專利名稱：包含低取代纖維素醚的包衣用組合物和不愉快味道被遮蔽的包衣制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過用低取代纖維素醚覆蓋固體制劑如用作藥品和保健食品的片劑和顆粒劑得到的薄膜包衣制劑(f ilm-coated preparation)。具體來說,本發(fā)明涉及在遮蔽不愉快味道方面改進(jìn)的且在服用時粘滑感(slimy feel)或粘性感(sticky feel)更少的薄膜包衣制劑。
背景技術(shù)：
已知在如藥品、保健食品和農(nóng)業(yè)化學(xué)品工業(yè)中將成膜組合物涂布于固體制劑如片劑和顆粒劑上。涂布成膜組合物的目的是為了使固體制劑避光，避免氧化、粘結(jié)和受潮，賦予其儲藏穩(wěn)定性，使藥物緩釋或遮蔽不愉快味道或臭味。成膜組合物的實例包括纖維素衍生物如水溶性羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，羥乙基甲基纖維素和羥乙基乙基纖維素。其它實例包括普魯蘭(pullulan)，角叉菜膠和聚乙烯醇。已知通過將上述成膜組合物的水溶液涂布到制劑上進(jìn)行包衣。分子量降低的羥丙基甲基纖維素以水溶性非離子纖維素醚被廣泛用于包衣片劑或顆粒劑。它在放置時還顯示出優(yōu)良的穩(wěn)定性，因此近年來主要將其廣泛用作薄膜包衣劑(film-coating agent)。但是,用上述水溶性聚合物包衣的制劑在作為藥品或保健食品服用時由于膜在口腔中易于溶解而留 有不愉快的味道如藥品的苦味。此外，不愉快的味道降低了患者服藥的依從性。而且，用水溶性基材包衣的制劑在服用時可能使患者有粘性或粘滑的感覺，從而成為患者的苦痛。解決上述問題的方法之一是使用大量的甜味劑等遮蔽苦味。但是，該方法并不具有足夠的效果。將藥物填充于硬膠囊中也可以作為一種對策，但兒童和老人在服用該藥物時遇到困難。人們提出的另一種方法是使用基材形成水不溶性涂膜。可以使用合成聚合物如乙酸乙烯酯樹脂或丙烯酸樹脂或其乳液。但是，存在的問題是在上述合成聚合物中殘余的單體有時有毒或單體之間相互作用并因此可能使包衣制劑的膜穩(wěn)定性變差。根據(jù)日本專利申請待審公報(特表)第2000-509399號，丙烯酸樹脂被用作合成聚合物的實例。根據(jù)日本專利第3193041號，丙烯酸樹脂和腸溶性纖維素被列舉為水不溶性膜的實例。根據(jù)日本專利第3350059號，丙烯酸樹脂被用作芯中含水膨脹聚合物的顆粒外層的水不溶性膜。為解決上述問題，人們提出使用水不溶性乙基纖維素或腸溶性基材如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或羧甲基乙基纖維素作為更接近天然材料的纖維素衍生物。在單獨使用上述基材時，其水不溶性有助于很好地遮蔽味道，但藥物溶出的減少可能會妨礙預(yù)定生物利用率的實現(xiàn)。此外，由于腸溶性基材的特性依賴于pH，因此個體之間消化道中pH的差異會導(dǎo)致藥物的不均勻溶出。在日本專利第2836493號中描述了水不溶性乙基纖維素的使用。作為另一實例，在日本專利申請待審公報第2005-82594號中描述了使用水不溶性的蠟、油或脂肪、高級醇或脂肪酸來降低藥物的溶出。在日本專利申請已審公報第7-74151/1995號中描述了為了改善藥物的溶出而與水溶性羥丙基甲基纖維素混合涂布。但是，難以控制混合以及難以同時得到良好的味道遮蔽和所需的溶出。通常，需要將水不溶性包衣基材在涂布前溶解于有機溶劑中。因此，在通過干燥將有機溶劑排放到空氣中時存在環(huán)境問題或制劑中殘留溶劑的問題。

發(fā)明內(nèi)容

在使用常規(guī)水溶性聚合物包衣時，由于涂層的耐水性不夠，因此無法實現(xiàn)預(yù)定的不愉快味道的遮蔽。水溶性基材的使用使得在服用時有粘性或粘滑的感覺。常規(guī)水不溶性基材的使用降低了藥物的溶出。此外，水不溶性基材不適用于水性包衣。本發(fā)明的目的在于克服上述問題。著眼于水不溶性且在水中膨脹并溶于堿液的低取代纖維素醚的各種性質(zhì)，本發(fā)明人對于不使用有機溶劑、使用上述水膨脹性基材形成具有所需耐水性并允許藥物很好溶出的膜進(jìn)行了深入研究，從而完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供包含濕式磨碎物的包衣用組合物，所述濕式磨碎物是通過向每個無水葡萄糖單元(anhydrous glucose unit)的取代摩爾數(shù)為0.05至1.0的低取代纖維素醚的水分散液施加剪切力獲得的。低取代纖維素醚的水分散液的優(yōu)選實例可以包括通過將低取代纖維素醚懸浮和分散于水中得到的水分散液，和通過將低取代纖維素醚溶于堿性水溶液并用與堿當(dāng)量的酸中和所得堿性水溶液使低取代纖維素醚沉淀而得到的水分散液。向低取代纖維素醚的水分散液施加剪切力的方法的優(yōu)選實例可以包括:利用振動球磨機、膠體磨、均混機(homomixer)或均質(zhì)機(homogenizer)使水分散液中所含的低取代纖維素醚自碰撞(self-collision)或使低取代纖維素醚與碰撞板發(fā)生碰撞而磨碎低取代纖維素醚的方法；在高達(dá)70至250MPa的壓力下從噴嘴中噴射低取代纖維素醚的水分散液使得低取代纖維素醚的剪切前水分散液相互或使低取代纖維素醚的水分散液與碰撞板以90至180°的角度碰撞I至200次，從而使低取代纖維素醚的平均粒徑減少為施加剪切力前平均粒徑的四分之一或更小的方法；以及向低取代纖維素醚的水分散液施加I至60次500秒η或更大的剪切力磨碎和分散低取代纖維素醚的方法。本發(fā)明的包衣用組合物可以優(yōu)選如下獲得:將低取代纖維素醚溶于堿性水溶液中，并在膠體磨中剪切堿液將低取代纖維素醚磨碎的同時或在均質(zhì)機中進(jìn)行低取代纖維素醚的碰撞和粉碎的同時，用與堿當(dāng)量的酸中和所得溶液。本發(fā)明還提供通過將上述薄膜包衣用組合物涂布到含藥物的固體制劑得到的包衣固體制劑。用本發(fā)明組合物包衣制劑可提供允許藥物良好溶出、藥物不愉快味道等的遮蔽效果高并在服用時口感優(yōu)良而無粘性或粘滑感覺的涂層固體制劑。
具體實施例方式本發(fā)明的低取代纖維素醚是水不溶性的并在水中膨脹，且溶于堿性水溶液。纖維素通常不溶于水，但當(dāng)纖維素葡萄糖環(huán)上羥基的氫原子被烷基或羥烷基取代時變得溶于水。溶解度取決于取代度。具有低取代度的纖維素是水不溶性的并在水中膨脹，且溶于堿性水溶液。本發(fā)明所用的典型低取代纖維素醚可以具有優(yōu)選0.05至1.0，更優(yōu)選0.1至0.8的取代摩爾數(shù)?？梢允褂貌蝗苡谒⒖赏ㄟ^施加剪切力得到具有高穩(wěn)定性的分散液的纖維素醚。如果摩爾取代度小于0.05，通過施加剪切力就不能得到穩(wěn)定的分散液。如果摩爾取代度大于1.0，纖維素醚的水溶解度可能提高，因而可能降低不愉快味道的遮蔽。上述低取代纖維素醚的實例可以包括低取代烷基纖維素如低取代甲基纖維素和低取代乙基纖維素，低取代羥烷基纖維素如低取代羥乙基纖維素和低取代羥丙基纖維素，以及低取代羥烷基烷基纖維素如低取代羥丙基甲基纖維素和低取代羥乙基乙基纖維素。其中，可以特別優(yōu)選低取代羥丙基纖維素。上述低取代纖維素醚是水不溶性的并吸水膨脹，且溶于堿性水溶液。低取代羥丙基纖維素是典型例子，目前可以商品名L-HPC從信越化學(xué)有限公司購買。它列于日本藥典中，特別是在藥材領(lǐng)域通常作為崩解劑或粘合劑加入到片劑或顆粒劑中。制備低取代纖維素醚的方法是已知的，例如描述在日本專利申請已審公報第57-53100/1982 號中。 首先，通過將作為原料的紙漿(pulp)浸潰在堿性水溶液如氫氧化鈉溶液中；通過將粉碎的紙漿與堿液混合；或者通過將紙漿粉末分散于有機溶劑中并向所得分散液中加入堿，可以制備堿纖維素。然后，將如此得到的堿纖維素加入到反應(yīng)器中并向其中加入醚化劑如環(huán)氧丙烷或環(huán)氧乙烷?？梢詫⑺没旌衔锛訜嵋苑磻?yīng)得到相應(yīng)的纖維素醚。在反應(yīng)結(jié)束后，可以將所得粗纖維素醚轉(zhuǎn)移到另一個罐中，其中用酸中和堿?？梢詫⑺霉腆w洗滌、干燥并粉碎，得到粉末形式的最終制品?；蛘?，還可以如下獲得:反應(yīng)后立即將粗纖維素醚完全或部分溶于水中，中和所得生成物，收集沉淀的聚合物，洗滌，干燥，然后粉碎聚合物。本發(fā)明的包衣用組合物例如可以通過濕法磨碎如上獲得的低取代纖維素醚來制備。更具體來說，可以通過將低取代纖維素醚懸浮和分散于水中；或者通過將其一次溶于堿性水溶液中，中和溶液產(chǎn)生沉淀，然后懸浮和分散沉淀物，從而獲得低取代纖維素醚的分散液。接著，可以對分散液施加剪切力使低取代的纖維素醚自碰撞或使其與碰撞板碰撞。在本發(fā)明中，施加剪切力之前的低取代纖維素醚分散液可以稱為“剪切前分散液”，而施加剪切力后的分散液可以稱為“剪切分散液”。通過將低取代纖維素醚一次溶于堿性水溶液，然后中和溶液以產(chǎn)生沉淀來制備低取代纖維素醚的剪切前分散液的方法可包括將低取代纖維素醚分散于水中；或者將低取代纖維素醚溶于堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液中(堿的濃度通常為2至25wt%，特別是3至15wt%)，然后用當(dāng)量的酸中和所得溶液使低取代纖維素醚沉淀。用于包衣用組合物的剪切分散液可以通過例如使分散的低取代纖維素醚自碰撞或使其與碰撞板碰撞將其磨碎來獲得。通過使分散的低取代纖維素醚自碰撞或使其與碰撞板碰撞將其磨碎來制備低取代纖維素醚的剪切分散液的裝置非限制性包括振動球磨機，膠體磨，均混機和均質(zhì)機。膠體磨的具體實例可以包括“Masscol1ider”和“Cerendipitor”(商品名；Masuko Sangyo有限公司的產(chǎn)品)?？芍苽渚鶆蚍稚⒁旱木|(zhì)機的優(yōu)選實例可以包括“Homogenizer” (Sanwa Machine公司的產(chǎn)品),該均質(zhì)機是能夠在高壓下通過閥的孔噴射處理液并由此使低取代纖維素醚碰撞和摩擦的高壓均質(zhì)機，“Ultimaizer System”(商品名，Sugino Machine 有限公司的產(chǎn)品)，“Microfluidizer” (商品名，Mizuho Kogyo 有限公司的產(chǎn)品)，“High pressure homogenizer”(Gaulin有限公司的產(chǎn)品),和利用超聲波振動的超聲均質(zhì)機以及“Ultrasonic Homogenizer”(商品名，Nissei公司的產(chǎn)品)。還可以使用用以上裝置重復(fù)處理的剪切分散液。此外，制備低取代纖維素醚的剪切分散液的方法可以包括將低取代纖維素醚溶于堿性水溶液(堿的濃度通常為2至25wt%，特別是3至15wt%)中，并在膠體磨中剪切磨碎所得堿液的同時或在均質(zhì)機中使低取代纖維素醚碰撞和粉碎的同時，用與堿當(dāng)量的有機酸如乙酸、甲酸或丙酸，或無機酸如鹽酸或硫酸中和堿液，如日本專利申請待審公報第2002-204951號中所述。在制備低取代纖維素醚的剪切分散液時，將低取代纖維素醚的剪切前分散液從一對噴嘴中噴出使其相互碰撞或使低取代纖維素醚的剪切前分散液從噴嘴噴向碰撞板使分散液與碰撞板碰撞可以是有效的。在碰撞過程中，可能需要將從噴嘴噴出低取代纖維素醚的剪切前分散液的噴射壓力調(diào)節(jié)至70至250MPa并將低取代纖維素醚的剪切前分散液的自碰撞角度或低取代纖維素醚的剪切前分散液對碰撞板的碰撞角度調(diào)節(jié)至90至180°，更優(yōu)選95至178°，進(jìn)一步更優(yōu)選為100至170°。碰撞的頻率可以優(yōu)選為I至200次，特別優(yōu)選5至120次。通過碰撞可將低取代纖維素醚的平均粒徑減少至優(yōu)選不大于碰撞前低取代纖維素醚平均粒徑的1/4，更優(yōu)選為1/5至1/100，進(jìn)一步優(yōu)選為1/6至1/50，特別優(yōu)選為1/7至1/20。平均粒徑可以通過 光學(xué)顯微鏡、偏光顯微鏡或透射電子顯微鏡照相來確定或作為利用圖像分析儀測量的至少200個粒子長度的平均值求出。當(dāng)壓力、碰撞角度或碰撞頻率在上述范圍外時有時不能獲得足夠均勻的低取代纖維素醚分散液，而且在上述情況下，低取代纖維素醚的分子量可能會明顯降低。在通過磨碎分散低取代纖維素醚時，可以優(yōu)選對分散液施加500秒―1或更大，更優(yōu)選1000秒―1或更大，進(jìn)一步更優(yōu)選1500秒―1或更大的剪切力?？梢灾貜?fù)或連續(xù)施加剪切力。為實現(xiàn)充分的磨碎，可以優(yōu)選施加優(yōu)選I至60次，更優(yōu)選10至60次。當(dāng)施加剪切力不到I次時，所得低取代纖維素醚的成膜性可能變差。當(dāng)施加剪切力大于60次時，低取代纖維素醚的聚合可能減少，從而導(dǎo)致膜強度降低。如此得到的低取代纖維素醚的分散液可能具有優(yōu)選0.5至10wt%，特別優(yōu)選I至5wt%的濃度。如果濃度小于0.5wt%，在后面利用低取代纖維素醚包衣時需要長時間來獲得所需涂層重量，這可能導(dǎo)致生產(chǎn)率降低。如果濃度大于IOwt %，濕式磨碎物的粘度可能過度增加，從而可能妨礙它的輸送。此外，在日本專利申請待審公報第2002-204951號中公開了在高速攪拌器中混合的同時通過向低取代纖維素醚的堿液中加入酸使得中和沉淀而獲得均勻磨碎物的方法。在該方法中，可以在向低取代纖維素醚的堿液中加入酸進(jìn)行中和沉淀，并用熱水等洗滌所得的凝膠物后，進(jìn)行濕式磨碎。在上述方法中，通過將作為最終產(chǎn)物獲得的低取代纖維素醚粉末溶解在堿性水溶液中或者在反應(yīng)后立即將含堿的粗纖維素醚溶于水中，可以獲得類似的結(jié)果。在后者的情況下，由于粗纖維素醚含有堿，用于溶解它的溶劑可以僅為水。但是，可加入堿以實現(xiàn)完全的溶解。本發(fā)明可以適合于任何一種情況。用于溶解低取代纖維素醚的堿的實例可以包括氫氧化鉀和氫氧化鈉。堿的濃度可以根據(jù)纖維素醚的取代基類型或取代度適當(dāng)確定。優(yōu)選的濃度可以通常為2至25wt%，特別是3至15wt%。作為典型例，對于摩爾取代度為0.2的低取代羥丙基纖維素，可以使用7至10wt%的氫氧化鈉溶液。根據(jù)取代基分布的不同，溶液可以是透明或不完全透明的。在后者的情況下，當(dāng)觀察到粘度明顯提高時，認(rèn)為低取代纖維素醚溶于堿液中。用于中和的酸 的實例可以包括有機酸如乙酸、甲酸和丙酸，以及無機酸如鹽酸和硫酸。盡管酸的濃度可以自由選擇，但可以優(yōu)選為5至10wt%。進(jìn)行磨碎時低取代纖維素醚的濃度可以優(yōu)選為0.5至IOwt %。如果濃度小于
0.5wt%，可能需要長時間來獲得所需的涂層重量，從而導(dǎo)致生產(chǎn)率下降。如果濃度大于IOwt%,由于衆(zhòng)料(slurry)的磨碎導(dǎo)致凝膠或溶膠具有高粘度，因此可能無法進(jìn)行包衣。濕式磨碎物中低取代纖維素醚的平均粒徑可以通過光學(xué)顯微鏡、偏光顯微鏡或透射電子顯微鏡照相來確定、或者作為利用圖像分析儀測量的至少200個粒子長度的平均值求出?？梢詢?yōu)選粒徑為20 μ m或更小,特別優(yōu)選10 μ m或更小。如果平均粒徑大于20 μ m,水分散液的干燥可能會產(chǎn)生部分透明的不連續(xù)膜或包含粉末沉積物的膜。包含粉末沉積物的膜在干燥時具有弱的膜強度，被水濕潤時不能保持其形狀，并且不能實現(xiàn)本發(fā)明的目的，即味道遮蔽。平均粒徑的下限非限制性地為約I μ m。迄今已知在水不溶性聚合物的水分散液中粒徑對干燥后的成膜性有影響。這也適用于低取代纖維素醚的磨碎物。水分散液中粒徑越小，在分散液干燥時可以實現(xiàn)越緊密的充填。這使得相鄰粒子聚結(jié)，易于形成透明連續(xù)膜。透明連續(xù)膜在干燥時具有高的強度，不溶于水，且吸水膨脹。上述性質(zhì)被認(rèn)為有助于不愉快味道的遮蔽。低取代纖維素醚因其吸水膨脹的性質(zhì)而被用作崩解劑。與其它水不溶性膜如乙基纖維素或丙烯酸樹脂膜相比，低取代纖維素醚膜吸收更多的水并在某些時間后膨脹崩解。因此，該膜被認(rèn)為具有平穩(wěn)釋放藥物的性能?？梢匀芜x將增塑劑如甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯或一醋酸甘油酯_、二醋酸甘油酯或三醋酸甘油酯加入到本發(fā)明的包衣用組合物中。可以特別優(yōu)選加入選自甘油、丙二醇和聚乙二醇的至少一種物質(zhì)。增塑劑的加入可以有效提高成膜性和提高所得膜的柔韌性。增塑劑的量可以優(yōu)選占低取代纖維素醚量的5至50wt%。如果該量小于5wt%，有可能得不到具有柔韌性的膜。如果該量大于50wt%，所得膜的耐水性可能會降低。此外,可以加入附著防止劑(adhesion preventive)如滑石和娃石?？梢约尤肜w維素衍生物如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素和羥乙基乙基纖維素，普魯蘭(pullulan)，角叉菜膠，聚乙烯醇，糖或糖醇等調(diào)節(jié)溶解度。在本發(fā)明的包衣用組合物中低取代纖維素醚的濃度可以優(yōu)選為I至10wt%，更優(yōu)選為3至6wt%。如果濃度小于lwt%，可能需要長時間來獲得所需的涂層量，結(jié)果導(dǎo)致生產(chǎn)率降低。如果濃度大于IOwt %，濕式磨碎物的粘度可能變得過高，從而無法輸送該包衣用組合物。用于包衣的固體制劑的實例可以包括片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑和丸劑。涂布機非限制性包括通氣式涂布機(draft coating pan)、流化床造粒涂布機、旋轉(zhuǎn)流化床涂布機和高速攪拌造粒機。包衣可以在常規(guī)操作條件下進(jìn)行。包衣通?？梢允峭ㄟ^在涂布機中邊噴霧包衣液邊干燥進(jìn)行的。在這種情況下，包衣完成后根據(jù)需要可以在涂布機中進(jìn)一步進(jìn)行干燥。本發(fā)明適于具有特別令人不愉快的味道或刺激口腔的藥物。上述藥物的實例非限制性包括布洛芬，雙氯芬酸鈉，乙酰水楊酸，對乙酰氨基酚，西咪替丁，羧甲基半胱氨酸，硫普羅寧，氫溴酸右美沙芬，可待因及其鹽，丁洛地爾，嗎啡及其鹽，5-氨基水楊酸，青霉素及其衍生物，紅霉素及其衍生物，頭孢菌素，四環(huán)素，和生藥如銀杏葉提取物等。低取代纖維素醚的涂布重量可以根據(jù)它的劑型而變化。以100重量份未包衣的固體制劑為基準(zhǔn)，低取代纖維素醚的涂布重量可以優(yōu)選為約I至30重量份，特別優(yōu)選I至10重量份。如果涂布重量小于I重量份，有可能實現(xiàn)不了預(yù)定的味道遮蔽。如果涂布重量大于30重量份，藥物的溶出性可能會下降。以下將基于實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。但不應(yīng)理解為本發(fā)明限于以下實施例或受這些實施例的限制。〈參考例>(未包衣片劑的制備)將下面說明的除硬脂酸鎂(潤滑劑)外的粉末加入到內(nèi)容積5L的V型混合機中混合10分鐘。然后向所得混合物中加入硬脂酸鎂，接著混合I分鐘，制備壓片用粉末。將所得粉末加入到旋轉(zhuǎn)壓片機的進(jìn)料斗中并在It主壓縮壓力、0.3t預(yù)壓縮壓力和20rpm轉(zhuǎn)速條件下連續(xù)形成重200 mg、片劑直徑8mm和曲率半徑6.5mm的片劑。組成:
銀杏葉提取物200g20重量份
噴霧干燥的乳糖600g60重量份
低取代羥丙基纖維素(LH-21)200g20重量份
硬脂酸鎂IOg1重量份所得未包衣片劑的硬度:7.1kg崩解時間:15分鐘崩解時間是根據(jù)日本藥典規(guī)定的崩解試驗方法利用37°C試驗液和純凈水進(jìn)行評價的。要求六名健康的成年志愿者將片劑放于口腔內(nèi)舌頭上并測量他們感覺到苦味的時間。結(jié)果，上述每名志愿者在兩秒鐘內(nèi)均感覺到強的苦味。<實施例1>將50g低取代羥丙基纖維素粉末(每個無水葡萄糖單元的取代摩爾數(shù)為0.2)分散于950g純凈水中后,通過濕式高壓分散粉碎機“Ultimaizer”(商品名；Sugino機械有限公司的產(chǎn)品)在150MPa的壓力下將所得分散液處理10次得到漿狀(cream form)水分散液。水分散液中低取代纖維素醚的平均粒徑經(jīng)測量為6 μ m。向600g水分散液中加入400g純凈水并通過攪拌使其混合形成均勻的混合物，從而制備得到包衣用組合物。在下述條件下，將所得包衣用組合物按照相對于每100重量份參考例制備的未包衣片劑至多3重量份低取代纖維素醚的量施用到片劑上。對如此包衣的片劑進(jìn)行感官評價。向六名健康的成年志愿者中的每一名志愿者的口腔內(nèi)舌頭上放置片劑。在表I和表2中分別記載了他們感覺到苦味的時間和口腔服藥的感覺。表3中記載了根據(jù)日本藥典規(guī)定的崩解試驗方法對包衣片劑在純凈水中的崩解時間的評價結(jié)果。
包衣條件:裝置:通氣式盤式涂布機(內(nèi)徑:30cm)加料量:1kg吸入空氣溫度:80°C排出空氣溫度:48至51 °C吸入空氣量:1m3/分盤轉(zhuǎn)速:18rpm噴射速度:6g/分噴射空氣壓力=I5OkPa〈實施例2>將6g甘油和394g純凈水加入到與實施例1相同方法制備的600g水分散液中，接著攪拌混合直至混合物變均勻，借此制備得到包衣用組合物。以與實施例1相同的方法，將所得包衣用組合物按照每100重量份參考例制備的未包衣片劑至多3重量份低取代纖維素醚的量施用到片劑上。對如此包衣的片劑進(jìn)行感官評價。向六名健康的成年志愿者中的每一名志愿者口腔的舌頭上放置片劑。表I和表2分別記載了他們感覺到苦味的時間和口腔服藥的感覺。表3記載了根據(jù)日本藥典規(guī)定的崩解試驗方法對包衣片劑在純凈水中的崩解時間的評價結(jié)果。<實施例3>除使用低取代甲基纖維素粉末(每個無水葡萄糖單元的取代摩爾數(shù)為0.28)代替低取代羥丙基纖維素粉末外以與實施例1相同的方法得到水分散液。水分散液中低取代甲基纖維素的平均粒徑經(jīng)測量為10 μ m。向600g所得水分散液中加入6g甘油和394g純凈水，接著攪拌混合直至混合物變均勻。在與實施例1相同的條件下，將所得包衣用組合物按照每100重量份參考例制備的未包衣片劑至多3重量份低取代纖維素醚的量施用到片劑上。對如此包衣的片劑進(jìn)行感官評價。向六名健康的成年志愿者中的每一名志愿者口腔的舌頭上放置片劑。表I和表2分別記載了他們感覺到苦味的時間和口腔服藥的感覺。表3記載了根據(jù)日本藥典規(guī)定的崩解試驗方法對包衣片劑在純凈水中的崩解時間的評價結(jié)果。<實施例4>除使用低取代羥丙基甲基纖維素粉末(每個無水葡萄糖單元的甲氧基摩爾取代度為0.13、羥基丙氧基摩爾取代度為0.18)代替低取代羥丙基纖維素粉末外以與實施例1相同的方法得到水分散液。水分散液中低取代羥丙基甲基纖維素的平均粒徑經(jīng)測量為8 μ m。向600g所得水分散液中加入6g甘油和394g純凈水,接著攪拌混合直至混合物變均勻。在與實施例1相同的條件下，將所得包衣用組合物按照每100重量份參考例制備的未包衣片劑至多3重量份低取代纖維素醚的量施用到片劑上。對如此包衣的片劑進(jìn)行感官評價。向六名健康的成年志愿者中的每一名志愿者口腔的舌頭上放置片劑。表I和表2分別記載了他們感覺到苦味的時間和口腔服藥的感覺。表3記載了根據(jù)日本藥典規(guī)定的崩解試驗方法對包衣片劑在純凈水中的崩解時間的評價結(jié)果。<比較例1>以與實施例1相同的方法，將500g水溶性羥丙基甲基纖維素(每個無水葡萄糖單元的甲氧基摩爾取代度為1.9、羥基丙氧基摩爾取代度為0.24)的6wt%水溶液按照每100重量份參考例制備的未包衣片劑至多3重量份低取代纖維素醚的量施用到片劑上。對如此包衣的片劑進(jìn)行感官評價。向六名健康的成年志愿者中的每一名志愿者口腔的舌頭上放置片劑。表I和表2分別記載了他們感覺到苦味的時間和口腔服藥的感覺。表3記載了根據(jù)日本藥典規(guī)定的崩解試驗方法對包衣片劑在純凈水中的崩解時間的評價結(jié)果。表I
權(quán)利要求
1.一種制造包衣固體制劑的方法，所述方法包括以下步驟:對固體制劑邊噴霧組合物邊干燥，所述組合物包括通過向每個無水葡萄糖單元具有0.05至1.0的取代摩爾數(shù)的低取代纖維素醚的水分散液施加剪切力得到的濕式磨碎物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述濕式磨碎物中的低取代纖維素醚具有20μ m或更小的平均粒徑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包括選自甘油、丙二醇和聚乙二醇的至少一種增塑劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的方法，其中所述低取代纖維素醚的水分散液是通過將該低取代纖維素醚懸浮和分散于水中獲得的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的方法，其中所述低取代纖維素醚的水分散液是通過將該低取代纖維素醚溶于堿性水溶液中并用與堿當(dāng)量的酸中和所得堿性水溶液使低取代纖維素醚沉淀而得到的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的方法，其中所述向低取代纖維素醚的水分散液施加剪切力包括通過振動球磨機、膠體磨、均混機或均質(zhì)機使水分散液中所含的低取代纖維素醚自碰撞或使低取代纖維素醚與碰撞板發(fā)生碰撞將低取代纖維素醚磨碎。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述向低取代纖維素醚的水分散液施加剪切力包括在70至250MPa的高壓下從噴嘴中噴射該低取代纖維素醚的水分散液使低取代纖維素醚的水分散液自相或使低取代纖維素醚的水分散液與碰撞板以90至180°的角度碰撞I至200次，由此使低取代纖維素醚的平均粒徑減少為粉碎前的四分之一或更小。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述向低取代纖維素醚的水分散液施加剪切力包括向該低取代纖維素醚的水分散液施加I至60次500秒―1或更大的剪切力將低取代纖維素醚磨碎和分散。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物通過將低取代纖維素醚溶于堿性水溶液中，并在膠體磨中剪切該堿液將低取代纖維素醚磨碎的同時或者在利用均質(zhì)機使低取代纖維素醚碰撞和粉碎的同時， 用與堿當(dāng)量的酸中和所得溶液而得到。
10.通過在含有藥物的固體制劑上應(yīng)用權(quán)利要求1至9的任一項所述的方法得到的包衣固體制劑。
全文摘要
用常規(guī)水溶性聚合物包衣因涂層的防水性不夠不能令人滿意地遮蔽不愉快的味道。在使用水溶性基材時，服用時有粘性或粘滑的感覺。另一方面，用常規(guī)水不溶性基材包衣時使藥物的溶出性變差。此外，水不溶性基材不易于在水性包衣中使用。本發(fā)明就是為了解決上述問題而進(jìn)行的。具體來說，本發(fā)明提供包含濕式磨碎物的包衣用組合物，所述濕式磨碎物是通過將每個無水葡萄糖單元具有0.05至1.0的取代摩爾數(shù)的低取代纖維素醚懸浮于水中然后向該水分散液施加剪切力得到的；并提供利用該包衣用組合物制備的不愉快味道被遮蔽并控制服用時粘性或粘滑感的包衣制劑。
文檔編號A61K47/38GK103143029SQ20131004264
公開日2013年6月12日 申請日期2006年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日
發(fā)明者丸山直亮 申請人:信越化學(xué)工業(yè)株式會社