用于注意力不集中的過度反應(yīng)癥的sofinicline的制作方法
【專利摘要】3-(5,6-二氯-吡啶-3-基)-1S,5S-3,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷（SOFINICLINE，ABT-894）及其鹽是有效的煙堿性受體激動劑化合物，其顯示出對于與注意力不集中的過度反應(yīng)癥相關(guān)癥狀的藥理作用。
【專利說明】用于注意力不集中的過度反應(yīng)癥的SOFINICLINE
[0001]本申請是申請日為2009年6月I日，申請?zhí)枮?00980120758.6的、發(fā)明名稱和本發(fā)明相同的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002]發(fā)明背景
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及治療精神病障礙的方法，且尤其是治療注意力不集中的過度反應(yīng)癥相關(guān)癥狀的方法。該方法涉及施用神經(jīng)元煙堿性乙酰膽堿受體配體來治療注意力不集中的過度反應(yīng)癥，如施用3- (5,6- 二氯-吡啶-3-基)-1S，5S-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，一種神經(jīng)元煙堿性乙酰膽堿受體激動劑。
_4] 相關(guān)技術(shù)說明
[0005]十多年來，研究者已經(jīng)研究了影響神經(jīng)元煙堿性乙酰膽堿受體(nAChRs)中神經(jīng)遞質(zhì)釋放的化合物的藥理作用。此種研究已報道了神經(jīng)元煙堿性乙酰膽堿受體配體在多種疾病狀態(tài)中的潛在作用，所述疾病狀態(tài)包括各種認知障礙，例如諸如注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、阿爾茨海默氏病的狀況，以及其他病癥和癮，如煙堿癮。神經(jīng)元煙堿性乙酰膽堿受體配體，伐尼克蘭(varenicline)目前可商業(yè)上用于戒煙治療。
[0006]但是，以有益方式影響nAChR受體的nAChR配體化合物也在受試者和患者中產(chǎn)生不希望的作用。例如惡心、嘔吐(vomiting)和嘔吐(emesis)的不利作用已與nAChR配體的使用有關(guān)，且尤其與煙堿性乙酰膽堿受體亞型α3有關(guān)。雖然需要nAChR配體的有益藥理作用，但是不利作用的存在可限制藥理應(yīng)用。具體地，ADHD與功能障礙有關(guān)，例如不良的學(xué)術(shù)或職業(yè)表現(xiàn)、同儕關(guān)系問題、傷害、交通違法和事故，以及精神病并存疾病(comorbidities),包括心 情、焦慮和物質(zhì)使用障礙。大約30%的患者由于不適當反應(yīng)或不能忍受的副作用而中斷興奮劑藥療法。65-85%的兒童將持續(xù)符合標準或表現(xiàn)出ADHD的部分癥狀而進入到成年期。認知功能障礙，包括注意力和執(zhí)行功能障礙，在患ADHD的青少年和成年人中很普遍，并增加他們在學(xué)術(shù)和職業(yè)上出現(xiàn)困難的風(fēng)險。
[0007]提供用于治療nAChR介導(dǎo)的狀況的煙堿性乙酰膽堿受體配體將是有益的，所述nAChR介導(dǎo)的狀況舉例來說，例如ADHD、阿爾茨海默氏病、精神分裂癥或其他與認知功能相關(guān)的狀況的障礙，以及癮，如煙堿癮或戒煙治療。仍存在對提供煙堿性乙酰膽堿受體配體的需要，所述煙堿性乙酰膽堿受體配體以安全且有效的方式治療此種狀況。此種治療方法可以提供優(yōu)于現(xiàn)有治療的顯著優(yōu)勢，特別是用于注意力不集中的過度反應(yīng)癥的治療，其中該治療可以涉及會被濫用的受控物質(zhì)的施用。
[0008]發(fā)明概述
[0009]已發(fā)現(xiàn)3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-15，55-3，6_二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷及其鹽是治療注意力不集中的過度反應(yīng)癥相關(guān)癥狀的有效化合物。此外，向人患者施用3-(5，6- 二氯-吡啶-3-基)-1S，5S-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷可以通常良好耐受的方式降低患者中注意力不集中的過度反應(yīng)癥相關(guān)癥狀的嚴重程度。與安慰劑相比，3-(5，6_ 二氯-吡啶-3-基)-1S，5S-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(ABT-894)在治療人患者中ADHD的核心癥狀中表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義上顯著的功效。
[0010]附圖簡述
[0011]圖1圖示性描述了對進行ABT-894成年人ADHD劑量范圍研究(Adult ADHDDose-Ranging Study)的研究受試者的處理。
[0012]圖2圖示性描述了關(guān)于主要終點CAARS-1nv總得分4mg BID的ABT-894和安慰劑的平均差，與40mg BID的阿托西汀(atomoxetine)和安慰劑的平均差相比較。
[0013]發(fā)明詳述
[0014]本發(fā)明涉及治療人中的注意力不集中的過度反應(yīng)癥的方法，且尤其是用于注意力不集中的過度反應(yīng)癥的治療。在一個實施方案中，該方法包括向需要這種治療的患者施用有效量的活性劑，3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-15，55-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷。[0015]3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-15，55-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷活性劑已在2004年10月26日授權(quán)的美國專利號6，809，105中描述。盡管優(yōu)選使用3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-lS，5S-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，但也可以使用美國專利號6.809，105中公開的其他化合物。3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-15，55-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷活性物質(zhì)的制備和應(yīng)用在2008年4月8日授權(quán)的美國專利號7，354，937 ；2009年5月26日授權(quán)的美國專利號7, 538，226 ；2008年4月I日授權(quán)的美國專利號7，351，833和2009年3月3日授權(quán)的美國專利號7，498，444以及它們的相關(guān)申請中描述。這些專利及其相關(guān)申請引入本文作為參考。
[0016]本文在注意力不集中的過度反應(yīng)癥治療中施用的優(yōu)選鹽是3-(5，6_ 二氯-吡唆-3-基)-1S, 5S-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚燒苯磺酸鹽(benzenesulfonate)(或苯磺酸鹽(besylate))。
[0017]施用的活性劑量可以隨患者、施用途徑和尋求的結(jié)果而改變。特定患者的最佳給藥方案可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員使用本文提供的指導(dǎo)和給藥信息而確定。
[0018]根據(jù)本發(fā)明，活性劑可以任何方便的方式施用。合適的施用方法的實例包括，但不限于:經(jīng)口、舌下、直腸、腸胃外(包括皮下、鞘內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))或者經(jīng)皮施用。最優(yōu)選的施用途徑是經(jīng)口途徑。
[0019]本發(fā)明的活性劑可以以包含與藥用載體混合的一種或兩種活性劑的一種或多種藥物組合物的形式施用。所述藥物組合物可以是劑量單位的形式，如片劑、膠囊、噴灑膠囊(sprinkle capsule)、顆粒、粉末、糖衆(zhòng)、栓劑、注射劑等等。
[0020]本文描述的注意力不集中的過度反應(yīng)癥的有效治療提供了用于改善患者的認知注意力或其他有效結(jié)果同時最小化與此種藥療法有關(guān)的不利副作用的有效方法。此種副作用的實例可以包括，例如:惡心、疲勞、頭痛、睡眠障礙等等。
[0021]本發(fā)明的某些方面在以下非限制實施例中更詳細地描述。
[0022]實施例1
[0023]實駘細節(jié)
[0024]等試者
[0025]進行臨床研究(研究A)來評估與安慰劑相比，ABT-894在患有ADHD的成年人中的安全性和功效，以及評價劑量-應(yīng)答關(guān)系。
[0026]總共243位年齡在18-60歲且符合ADHD的DSM-1V-TR標準的受試者被隨機分配在5個劑量組中。包括男性或女性患者。如果患者患有Axis I精神病障礙，如重性抑郁、泛化性焦慮癥(GAD)，或者任何精神分裂癥的持續(xù)時間史、情感分裂癥、雙相性精神障礙、強迫性神經(jīng)失調(diào)(O⑶)，或者精神發(fā)育遲緩；篩選前已經(jīng)在3個月內(nèi)服用阿托西汀，或正在服用精神病藥物，包括煙堿替代治療或伐尼克蘭，則排除所述患者。研究受試者的處理在下面與研究結(jié)果一起進行進一步討論。
[0027]研究設(shè)計
[0028]各劑量組的受試者都以隨機順序根據(jù)2X2交叉設(shè)計接受ABT-894和安慰劑。每個治療時間段為4周，由2周的洗出(washout)時間段隔開。交叉研究設(shè)計和給藥方案如表1所示。
[0029]表1交叉研究設(shè)計和給藥方案
[0030]
【權(quán)利要求】
1.3- (5，6- 二氯-吡啶-3-基)-1s, 5S-3, 6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷或其鹽在制備用于在有需要的受試者中治療注意力不集中的過度反應(yīng)癥的藥物中的用途，其中，所述藥物附帶有標簽或包裝顯示在24小時的時間段內(nèi)，向受試者施用4mg的量的3-(5，6- 二氯-吡啶-3-基)-1S, 5S-3, 6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷或其鹽兩次。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述施用的3-(5，6- 二氯-吡啶-3-基)-1S, 5S-3, 6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷或其鹽的量提供減少癥狀嚴重程度同時最小化不利藥物作用的血漿曲線下面積(AUC)比率。
3.權(quán)利要求2的用途，其中平均Cmax是大約5-15ng/mL。
4. 權(quán)利要求2的用途，其中4mgBID的AUC12的范圍是大約72_114ng.hr/mL。
5.一種制品，其包含: (a)包裝材料； (b)在24小時的時間段內(nèi)以4mg的量施用兩次的量的神經(jīng)元煙堿性乙酰膽堿受體激動劑，其中，所述的神經(jīng)元煙堿性乙酰膽堿受體激動劑是3-(5，6-二氯-吡啶-3-基)-1S, 5S-3, 6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷；和 (c)包含在所述包裝材料內(nèi)的標簽或包裝插頁，其顯示3-(5，6- 二氯-吡啶-3-基)-1S, 5S-3, 6- 二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷在24小時的時間段內(nèi)以4mg的量施用兩次。
【文檔編號】A61P25/28GK103479638SQ201310064044
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2009年6月1日 優(yōu)先權(quán)日:2008年6月3日
【發(fā)明者】E.E.貝恩, W.M.阿比-薩布, S.杜塔, T.S.加里梅拉, W.M.奧尼, M.D.薩爾塔雷利 申請人:Abbvie 公司