專利名稱：一種雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種造影劑，特別是涉及一種雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑及其合成方法。
背景技術(shù)：
納米技術(shù)的發(fā)展為化學(xué)、物理、生物、醫(yī)學(xué)以及能源等各個(gè)科學(xué)研究領(lǐng)域的發(fā)展帶來(lái)了巨大的變革。比如，磁性納米材料的順磁或鐵磁性質(zhì)可以作為優(yōu)良的磁共振成像的造影劑，可以有效地提高臨床上利用磁共振成像技術(shù)對(duì)疾病診斷的準(zhǔn)確性。已經(jīng)上市的磁共振造影材料Feridex是一種葡聚糖包裹的四氧化三鐵納米顆粒，它能夠作為良好的橫向弛豫成像(以下簡(jiǎn)稱為T2成像)造影劑提高病變組織和正常組織間的明亮對(duì)比度，從而提高臨床診斷的可靠性。另外,具有順磁性的物質(zhì)(如:GcT，Mn2+，Cu2+等)也可以作為良好的縱向弛豫成像(以下簡(jiǎn)稱為T1成像)造影材料。目前，對(duì)于單一成像(T1或T2加權(quán)成像)所用的造影劑都能各自表現(xiàn)出良好的磁共振造影效果。然而，社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和進(jìn)步使得人們對(duì)疾病診斷的準(zhǔn)確性、精確性和可靠性提出了更高的要求。因此，發(fā)展一種可以在一臺(tái)磁共振成像儀器上實(shí)現(xiàn)T1-T2雙模式成像的造影材料用于疾病診斷已經(jīng)迫在眉睫。已有設(shè)計(jì)思路是以T2造影材料為核，T1造影材料為殼來(lái)形成核殼結(jié)構(gòu)組建T1-T2雙模式成像造影劑。然而,這種方法中T1造影材料磁化方向正好處于T2造影材料磁化矢量線的反方向，兩者互相削弱，因此，雙模式成像效果也不理想([I] J.S.Choi , J.H.Lee, T.H.Shin, H.T.Song, E.Y.Kim, J.Cheon, J.Am.Chem.Soc.2010，132，11015 ； [2]H.Yang, Y.M.Zhuang, Y.Sun, A.T.Dai, X.Y.Shi, D.M.Wu, F.Y.Li, H.Hu, S.P.Yang, Biomaterials2011, 32, 4584.)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑及其合成方法。所述雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑是通過縱向弛豫成像(以下簡(jiǎn)稱為T1)和橫向弛豫成像(以下簡(jiǎn)稱為T2)造影材料的化合物作為反應(yīng)前軀體一鍋法合成，粒徑為2 50nm，產(chǎn)物中T1造影材料和T2造影材料之間的元素比例為1: (I 20)。所述造影材料的化合物可選自油酸鹽或乙酰丙酮鹽等。所述T1造影材料可采用順磁性物質(zhì),所述順磁性物質(zhì)可選自Gd、Mn、Cu、Eu、Sm或其化合物；所述T2造影材料可采用超順磁性或鐵磁性物質(zhì)，所述超順磁性或鐵磁性物質(zhì)可選自Fe、Co、Ni或其化合物。所述雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑的合成方法包括以下步驟:I)在惰性氣體氛圍中，將油酸釓或乙酰丙酮釓與油酸鐵或乙酰丙酮鐵同時(shí)溶解于十八烯或卞醚中，加入油酸，所得溶液加熱回流反應(yīng)，得反應(yīng)液；2)將步驟I)所得的反應(yīng)液冷卻至室溫，并加入第I溶劑使產(chǎn)物沉淀，然后進(jìn)行離心處理，棄去上清液并將沉淀重新溶解于第2溶劑中。
在步驟I)中，所述油酸釓或乙酰丙酮釓與油酸鐵或乙酰丙酮鐵的質(zhì)量比可為(0.1 500): (10 1000)，所述油酸的加入量與油酸釓或乙酰丙酮釓的配比可為(0.01 10)mL: (0.1 500)mg,其中油酸以體積計(jì)算,油酸禮或乙酰丙酮禮以質(zhì)量計(jì)算。在步驟2)中，所述第I溶劑可選自乙醇、異丙醇、丙酮等中的一種，所述第2溶劑可選自正己烷、氯仿、甲苯等中的一種。本發(fā)明結(jié)合納米技術(shù)的特點(diǎn)和磁共振成像的原理，提出了一種新穎的設(shè)計(jì)思路并合成了具有T1-T2雙模式磁共振造影性能的納米顆粒?；舅悸窞橥ㄟ^調(diào)控化學(xué)合成手段，將順磁性材料與超順磁或鐵磁性材料結(jié)合起來(lái)，通過共混形成一個(gè)納米統(tǒng)一體。在外界磁場(chǎng)條件下，這一納米顆粒內(nèi)的兩種造影材料磁化矢量同向，并且T1造影材料磁化矢量與T2造影材料的局域磁場(chǎng)方向也一致，從而在T1和T2兩種成像模式中起到協(xié)同增強(qiáng)的雙模式磁共振造影效果。與傳統(tǒng)的采用以T2造影材料作為載體，然后再進(jìn)行表面修飾連接T1造影材料的設(shè)計(jì)方法相比，本發(fā)明提出了內(nèi)嵌合成的設(shè)計(jì)思路，一鍋法即得到本發(fā)明所述的納米材料，后期只需進(jìn)行簡(jiǎn)單的表面功能化即可直接應(yīng)用，因此，本發(fā)明具有以下突出優(yōu)點(diǎn):(I)步驟簡(jiǎn)易，操作方便，產(chǎn)量較高，易于放大化制備；(2)摻雜合成的思路保 證了 T1和T2兩種造影材料在外界磁場(chǎng)條件下，磁場(chǎng)方向平行同向，避免了上述傳統(tǒng)方法所造成的相互減弱，表現(xiàn)出協(xié)同增強(qiáng)的效果；(3) T1-T2雙模式成像造影劑本身具有兩種成像模式相互佐證的能力，可以在幾乎同時(shí)、同地、同分辨率條件下得到兩種成像結(jié)果，從而可能為疾病的磁共振成像臨床研究乃至臨床診斷提供更高的準(zhǔn)確性、精確性和可靠性。


圖1為本發(fā)明所述的T1-T2雙模式磁共振造影劑的設(shè)計(jì)原理示意圖。圖2為實(shí)施例1制備的直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的低分辨和高分辨(右上圖)的透射電鏡圖片。標(biāo)尺為20nm。圖3為實(shí)施例2制備的直徑3nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的低分辨和高分辨(右上圖)的透射電鏡圖片。標(biāo)尺為10nm。圖4為以直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒為例的高角暗場(chǎng)掃描透射電鏡面掃描圖片。在圖4中，A為多顆納米顆粒的鐵元素面掃描圖像，B為多顆納米顆粒的釓元素面掃描圖像，C為兩種元素的合并重疊圖像。圖5為以直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒為例的高角暗場(chǎng)掃描透射電鏡線掃描圖片。在圖5中，為其中一顆納米顆粒的鐵元素和釓元素的線掃描圖像；橫坐標(biāo)為直徑Distance (nm)，縱坐標(biāo)為強(qiáng)度Intensity ；曲線a為Fe (K)，曲線b為Gd (L)。圖6為直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的磁滯回歸曲線圖片，包括300K和5K兩個(gè)溫度條件。在圖6中，橫坐標(biāo)為H(kOe)，縱坐標(biāo)為M(emu/g);曲線a為5K，曲線b為 300K。圖7為直徑3nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的磁滯回歸曲線圖片，包括300K和5K兩個(gè)溫度條件。在圖7中，橫坐標(biāo)為H(kOe)，縱坐標(biāo)為M(emu/g);曲線a為5K，曲線b為 300K。
圖8為直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的T1-T2雙模式磁共振成像圖片。T1成像模式下從低濃度到高濃度圖像由暗變亮；T2成像模式下剛好相反。圖9為直徑3nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的T1模式磁共振成像圖片。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，本實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述發(fā)明的設(shè)計(jì)原理以及制備方法做出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，均屬本發(fā)明保護(hù)范圍。圖1給出本發(fā)明所述的T1-T2雙模式磁共振造影劑的設(shè)計(jì)原理示意圖。相比于傳統(tǒng)的T1和T2造影材料的結(jié)合方式，即T1造影材料連接在T2造影材料表面，因此在外界磁場(chǎng)條件下將處于T2造影材料磁場(chǎng)線的反方向，相互削弱。本發(fā)明提出的T1-T2雙模式磁共振造影劑的設(shè)計(jì)思路，是將T1造影 材料內(nèi)嵌于T2造影材料里面形成納米統(tǒng)一體；因此在外界磁場(chǎng)條件下兩者的磁場(chǎng)方向處于同向平行，協(xié)同增強(qiáng)。實(shí)施例1:直徑為14nm的氧化釓摻雜氧化鐵納米顆粒(Gd: Fe=I: 10)的制備在50mL三口燒瓶中，加入0.9g油酸鐵和0.1g油酸釓(Gd: Fe=I: 10)，并用15mL十八烯溶解，同時(shí)加入0.2mL油酸。將反應(yīng)瓶中的空氣置換成氮?dú)猓貜?fù)3次。然后加熱至回流溫度并保持I小時(shí)后反應(yīng)停止，反應(yīng)液自然冷卻至室溫。在反應(yīng)液中加入40mL的異丙醇，6000rpm離心IOmin棄去上清液。所得沉淀重新溶解于IOmL正己烷中，即得直徑約為14nm的釓摻雜氧化鐵納米顆粒。圖2給出實(shí)施例1制備的直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的低分辨和高分辨(右上圖)的透射電鏡圖片。實(shí)施例2:直徑為3nm的氧化釓摻雜氧化鐵納米顆粒(Gd: Fe=I: 20)的制備在50mL三口燒瓶中，加入0.176g乙酰丙酮鐵和0.16g油酸釓(Gd: Fe=I: 20)，溶解于15mL卞醚中，同時(shí)加入0.6mL油酸，0.6mL油胺和0.39g的1，2-十六烷基二醇。將反應(yīng)瓶中的空氣置換成氮?dú)?，重?fù)3次。然后加熱至回流溫度并保持0.5小時(shí)后反應(yīng)停止，反應(yīng)液自然冷卻至室溫。在反應(yīng)液中加入40mL的乙醇，6000rpm離心IOmin棄去上清液。所得沉淀重新溶解于IOmL正己烷中，即得直徑約為3nm的釓摻雜氧化鐵納米顆粒。圖3給出實(shí)施例2制備的直徑3nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的低分辨和高分辨(右上圖)的透射電鏡圖片。圖4給出以直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒為例的高角暗場(chǎng)掃描透射電鏡面掃描圖片。在圖4中，A為多顆納米顆粒的鐵元素面掃描圖像，B為多顆納米顆粒的釓元素面掃描圖像，C為兩種元素的合并重疊圖像。圖5給出以直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒為例的高角暗場(chǎng)掃描透射電鏡線掃描圖片。在圖5中，為其中一顆納米顆粒的鐵元素和釓元素的線掃描圖像。由圖4和5的結(jié)果表明，釓均勻摻雜在氧化鐵納米顆粒中。圖6給出直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的磁滯回歸曲線圖片，包括300K和5K兩個(gè)溫度條件。如圖6所示曲線表明，納米顆粒磁性介于超順磁和順磁性之間。圖7給出直徑3nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的磁滯回歸曲線圖片，包括300K和5K兩個(gè)溫度條件。如圖7所示曲線表明，由于小尺寸磁性納米顆粒的自旋-斜交作用，這種納米顆粒表現(xiàn)出明顯得順磁性。
圖8給出直徑14nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的T1-T2雙模式磁共振成像圖片。T1成像模式下從低濃度到高濃度圖像由暗變亮；T2成像模式下剛好相反。結(jié)果表明，這種納米顆粒具有明顯的T1-T2雙模式成像造影效果。圖9給出直徑3nm的氧化釓摻雜的氧化鐵納米顆粒的T1模式磁共振成像圖片。結(jié)果明顯出明顯的T1成像造 影效果。
權(quán)利要求
1.一種雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑，其特征在于是通過縱向弛豫成像和橫向弛豫成像造影材料的化合物作為反應(yīng)前軀體一鍋法合成，粒徑為2 50nm，產(chǎn)物中縱向弛豫成像和橫向弛豫成像造影材料之間的元素比例為1:1 20。
2.如權(quán)利要求1所述一種雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑，其特征在于所述造影材料的化合物選自油酸鹽或乙酰丙酮鹽。
3.如權(quán)利要求1所述一種雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑，其特征在于所述縱向弛豫成像造影材料采用順磁性物質(zhì)；所述橫向弛豫成像造影材料采用超順磁性或鐵磁性物質(zhì)。
4.如權(quán)利要求3所述一種雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑，其特征在于所述順磁性物質(zhì)選自Gd、Mn、Cu、Eu、Sm或其化合物；所述超順磁性或鐵磁性物質(zhì)選自Fe、Co、Ni或其化合物。
5.如權(quán)利要求1所述一種雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑的合成方法，其特征在于包括以下步驟: 1)在惰性氣體氛圍中，將油酸釓或乙酰丙酮釓與油酸鐵或乙酰丙酮鐵同時(shí)溶解于十八烯或卞醚中，加入油酸，所得溶液加熱回流反應(yīng)，得反應(yīng)液； 2)將步驟I)所得的反應(yīng)液冷卻至室溫，并加入第I溶劑使產(chǎn)物沉淀，然后進(jìn)行離心處理，棄去上清液并將沉淀重新溶解于第2溶劑中。
6.如權(quán)利要求5所述一種雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑的合成方法，其特征在于在步驟I)中，所述油酸釓或乙酰丙酮釓與油酸鐵或乙酰丙酮鐵的質(zhì)量比為(0.1 500): (10 1000)，所述油酸的加入量與油酸釓或乙酰丙酮釓的配比為(0.01 10)mL: (0.1 500)mg，其中油酸以體積計(jì)算，油酸釓或乙酰丙酮釓以質(zhì)量計(jì)算。
7.如權(quán)利要求5所述一種雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑的合成方法，其特征在于在步驟2)中，所述第I溶劑選自 乙醇、異丙醇、丙酮中的一種。
8.如權(quán)利要求5所述一種雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑的合成方法，其特征在于在步驟2 )中，所述第2溶劑選自正己烷、氯仿、甲苯中的一種。
全文摘要
一種雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑及其合成方法，涉及一種造影劑。所述雙模式協(xié)同增強(qiáng)磁共振造影劑是通過T1和T2造影材料的化合物作為反應(yīng)前軀體一鍋法合成。將油酸釓或乙酰丙酮釓與油酸鐵或乙酰丙酮鐵同時(shí)溶解于十八烯或卞醚中，加入油酸，所得溶液加熱回流反應(yīng)，得反應(yīng)液，冷卻至室溫，加入第1溶劑使產(chǎn)物沉淀，然后進(jìn)行離心處理，棄去上清液并將沉淀重新溶解于第2溶劑中。步驟簡(jiǎn)易，操作方便，產(chǎn)量較高，易于放大化制備；摻雜合成的思路保證了T1和T2兩種造影材料在外界磁場(chǎng)條件下，磁場(chǎng)方向平行同向，T1-T2雙模式成像造影劑本身具有兩種成像模式相互佐證的能力，可以在幾乎同時(shí)、同地、同分辨率條件下得到兩種成像結(jié)果。
文檔編號(hào)A61K49/06GK103110963SQ20131005769
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2013年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月22日
發(fā)明者高錦豪, 周子健, 王效民, 尹震宇, 池小琴, 楊麗嬌 申請(qǐng)人:廈門大學(xué)