者以及給藥的途 徑。
本發(fā)明所述化合物在治療人體疾病時(shí)的適用日劑量為約 0.001-10 mg/kg體重，優(yōu)選為0.01-1 mg/kg體重。優(yōu)選采用口服制劑 形式，特別是片劑或膠嚢，這些制劑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的 方法配制，從而使活性化合物的劑量范圍為0.5mg至500mg,如為1 mg、 3 mg、 5 mg、 10 mg、 25mg、 50mg、 100mg和250mg。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明還提供了藥物制劑，所述制劑包括 本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物，并混合有藥學(xué)可接受的助 劑、稀釋劑和/或載體。
藥理學(xué)特性
本發(fā)明化合物可用于治療下述疾病肥胖癥或體重過重(如促進(jìn)體 重減少和維持體重減少)、預(yù)防體重增加(如藥物誘導(dǎo)的體重增加或戒 煙后的體重增加)，用于調(diào)節(jié)食欲和/或過飽(satiety)、飲食紊亂(如暴食 (binge eating)、厭食(anorexia)、貪食癥(bulimia),口虧雖迫癥(compulsive))、 成癮癥(對(duì)藥物、煙草、酒精、任何可口的大量營(yíng)養(yǎng)劑(macromutrient) 或非必要食物成癮)，以及用于治療精神疾病如精神障礙和/或心情障 礙、精神分裂癥和分裂情感障礙、雙向情感障礙、焦慮、抗焦慮藥導(dǎo)
6致的抑郁障礙、抑郁癥、狂躁癥、強(qiáng)迫癥(obsessive-compulsive disorder),沖動(dòng)控制障礙(如抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合癥(Gilles de la Tourette，s syndrome)),注意力障礙如ADD/ADHD、緊張和神經(jīng)障礙如癡呆和認(rèn) 知功能障礙和/或記憶功能障礙(如健忘癥、阿爾茨海默氏病 (Alzheimer's disease)、匹克氏癡呆、老年癡呆、血管性癡呆、輕度認(rèn) 知缺損、年齡相關(guān)認(rèn)知衰退和輕度老年癡呆)、神經(jīng)障礙和/或神經(jīng)變 性障礙(如多發(fā)性硬化癥、雷諾綜合癥、帕金森癥、亨廷頓舞蹈癥和阿 爾茨海默氏病)，demyelinisation-相關(guān)的障礙、神經(jīng)炎性疾病(如格林畫 巴利綜合癥)。
本發(fā)明化合物也可用于預(yù)防或治療依賴性和成癮性障礙或依賴 性和成癮性行為(如酒精成癮和/或藥物成癮、病態(tài)賭博、偷竊癖)、藥 物戒斷障礙(如由下述戒斷導(dǎo)致的障礙具有感知困擾(perceptual disturbance)或無感知困擾的酒精戒斷；酒精戒斷性儋妄；苯丙胺戒斷； 可卡因戒斷；尼古丁戒斷；阿片類藥物戒斷；具有感知困擾或無感知 困擾的鎮(zhèn)定藥、催眠藥或抗焦慮藥物戒斷；鎮(zhèn)定藥戒斷性、催眠藥戒 斷性或抗焦慮藥物戒斷性儋妄及由于其它物質(zhì)引起的戒斷癥狀)、酒精 和/或藥物導(dǎo)致的慍怒、焦慮和/或戒斷期間發(fā)生的睡眠障礙，以及酒 精成癮或/藥物成癮的復(fù)發(fā)。
本發(fā)明化合物也可用于預(yù)防或治療神經(jīng)功能紊亂如肌張力障礙、 運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能、震顫和痙攣，用于治療骨髓受損、神經(jīng)病、偏 頭痛、警覺性障礙(vigilance disorders),睡眠障礙(如睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、 睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠呼吸暫停綜合癥)、疼痛障 礙、顱腦外傷。
所述化合物也可用于治療免疫障礙、心血管障礙(如動(dòng)脈粥樣硬 化、動(dòng)脈硬化(atherosclerosis)、心絞痛、心律異常和心律不齊、充血 性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、心臟病、高血壓，用于預(yù)防和治療左心 室肥厚、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、外周血管病變、脈管系統(tǒng)的 全身炎癥、敗血癥性休克(chock)、中風(fēng)、腦卒中、腦梗塞、腦缺血、 腦血栓、腦栓塞、腦出血、代謝障礙(如表現(xiàn)為代謝活性降低的病癥 或表現(xiàn)為靜息能量消耗降低(以總?cè)ブw重的百分比計(jì))的病癥、糖尿 病、血脂異常、脂肪肝、痛風(fēng)、高膽固醇血癥、高血脂、高甘油三酯 血癥、高尿酸血癥、葡萄糖耐量低減、空腹血糖受損、胰島素抵抗、胰島素抵抗綜合征、代謝綜合征、綜合征X、肥胖性低通氣量綜合癥
(匹克威克綜合征(Pickwickiansyndrome))、 I型糖尿病、II型糖尿病、 低HDL-和/或高LDL-膽固醇水平、低脂聯(lián)素水平)、生殖障礙和內(nèi)分 泌障礙(如治療男性性腺功能減退、治療不孕癥或作為避孕藥物(as contraceptive),月經(jīng)不調(diào)/月經(jīng)病、多嚢性卯巢疾病、女性和男性性功 能障礙和生殖障礙(勃起功能障礙)、GH-缺乏的受試者(GH-deficient subjects)、女性多毛病、正常變異性身材矮小)和與呼吸有關(guān)的疾病(如 哞喘和慢性阻塞性肺疾病)和胃腸系統(tǒng)疾病(如胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙或腸 動(dòng)力功能障礙、腹瀉、嘔吐、惡心、膽嚢疾病、膽結(jié)石、肥胖有關(guān)的 胃食管反流病、潰瘍)。
所述化合物也可用作治療下述疾病的藥物皮膚病、癌癥(如結(jié) 腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、 膽嚢癌、膽管癌)、顱咽管瘤、帕德維利綜合征(Prader-Willi syndrome)、 凈爭(zhēng)纟內(nèi)綜合^正(Turner syndrome)、弗赫利希綜合^正(Frohlich，s syndrome)、 青光眼、感染性疾病、尿路疾病和炎癥(如關(guān)節(jié)炎畸形、發(fā)炎、病毒 性腦炎的發(fā)炎性后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和整形疾病(orthopedic disorders)。 所述化合物也可用作治療(食管)失弛緩癥的藥物。
另一方面，本發(fā)明涉及將本發(fā)明所述化合物用作藥物。 進(jìn)一步，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制備藥物中的用途，所述藥 物用于治療或預(yù)防肥胖癥或體重過重(如促進(jìn)體重減少和維持體重減 少)、預(yù)防體重增加(如藥物誘導(dǎo)的體重增加或戒煙后的體重增加)，用 于調(diào)節(jié)食欲和/或過飽、飲食紊亂(如暴食、厭食、貪食癥和強(qiáng)迫癥)、 成癮癥(對(duì)下述物質(zhì)成癮藥物、煙草、酒精、任何可口的大量營(yíng)養(yǎng)劑 或非必要食物)，用于治療精神疾病如精神障礙和/或心情障礙、精神 分裂癥和分裂情感障礙、雙向情感障礙、焦慮、抗焦慮藥導(dǎo)致的抑郁 障礙、抑郁癥、狂躁癥、強(qiáng)迫癥、沖動(dòng)控制障礙(如抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合癥)、 注意力障礙如ADD/ADHD、緊張和神經(jīng)障礙如癡呆和認(rèn)知功能障礙 和/或記憶功能障礙(如健忘癥、阿爾茨海默氏病、匹克氏癡呆、老年 癡呆、血管性癡呆、輕度認(rèn)知缺損、年齡相關(guān)認(rèn)知衰退和輕度老年癡 呆)、神經(jīng)障礙和/或神經(jīng)變性障礙(如多發(fā)性硬化癥、雷諾綜合癥、帕 金森癥、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默氏病)、demyelinisation相關(guān)障礙、 神經(jīng)炎性疾病(如格林-巴利綜合癥)的藥物中的用途。進(jìn)一 步方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防下
述疾病的藥物中的用途依賴性和成癮性障礙或依賴性和成癮性行為 (如酒精濫用和/或藥物濫用、病態(tài)賭博、偷竊痺)、藥物戒斷障礙(如由 下述戒斷導(dǎo)致的障礙有感知障礙或無感知障礙的酒精戒斷；酒精戒 斷性譫妄；苯丙胺戒斷；可卡因戒斷；尼古丁戒斷；阿片類藥物戒斷； 有感知障礙或無感知障礙的鎮(zhèn)定藥、催眠藥或抗焦慮藥物戒斷；鎮(zhèn)定 藥、催眠藥或抗焦慮藥物戒斷性儋妄；及由于其它物質(zhì)引起戒斷癥狀)、 酒精和/或藥物導(dǎo)致的慍怒、焦慮和/或戒斷期間發(fā)生的睡眠障礙以及 酒精成癮或/藥物成癮的復(fù)發(fā)。
進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制備治療或預(yù)防下述疾 病的藥物中的用途神經(jīng)功能紊亂如肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不 能、震顫和痙攣、治療脊髓損傷、神經(jīng)病、偏頭痛、警覺性障礙、睡 眠障礙(如睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡 眠呼吸暫停綜合征)、疼痛、盧貞腦外傷。
進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制備治療或預(yù)防下述疾 病的藥物中的用途免疫障礙、心血管障礙(如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬 化(atherosclerosis)、心絞痛、心律異常和心律不齊、充血性心力衰竭、 冠狀動(dòng)脈疾病、心臟病、高血壓、預(yù)防和治療左心室肥厚、心肌梗塞、 短暫性腦缺血發(fā)作、外周血管病變、脈管系統(tǒng)的全身炎癥、敗血癥性 休克、中風(fēng)、腦卒中、腦梗塞、腦缺血、腦血栓、腦栓塞、腦出血、 代謝障礙(如表現(xiàn)為代謝活性降低的病癥或表現(xiàn)為靜息能量消耗降低 (以總?cè)ブw重的百分比計(jì))的病癥、糖尿病、血脂異常、脂肪肝、痛 風(fēng)、高膽固醇血癥、高血脂、高甘油三酯血癥、高尿酸血癥、葡萄糖 耐量低減、空腹血糖受損、胰島素抵抗、胰島素抵抗綜合征、代謝綜 合征、綜合征X、肥胖性低通氣量綜合癥(匹克威克綜合征)、I型糖 尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-膽固醇水平、低脂聯(lián)素水 平)、生殖障礙和內(nèi)分泌障礙(如治療男性性腺功能減退、治療不孕癥 或作為避孕藥、月經(jīng)不調(diào)/月經(jīng)病、多嚢性卵巢疾病、女性和男性性功 能障礙和生殖障礙(勃起功能障礙)、GH-缺乏的受試者、女性多毛病、 正常變異性身材矮小)以及與呼吸有關(guān)的疾病(如哮喘和慢性阻塞性 肺疾病)和胃腸系統(tǒng)疾病(如胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙或腸動(dòng)力功能障礙、腹 瀉、嘔吐、惡心、膽嚢疾病、膽結(jié)石、肥胖有關(guān)的胃食管反流病、潰瘍)。
進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制備治療或預(yù)防下述疾 病的藥物中的用途皮膚病、癌癥(如結(jié)腸癌、直腸癌、前列^^癌、 乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、膽囊癌、膽管癌)、顱咽管瘤、 帕德維利綜合征、特納綜合征、弗赫利希綜合征、青光眼、感染性疾 病、尿路疾病和炎癥(如關(guān)節(jié)炎畸形、發(fā)炎、病毒性腦炎的發(fā)炎性后 遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和整形疾病。
進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及一種方法，包括向需要其的患者給藥藥 理學(xué)有效量的本發(fā)明化合物用于預(yù)防或治療肥胖癥或體重過重(如促 進(jìn)體重減少和維持體重減少)、預(yù)防體重增加(如藥物誘導(dǎo)的體重增加 或戒煙后的體重增加)，及用于調(diào)節(jié)食欲和/或過飽、飲食紊亂(如暴食、
厭食、貪食癥和強(qiáng)迫癥)、成癮癥(對(duì)下述物質(zhì)成癮藥物、煙草、酒 精、任何可口的大量營(yíng)養(yǎng)劑或非必要食物)，用于治療精神疾病如精神 障礙和/或心情障礙、精神分裂癥和分裂情感障礙、雙向情感障礙、焦 慮、抗焦慮藥導(dǎo)致的抑郁障礙、抑郁癥、狂躁癥、強(qiáng)迫癥、沖動(dòng)控制 障礙(如抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合癥)、注意力障礙如ADD/ADHD、緊張和神經(jīng) 障礙如癡呆和認(rèn)知功能障礙和/或記憶功能障礙(如健忘癥、阿爾茨海 默氏病、匹克氏癡呆、老年癡呆、血管性癡呆、輕度認(rèn)知缺損、年齡 相關(guān)認(rèn)知衰退和輕度老年癡呆)、神經(jīng)障礙和/或神經(jīng)變性障礙(如多發(fā) 性硬化癥、雷諾綜合癥、帕金森癥、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默氏病)、 demyelinisation相關(guān)障礙、神經(jīng)炎性疾病(如格林-巴利綜合癥)
進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及一種方法，包括向有需要的患者給藥藥 理學(xué)有效量的本發(fā)明化合物用于預(yù)防或治療下述疾病依賴性和成癮 性障礙和行為(如酒精濫用和/或藥物濫用、病態(tài)賭博、偷竊癖)、藥物
戒斷障礙(如由下述戒斷導(dǎo)致的障礙有感知障礙或無感知障礙的酒精 戒斷；酒精戒斷性儋妄；苯丙胺戒斷；可卡因戒斷；尼古丁戒斷；阿 片類藥物戒斷；有感知障礙或無感知障礙的鎮(zhèn)定藥、催眠藥或抗焦慮 藥物戒斷；鎮(zhèn)定藥、催眠藥或抗焦慮藥物戒斷性儋妄及由于其它物質(zhì) 引起戒斷癥狀)、酒精和/或藥物導(dǎo)致的慄怒、焦慮和/或戒斷期間發(fā)生 的睡眠障礙以及酒精成癮或/藥物成癮的復(fù)發(fā)
進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及一種方法，包括向有需要的患者給藥藥 理學(xué)有效量的本發(fā)明化合物用于預(yù)防或治療下述疾病神經(jīng)功能紊亂如肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能、震顫和痙攣、治療脊髓損傷、 神經(jīng)病、偏頭痛、警覺性障礙、睡眠障礙(如睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、睡眠呼 吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠呼吸暫停綜合征)、疼痛、顱腦外傷。
進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及一種方法，包括向有需要的患者給藥藥
理學(xué)有效量的本發(fā)明化合物用于預(yù)防或治療下述疾病免疫障礙、心 血管障礙(如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化(atherosclerosis)、心絞痛、心律 異常和心律不齊、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、心臟病、高血壓、 左心室肥厚、心肌梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、外周血管病變、脈管系 統(tǒng)的全身炎癥、敗血癥性休克、中風(fēng)、腦卒中、腦梗塞、腦缺血、腦 血栓、腦栓塞、腦出血、代謝障礙(如表現(xiàn)為代謝活性降低的病癥或 表現(xiàn)為靜息能量消耗降低(以總?cè)ブw重的百分比計(jì))的病癥、糖尿病、 血脂異常、脂肪肝、痛風(fēng)、高膽固醇血癥、高血脂、高甘油三酯血癥、 高尿酸血癥、葡萄糖耐量低減、空腹血糖受損、胰島素抵抗、胰島素 抵抗綜合征、代謝綜合征、綜合征X、肥胖性低通氣量綜合癥(匹克 威克綜合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-膽固 醇水平、低脂聯(lián)素水平)、生殖障礙和內(nèi)分泌障礙(如治療男性性腺功 能減退、治療不孕癥或作為避孕藥、月經(jīng)不調(diào)/月經(jīng)病、多嚢性卵巢疾 病、女性和男性性功能障礙和生殖障礙(勃起功能障礙)、GH-缺乏的 受試者、女性多毛病、正常變異性身材矮小)與呼吸有關(guān)的疾病(如哮 喘和慢性阻塞性肺疾病)和胃腸系統(tǒng)疾病(如胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙或腸 動(dòng)力功能障礙、腹瀉、嘔吐、惡心、膽嚢疾病、膽結(jié)石、肥胖有關(guān)的 胃食管反流病、潰瘍)。
進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及一種方法，包括向有需要的患者給藥藥 理學(xué)有效量的本發(fā)明化合物用于預(yù)防或治療下述疾病皮膚病、癌癥 (如結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸 癌、膽嚢癌、膽管癌)、顱咽管瘤、帕德維利綜合征、特納綜合征、弗 赫利希綜合征、青光眼、感染性疾病、尿路疾病和炎癥(如關(guān)節(jié)炎畸 形、發(fā)炎、病毒性腦炎的發(fā)炎性后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和整形疾病。
本發(fā)明化合物特別適用于治療肥胖癥或體重過重(如促進(jìn)體重減 少和維持體重減少)，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)體重增加(如反彈、藥物誘導(dǎo)的體重 增加或戒煙后的體重增加)，用于調(diào)節(jié)食欲和/或過飽、飲食紊亂(如暴食、厭食、貪食癥和強(qiáng)迫癥)、成癮癥(對(duì)下述物質(zhì)成癮藥物、煙草、
酒精、任何可口的大量營(yíng)養(yǎng)劑或非必要食物)
本發(fā)明化合物可用于治療肥胖、精神疾病如精神障礙、精神分裂 癥、雙向情感障礙、焦慮、抗焦慮藥導(dǎo)致的抑郁障礙、抑郁癥、認(rèn)知
功能障礙、記憶功能障礙、強(qiáng)迫癥厭食、貪食癥、注意力障礙如ADHD、 癲癇和相關(guān)病癥，和神經(jīng)障礙如癡呆、神經(jīng)障礙(如多發(fā)性硬化癥)、 雷諾綜合癥、帕金森癥、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默氏病。所述化合 物也可用于治療免疫障礙、心血管障礙、生殖障礙和內(nèi)分泌障礙、感 染性休克、與呼吸有關(guān)的疾病和胃腸系統(tǒng)疾病(如腹瀉)。本發(fā)明化 合物也可用作藥物治療過度濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥，如治療藥物 (因尼古丁、酒精、可卡、阿片類，等)依賴和/或治療藥物(尼古丁、 酒精、可卡因、阿片類，等)戒斷癥狀。所述化合物也可消除戒煙后 通常會(huì)發(fā)生的體重增加。
進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防下 述疾病的藥物中的用途肥胖、精神疾病如精神障礙、精神分裂癥、 雙向情感障礙、焦慮、抗焦慮藥導(dǎo)致的抑郁障礙、抑郁癥、認(rèn)知功能 障礙、記憶功能障礙、強(qiáng)迫癥、厭食、貪食癥、注意力障礙如ADHD、 癲癇和相關(guān)病癥、神經(jīng)障礙如癡呆、神經(jīng)障礙(如多發(fā)性硬化癥)、帕 金森癥、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默氏病、免疫障礙、心血管障礙、 生殖障礙和內(nèi)分泌障礙、感染性休克、與呼吸有關(guān)的疾病和胃腸系統(tǒng) 疾病(如腹瀉)、過度濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥、如治療藥物(尼古 丁、酒精、可卡因、阿片類，等)依賴和/或治療藥物(尼古丁、酒精、 可卡因、阿片類，等)戒斷癥狀。
進(jìn)一步，本發(fā)明涉及治療如下疾病的方法肥胖、精神疾病如 精神障礙如精神分裂癥和雙向情感障礙、焦慮、抗焦慮藥導(dǎo)致的抑郁 障礙、抑郁癥、認(rèn)知功能障礙、記憶功能障礙、強(qiáng)迫癥、厭食、貪食 癥、注意力障礙如ADHD、 癲癇和相關(guān)病癥、神經(jīng)障礙如癡呆、神 經(jīng)障礙(如多發(fā)性硬化癥)、帕金森癥、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默氏 病、免疫障礙、心血管障礙、生殖障礙和內(nèi)分泌障礙、感染性休克、 與呼吸有關(guān)的疾病和胃腸系統(tǒng)疾病(如腹渴)、以及過度濫用、成癮和 /或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥、如治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片類，等)依
12賴和/或治療藥物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片類，等)戒斷癥狀， 所述方法包括向有需要的患者給藥藥理學(xué)有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合特別適用于治療肥胖，如通過降低食欲和減少體重、 維持體重減少和防止反彈。
本發(fā)明化合物也可用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)藥物誘導(dǎo)的體重增加，如由抗 精神病藥物(安定藥)治療引起的體重增加。本發(fā)明化合物也可用于預(yù) 防或逆轉(zhuǎn)與戒煙有關(guān)的體重增加。
本發(fā)明化合物適用于治療青少年或成年患者患有的上述適應(yīng)癥。
本發(fā)明化合物也適用于調(diào)節(jié)骨量和骨量丟失，從而用于治療骨質(zhì) 疏松癥和其它骨科疾病。
本發(fā)明化合物也可用于治療肝病，例如肝纖維化、酒精性肝硬化、 慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝炎或肝癌。
聯(lián)合治療
本發(fā)明化合物可與其它治療藥劑聯(lián)合，所述其它藥劑可用于治療 肥胖，例如其它抗肥胖藥物，這些藥物影響能量消耗、糖酵解、糖異
生、糖原分解(glucogenolysis)、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸收、脂 肪儲(chǔ)存、脂肪排泄(fat excretion)、饑餓和/或過飽和/或成癮機(jī)制、食欲 /動(dòng)機(jī)、食物攝取或G-I運(yùn)動(dòng)。
本發(fā)明化合物可進(jìn)一步與其它治療藥劑聯(lián)用，所述其它治療藥劑 用于治療與肥胖有關(guān)的障礙，如高血壓、高脂血癥、血脂異常 (dyslipidaemias)、糖尿病、睡眠呼吸暫停、哮喘、心臟病、動(dòng)脈粥樣 硬化、大血管和;徵血管疾病、脂肪肝、癌癥、關(guān)節(jié)疾病和膽嚢癌。例 如，本發(fā)明化合物可用于與其它治療藥劑聯(lián)用，所述其它治療藥劑降 低血壓或減小LDL:HDL比率，或者使LDL-膽固醇的循環(huán)水平降低 的藥劑。在患有糖尿病的患者中，本發(fā)明化合物也可與用于治療與微 血管病變有關(guān)的并發(fā)癥的藥劑聯(lián)合。
本發(fā)明化合物也可用于與其它治療劑一起使用，所述其它治療劑 用于治療肥胖和其相關(guān)并發(fā)癥、代謝綜合征和2型糖尿病、這些包括 雙胍類藥物、胰島素(合成胰島素類似物)和口服抗高血糖藥物(分為 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑和a-葡萄糖苷酶抑制劑)。
本發(fā)明另一方面，本發(fā)明化合物可與PPAR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPAR a和/或Y激動(dòng)劑、或其藥物可接 收的鹽、溶劑化物，此類鹽的溶劑化物或前藥。合適的PPARa和/或 Y激動(dòng)劑或其藥物可接收的鹽、溶劑化物，所述鹽的溶劑化物或前藥 是本領(lǐng)域公知的。
此外，本發(fā)明化合物也可用于與磺酰脲類聯(lián)合使用。本發(fā)明也包 括本發(fā)明化合物與降膽固醇藥的聯(lián)合使用。所述降膽固醇藥在本申請(qǐng) 中包括但不限于HMG-CoA還原酶抑制劑即(3-羥基-3-曱基戊二酰輔 酶A還原酶)。合適地，所述HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀類藥物。
在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)"降膽固醇藥"也包括對(duì)HMG-CoA還原酶抑 制劑的化學(xué)改性產(chǎn)物，例如酯、前藥和代謝物，而無論所述改性產(chǎn)物 是有活性的還是無活性的。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物與回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)抑制劑(IBAT 抑制劑)的聯(lián)合使用。本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物與膽汁酸結(jié)合樹脂的 聯(lián)合使用。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物與膽汁酸螯合劑的聯(lián)合使用，所述膽 汁酸螯合劑為如考來替泊(colestipol)或考來烯胺(cholestyramine)或 cholestagel。
本發(fā)明另 一 方面涉及聯(lián)合治療，包括將任選地與藥學(xué)可接受的稀 釋劑或載體結(jié)合的、有效量的本發(fā)明化合物給藥至需要所述治療的溫 血?jiǎng)游锶缛?，并且同時(shí)、相繼或分開給藥一種或多種選自下述的、任 選地與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的藥劑或其藥學(xué)可接受的鹽、 溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥
CETP (月fi固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑；
膽固醇吸收拮抗劑；
MTP (微粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑；
煙酸衍生物，包括緩釋和組合產(chǎn)物(combination product); 植物固醇化合物(phytosterol compound); 普羅布考(probucol);
抗凝固劑； co-3脂肪酸；
其它抗肥胖化合物，例如西布曲明(sibutramine)、苯丁胺 (phentermine)、 奧利司4也(orlistat)、 安非4也酮(bupropion)、麻黃石威
14(ephedrine)、 甲4犬&泉素(thyroxine);
抗高血壓化合物如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張 素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻斷劑(adrenergicblocker)、 a腎上腺素 能阻斷劑、卩腎上腺素能阻斷劑、混合的a/p腎上腺素能阻斷劑、腎 上腺素能刺激劑、鈣通道阻斷劑、AT-1阻斷劑、鹽尿劑(saluretic)、 利尿劑或血管擴(kuò)張劑；
黑色素聚集激素(MCH)調(diào)節(jié)劑；
NPY受體調(diào)節(jié)劑；
進(jìn)食因子受體調(diào)節(jié)劑(orexin receptor modulator);
磷酸肌醇依賴性蛋白激酶(PDK)調(diào)節(jié)劑；或
核受體調(diào)節(jié)劑，所述核受體為如LXR、 FXR、 RXR、 GR、 ERRa， P, PPARa, (3, y和RORa;
單胺4專遞-調(diào)節(jié)齊'J (monoamine transmission-modulating agent), ^口選 擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素再吸收抑制劑 (NARI)、去曱腎上腺素-5-羥色胺再吸收抑制劑(SNRI)、單胺氧化酶 抑制劑(MAOI)、三環(huán)類抗抑郁藥物(TCA)、去曱腎上腺素和特異性 5羥色胺能抗抑郁藥(NaSSA);
抗精神病藥如奧氮平和氯氮平；
5-羥色胺受體調(diào)節(jié)劑；
瘦素(leptin)/瘦素受體調(diào)節(jié)劑；
人生長(zhǎng)激素釋放多肽(ghrelin)/人生長(zhǎng)激素釋放多肽受體調(diào)節(jié)劑； DPP-IV抑制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供包括將有效量的本發(fā)明化合物任選地與藥學(xué) 可接受的稀釋劑或載體一起進(jìn)行給藥的聯(lián)合治療，并且同時(shí)、相繼或 分開地給予極低熱量飲食(VLCD)或低熱量飲食(LCD)。
因此，本發(fā)明另 一特征是提供一種在需要治療肥胖癥及其相關(guān)并 發(fā)癥的治療溫血?jiǎng)游锶缛酥兄委熕黾膊〉姆椒?，所述方法包括向?述動(dòng)物給藥有效量的本發(fā)明化合物，并同時(shí)、相繼或分開給藥有效量 的、在聯(lián)合治療一節(jié)中描述的其它類化合物之一或其藥學(xué)可接受的 鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。
因此，本發(fā)明另一特征為提供一種在需要治療高脂血癥的溫血 動(dòng)物如人中治療所述疾病的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物給藥有效量的本發(fā)明化合物，并同時(shí)、相繼或分開給藥有效量的、在聯(lián)合治療 一節(jié)中描述的其它類化合物之一或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、所 述鹽的溶劑化物或前藥。
本發(fā)明另 一方面提供一種藥物組合物，所述組合物包括本發(fā)明化 合物和在聯(lián)合治療一節(jié)中描述的其它類化合物之一或其藥學(xué)可接受 的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥，并結(jié)合藥學(xué)可接受的稀 釋劑或載體。
本發(fā)明另 一 方面提供 一 種試劑盒，所述試劑盒包括本發(fā)明化合物 和在聯(lián)合治療一節(jié)中描述的其它類化合物之一或其藥學(xué)可接受的鹽、 溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥。
本發(fā)明另一方面提供一種試劑盒，所述試劑盒包括
a) 第一單位劑型的本發(fā)明化合物；
b) 第二單位劑型的、在聯(lián)合治療 一 節(jié)中描述的其它類化合物之一 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥；和
c) 用于容納所述第一劑型和所述第二劑型的容器裝置。 另一方面，本發(fā)明提供一種試劑盒，所述試劑盒包括
a) 第 一單位劑型的本發(fā)明化合物連同藥學(xué)可接受的稀釋劑或載
體；
b) 第二單位劑型的、在聯(lián)合治療一節(jié)中描述的其它類化合物之一 或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥；和
c) 用于容納所述第一劑型和所述第二劑型的容器裝置。
本發(fā)明另 一特征為提供本發(fā)明化合物和在聯(lián)合治療 一節(jié)中描述 的其它類化合物之一或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑 化物或前藥在制備用于治療溫血?jiǎng)游锶缛嘶加械姆逝职Y和其相關(guān)并 發(fā)癥的藥物中的用途。
本發(fā)明另 一 特征為提供本發(fā)明化合物和在聯(lián)合治療 一 節(jié)中描述 的其它類化合物之一或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑 化物或前藥在制備用于治療溫血?jiǎng)游锶缛嘶加械母咧Y的藥物中 的用途。
本發(fā)明另一特征為提供一種聯(lián)合治療，包括將有效量的本發(fā)明 化合物任選連同藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，與有效量的在聯(lián)合治療 一節(jié)中描述的其它類化合物之一或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或前藥任選連同藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體同時(shí)、相 繼或分開給藥至需要所述治療的溫血?jiǎng)游锶缛恕?br> 進(jìn)一 步，本發(fā)明化合物也可與適用于治療和肥胖有關(guān)的障礙或病 癥(如II型糖尿病，代謝綜合征，血脂異常，葡萄糖耐量低減，高血壓， 冠心病，非酒精性脂肪肝、骨關(guān)節(jié)炎和某些癌癥)和精神病癥
(psychiatric condition)和神經(jīng)病癥(neurological condition)的治療劑聯(lián)合。
應(yīng)當(dāng)理解的是，對(duì)于肥胖和體重過重有醫(yī)學(xué)上認(rèn)可的定義?；颊?可以通過例如測(cè)量體重指數(shù)(BMI)確認(rèn)是否肥胖或體重過重，所述指 數(shù)是用體重(以千克為單位)除以身高(以米為單位)的平方，并將所得 結(jié)果與所述定義比較。
因?yàn)楸景l(fā)明化合物可用于引起戒煙、預(yù)防戒煙后體重增加、治療 尼古丁戒斷和預(yù)防尼古丁依賴，所以所述化合物可以與其它已知具有 一個(gè)或多個(gè)上述效果的化合物聯(lián)用，所述其它化合物為如尼古丁、尼 古丁激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑或抗抑郁藥如安非他酮 (bupropion)、 多塞平(doxepine)、 去曱替林(nortriptyline)或抗焦慮藥 (anxiolytic)如丁螺環(huán)酮(buspirone)或可樂定(clonidine)。
藥理學(xué)活性
本發(fā)明化合物在對(duì)抗CB1基因受體產(chǎn)物方面是有活性的。本發(fā)明 化合物對(duì)中樞大麻素受體的親和力可通過下述方法得到證明在 Devane等人，Molecular Pharmacology, 1988, 34,605中描述的方法或 在WO01/70700或EP 656354中描述的方法?？蛇x擇地，所述測(cè)定可 如下進(jìn)行。
將用CB1基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞的10(ig細(xì)胞膜懸浮在下述物質(zhì)的混 合物中200iul的100mM NaCl、 5mM MgCl2、 lmM EDTA、 50mM HEPES (pH 7.4)、 lmM DTT、 0.1% BSA和100pM GDP。向其中加入 EC80濃度的激動(dòng)劑(CP55940)、需要濃度的測(cè)試化合物和0.1 |iCi [35S]-GTPyS。使反應(yīng)在30。c進(jìn)行45分鐘。然后將樣品用細(xì)胞收集器 轉(zhuǎn)移到GF/B過濾器上，并用緩沖液(50mM Tris (pH 7.4), 5mM MgCl2, 50mMNaCl)洗滌。然后用scintilant覆蓋過濾器并計(jì)數(shù)在過濾器上保 留的[35s]-GTPyS的量。在所有配體不存在的情況下檢測(cè)活性(最小活性)，或在EC80濃度 的CP55940存在下檢測(cè)活性(最大活性)。將這些活性分別設(shè)定為0%和 100%活性。對(duì)于各種濃度的新型配體，將活性計(jì)算為占最大活性的百 分比，并繪圖。將數(shù)值代入如下等式y(tǒng)=A+((B-A)/l+((C/x) 測(cè)定的IC50值為在使用條件下對(duì)GTPyS結(jié)合抑制的最大濃度的半值濃 度。
本發(fā)明化合物對(duì)CB1受體是有活性的(IC5(X1微摩爾)。例如，實(shí) 施例l化合物的IC50為2.3nM。
本發(fā)明化合物被認(rèn)為是選擇性CB1拮抗劑或反向激動(dòng)劑。目前 已知的、宣稱具有CB1拮抗劑/反向激動(dòng)劑性質(zhì)的化合物在效力、選 擇性和副反應(yīng)強(qiáng)度方面存在的問題限制了這些化合物的臨床使用。在 這方面，對(duì)本發(fā)明化合物在胃腸功能模型和/或心血管功能模型中的臨 床前評(píng)價(jià)表明本發(fā)明化合物與代表性參考CB1拮抗劑/反向激動(dòng)劑相 比具有突出的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明化合物與代表性參考CB1拮抗劑/反向激動(dòng)劑相比在以下 方法具有額外益處物理性質(zhì)、效力、選擇性、生物利用度、血漿半 衰期、血腦透過、血漿蛋白結(jié)合(例如具有較高的藥物游離部分)或可 溶性。本發(fā)明化合物治療肥胖和相關(guān)病癥的用途通過其使不限飲食 (cafeteria diet)誘導(dǎo)的肥胖小鼠的體重降低得到證實(shí)。使雌性C57B1/6J 小鼠不限制進(jìn)食(軟巧克力/可可型點(diǎn)心、巧克力、全脂奶酪和牛軋?zhí)? 并攝入標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室祠料，喂食8 -10周。然后全身'性給予觀'J試化合物(靜 脈給藥(iv)、腹腔注射(ip)、皮下給藥(sc)或口服給藥(po))，每天1次， 最少5天，每天都監(jiān)測(cè)小鼠的體重。同時(shí)，通過在研究開始和結(jié)束時(shí) DEXA圖像對(duì)肥胖進(jìn)行評(píng)價(jià)。還提取血液樣品以分析與肥胖相關(guān)的血 漿標(biāo)記物的變化。
實(shí)施例
簡(jiǎn)寫
AcOH 乙酸
AIBN 2，2，-偶氮二異丁腈
BOP 苯并三氮唑-l-基氧基三(二曱基氨基)磷錨六氟磷酸酯
18DCM二氯曱烷
DMF二曱基曱酰胺
DEA二乙胺
DEAD偶氮二曱酸二乙酯
DIEATV，AA-二異丙基乙胺
DMAP4-二曱氨基吡啶
DMF7V, V-二曱基曱酰胺
EtOAc乙酸乙酯
Li固DS六曱基硅胺鋰
MeOH曱醇
rt或RT室溫
TEA三乙胺
THF四氫呋喃
TIX薄層色語(yǔ)法
t三重峰
s單峰
d雙峰
q四重峰
qvint五重峰
m多重峰
br寬峰
bs寬單峰
dm雙重多峰(doublet of multiplet)
bt寬三重峰
dd雙重雙峰(doublet of doublet)
通用實(shí)驗(yàn)程序
質(zhì)譜是通過Micromass ZQ單四極或Micromass LCZ單四極質(zhì)譜 儀測(cè)量的，所述兩個(gè)儀器均裝備了氣動(dòng)輔助的電噴霧接口 (LC-MS)。 丄H NMR測(cè)定是在Varian Mercury 300或Varian Inova 500核磁共振鐠 儀進(jìn)行的，&頻率分別為300MHz和500MHz。化學(xué)位移的單位為 ppm，以CDCl3為內(nèi)標(biāo)。除非給出相反說明，CDCl3用作NMR溶劑。純化過程是在半制備型HPLC(高效液相色鐠)上進(jìn)行的，其帶有質(zhì)量
觸發(fā)的餾分收集器、裝有19x100mm C8柱的Shimadzu QP 8000單四 極質(zhì)語(yǔ)儀。除非特別說明，所用的流動(dòng)相為乙腈和緩沖液(0.1M乙酸 銨乙腈=95:5)。
為了分離異構(gòu)體，使用KromasilCNE9344 (250 x 20 mmi.d.)柱。 使用庚烷乙酸乙酯:DEA:95:5:0.1作為流動(dòng)相(1 ml/min)。使用UV-探測(cè)器。30 nm)監(jiān)測(cè)餾分收集。
實(shí)施例1
(-)3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己基氨基 甲酰基)-4-羥曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯
步驟A 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-1-甲基-1//-吡唑-3-羧酸乙
酯
在_78 。C將4-曱氧基苯基.乙基酮(32.84 g, 0.20 mol)的乙醚(200
ml)溶液加磁力攪拌的雙(三曱基曱硅烷基)氨基化鋰(200 ml,己烷中
1M溶液，0.2 mol)的乙醚(600 ml)溶液中。將所得溶液在該溫度再攪
拌45分鐘后，向其中加入草酸二乙酯(34.5 g, 0.235 mol),將反應(yīng)混
合物在室溫?cái)嚢柽^夜。通過過濾收集沉淀物，用乙醚洗滌，并干燥得
到30.81 g(57。/。)鋰鹽，為淺黃色固體。向磁力攪拌下的該鋰鹽(30.81,
0.11 mol)的450 ml乙醇溶液中加入2,4-二氯苯肼鹽酸鹽(46.9 g， 0.22
mol)，并將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將沉淀物過濾，干燥，溶解
于乙酸中，并在回流下煮沸過夜。加入水-水，將產(chǎn)物用EtOAc (x3)
萃取。合并的有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。經(jīng)
快速色譜法(庚烷EtOAc梯度)得到19.4 g(24。/。)標(biāo)題化合物。
步驟B 1-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸。向
1-(2,4-二氯-苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-4-曱基-7//-吡唑-3-羧酸(3.34 g,
8.85 mmol)的乙酸溶液中逐滴加入48% HBr (水溶液)(8.5 ml)，將反應(yīng)
混合物回流過夜。在將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將其傾倒于水-水上，
用EtOAc(x3)萃取。合并的有機(jī)萃取物用水、NaHC03(水溶液)和鹽水
洗滌。干燥(Na2S04),過濾并濃縮后得3.00g(93。/。)標(biāo)題化合物，為無
色固體。步驟C l-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-lif-吡唑-3-羧酸曱酯
將1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸(0.36 g, 1.00mmol)在HC1曱醇(10ml)中的1.25 MHC1中的溶液回流1.5小 時(shí)。冷卻至室溫后，加入水并用EtOAc(x3)萃耳又產(chǎn)物。合并的有機(jī)萃 取物用水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并濃縮。經(jīng)快速色譜法(庚烷EtOAc 70: 30-50: 50)得0.32 g (85%)的標(biāo)題化合物，為無色固體。 步驟D 5-[4-(叔丁基二曱基-硅烷氧基(silanyloxy))苯基]-l-(2,4-二氯-苯 基)_4-曱基-///-吡唑-3-羧酸曱酯
向1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羥基苯基)-4-曱基-///-吡唑-3-羧酸曱酯 (2.69 g, 7.13 mmol)的DMF (50 ml)溶液中加入咪唑(0.98 g, 14.3 mmol),然后加入叔丁基二氯二曱基硅烷(2.15 g, 14.3 mmol)。將反應(yīng) 混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，用水稀釋并用乙醚(x2)萃取。合并的有機(jī)萃 取物用水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮。用快速色譜法純化(庚烷 EtOAc梯度)得到2.50g(7"/o)標(biāo)題化合物，為無色固體。 步驟E 4-溴曱基-5-[4-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-苯基]-l-(2,4-二氯-苯 基)-1//-吡唑-3-羧酸曱酯
向5-[4-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-苯基]-1-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基 -7//-吡唑-3-羧酸曱酯(3.70 g， 7.53 mmol)的1，2-二氯乙烷(120 ml)溶液 中加入N-溴代琥珀酰亞胺(1.51 g, 8.48 mmol)和催化量的AIBN。將反 應(yīng)混合物在回流下加熱一小時(shí)，冷卻至室溫，加入水并用DCM (x2) 萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)萃取物干燥(Na2S04),過濾并濃縮。色譜法(庚 烷EtOAc梯度)得標(biāo)題化合物4.15 g(96%),為無色固體。 步驟F 1-(2,4-二氯苯基)-4-羥曱基-5-(4-羥苯基)-1//-吡唑-3-羧酸曱酯
向4-溴曱基-5-[4-(叔丁基二曱基硅烷氧基)苯基]-l-(2,4-二氯苯 基)-1//-吡唑-3-羧酸曱酯(4.15 g, 7.27 mmol)的丙酮水(40:40 ml)的懸 浮液中加入硝酸《艮(4.32 g, 25.4 mmol),將反應(yīng)混合物在60 。C攪拌過 夜，冷卻至室溫，過濾并加入水，然后用DCM (x2)萃耳又。合并的有 機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并濃縮，經(jīng)快速色譜法(庚 烷EtOAc 50: 50)后得標(biāo)題化合物2.47 g (87%)，為無色固體。 步驟G l-(2,4-二氯苯基)-4-羥曱基-5-(4-(3,3,3-三氟丙烷-l-磺酰氧基) 苯基)-1//-吡唑-3-羧酸曱酯
在0。C將三乙胺(0.42 ml, 3.00 mmol)加到l-(2,4-二氯苯基)-4-羥曱基-5-(4-羥基苯基)-1//-吡唑-3-羧酸甲酯(980 mg， 2.50 mmol)的二氯曱 烷(10ml)溶液中，然后加入3,3,3-三氟丙烷磺酰氯(589 mg, 3.00 mmol) 的二氯曱烷(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在0。C攪拌2小時(shí)，傾倒于水 中，用二氯曱烷(x3)萃取，合并的有機(jī)萃取物干燥(Na2S04)，過濾并 濃縮。經(jīng)快速色語(yǔ)法(庚烷EtOAc 70: 30 -50: 50)得產(chǎn)物0.77 g (56%)， 為無色固體。
步驟H l-(2,4-二氯苯基)-4-羥甲基-5-(4-(3,3，3-三氟-丙烷-l-磺酰氧基) 苯基)-l/7-吡唑-3-羧酸
在0。C將氬氧化鋰(0.23 g， 5.60 mmol)的水(10 ml)溶液加到1-(2,4-二氯苯基)-4-羥曱基-5-(4-(3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氧基)苯基)-1//-吡唑 -3-羧酸曱酯(0.77g， 1.39mmol)的MeOH: THF (10 ml: 10ml)溶液中。 將反應(yīng)混合物在該溫度攪拌1.5小時(shí)，用1MHCl酸化至pH值為3， 并用EtOAc (x3)萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)萃取物用水洗滌，干燥 (Na2S04)，過濾并濃縮。經(jīng)快速色譜法(庚烷EtOAc 50: 50)得標(biāo)題化 合物0.70g(93%),為無色固體。
步驟I 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己基氨 基曱?；?-4-羥甲基-2//-吡唑-3-基]苯基酯
向1-(2,4-二氯苯基)-4-羥甲基-5-(4-(3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氧基)苯 基)-1//-吡唑-3-羧酸(0.70 g， 1.30 mmol)的二氯甲烷(90 ml)懸浮液中加 入順-2-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(200 mg, 1.32mmo1)，然后加入三乙胺(0.37 ml, 2.63 mmol)和BOP(708 mg, 1.60 mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?過夜，傾倒于冰-水中，并用EtOAc(x3)萃取。合并的有機(jī)萃取物干燥 (Na2S04)，過濾并濃縮?？焖偕V法(庚烷EtOAc 50: 50 _ EtOAc)和 CH2C12: MeOH99:l-95:5)得標(biāo)題化合物200 mg(24%)，為無色固體。
HPLC: 89%。 MS: 658 (M+Na)。 步驟J對(duì)來自實(shí)施例1、步驟I的(+/-)3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酸 4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己基氨基曱?；?-4-羥甲基-2//-吡唑 -3-基]-苯基酯(1.10 g, 1,73 mmol)進(jìn)行手性色譜分離(Chiralpak AD,庚 烷/乙醇=70/30),得到(-)3,3,3-三氟-丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4隱二氯-苯 基)-5-(2-羥基-環(huán)己基氨基曱酰基)-4-羥曱基-2//-吡唑-3-基]苯基酯(553 mg， 50.3%， 98.8 % ee),為固體。 ["]20°=-12.3 (c 1.0,氯仿)。
22力-NMR (400 MHz, CDC13) 7.39-7.32 (2H， m)， 7.28-7.12 (6H, m), 5.16 (1H， t), 4.54 (2H, d), 4.11-3.97 (2H, m), 3.45-3.38 (2H, m)， 2.78-2.65 (2H m), 1.88-1.83 (1H, m)， 1.78-1.31 (8H, m)。
HRMS:對(duì)[(:261126(^2 ^3063+11]+計(jì)算值636.095。實(shí)測(cè)值636.094。
權(quán)利要求
1. (-)-3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羥基環(huán)己基氨基甲?；?-4-羥甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。
2. 權(quán)利要求l所述的化合物，用作藥物。
3. —種藥物制劑，其包含權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接 受的助劑、稀釋劑或載體。
4. 權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防下述疾病的 藥物中的用途肥胖癥、精神疾病如精神障礙、精神分裂癥和雙向情 感障礙、焦慮、抗焦慮藥導(dǎo)致的抑郁障礙、抑郁癥、認(rèn)知功能障礙、 記憶功能障礙、強(qiáng)迫癥、厭食、貪食癥、注意力障礙、癲癇和相關(guān)病 癥、以及神經(jīng)障礙如癡呆、神經(jīng)障礙、帕金森癥、亨廷頓舞蹈癥和阿 爾茨海默氏病、免疫障礙、心血管障礙、生殖障礙和內(nèi)分泌障礙、感 染性休克、與呼吸有關(guān)的疾病和胃腸系統(tǒng)疾病、和過度濫用、成癮 和/或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥。
5. —種治療如下疾病的方法，包括將藥理學(xué)有效量的權(quán)利要求1 所述的化合物給藥至有需要的患者，所述疾病為肥胖癥、精神病學(xué) 障礙、精神障礙、精神分裂癥和雙向情感障礙、焦慮、抗焦慮藥導(dǎo)致 的抑郁障礙、抑郁癥、認(rèn)知功能障礙、記憶功能障礙、強(qiáng)迫癥、厭食、 貪食癥、注意力障礙、癲癇和相關(guān)病癥、神經(jīng)疾病、神經(jīng)障礙、帕金 森癥、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默氏病、免疫障礙、心血管障礙、生 殖障礙和內(nèi)分泌障礙、感染性休克、與呼吸有關(guān)的疾病和胃腸系統(tǒng)疾 病、以及過度濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥。
6. 權(quán)利要求1所述的化合物，用于治療肥胖癥。
7. —種用于制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，包括通過手性色 譜法分離外消旋3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己基氨基曱?；?-4-羥曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及1，5-二苯基吡唑化合物及其在治療肥胖癥、精神障礙和神經(jīng)障礙中的用途，及涉及針對(duì)所述化合物治療用途的方法和涉及含有所述化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D231/14GK101472897SQ200780022999
公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者程磊峰 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司