一種聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液及其制備方法。所述注射液由mPEG20000-rhG-CSF、穩(wěn)定劑、等滲劑、pH3.5～4.5的緩沖液及注射用水組成，其中，每毫升注射液中含mPEG20000-rhG-CSF的量為1～8mg，所述穩(wěn)定劑為吐溫80。將本發(fā)明的注射液灌裝于玻璃瓶或塑料瓶中，在運(yùn)輸和貯藏過程中，性質(zhì)穩(wěn)定。因此，本發(fā)明的聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液成本低廉、性質(zhì)穩(wěn)定，提高了患者臨床用藥的順應(yīng)性。
【專利說明】—種聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]粒細(xì)胞集落刺激因子(GranulocyteColony Stimulating Factor, G-CSF)是刺激骨髓細(xì)胞集落形成的集落刺激因子之一，它能夠特異性地刺激和調(diào)節(jié)粒細(xì)胞系統(tǒng)的增殖、分化、存活和活化，對(duì)于各種原因引起的中性粒細(xì)胞減少癥具有潛在的、巨大的應(yīng)用價(jià)值.但是重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)在體內(nèi)循環(huán)半衰期短，tl/2僅為1.3~
4.2h，作用時(shí)間短暫，需天天注射，限制了療效。
[0003]2002 年 FDA 批準(zhǔn)美國 Amgen 公司用 PEG-rhG-CSF(通用名 pegfilgrastim，商品名Neulasta)治療中性粒細(xì)胞減少癥，只需兩周注射I次，大大提高了患者臨床用藥的順應(yīng)性。[0004]Neulasta是以0.6mL的預(yù)充式注射器形式提供的。每支注射器中包含6mg的PEG-rhG-CSF、0.35mg 醋酸、30.0mg 山梨醇、0.02mg 的吐溫 20 和 0.02mg 的鈉，pH 為 4.0。Neulasta采用預(yù)充式注射器形式包裝，成本高，患者臨床用藥順應(yīng)性差，且造成資源浪費(fèi)，不利于環(huán)保。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種成本低廉且性質(zhì)穩(wěn)定的聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液，來提高患者臨床用藥的順應(yīng)性。
[0006]玻璃瓶或塑料瓶為小容量注射液常用的包裝容器，相較于預(yù)充式注射器，成本低廉。本發(fā)明人嘗試將Neulasta采用玻璃瓶或塑料瓶包裝，但經(jīng)過模擬運(yùn)輸穩(wěn)定性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這兩種包裝下的Neulasta注射劑不穩(wěn)定，出現(xiàn)蛋白質(zhì)沉淀，活性明顯降低，不再適合臨床應(yīng)用。
[0007]為了得到穩(wěn)定的聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射劑，本發(fā)明人對(duì)處方工藝進(jìn)行了大量試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在這兩種包裝容器中，當(dāng)每毫升注射液含mPEG2Q_-rhG-CSF的量(蛋白質(zhì)濃度)為
[0008]I~8mg,所含穩(wěn)定劑為吐溫80時(shí),穩(wěn)定性顯著提高,不再出現(xiàn)蛋白質(zhì)沉淀,活性提高到標(biāo)準(zhǔn)值5.0X IO7(IU/mg)以上。為了得到了更為穩(wěn)定、活性更高的聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射劑，本發(fā)明人對(duì)每毫升注射液含mPEG2Q_-rhG-CSF的量及吐溫80的用量，以及其它藥用輔料的種類及用量進(jìn)行了更為細(xì)微的考察，發(fā)現(xiàn):
[0009]①當(dāng)每毫升注射液中含mPEG2_-G-CSF的量為2~5mg時(shí)，制劑穩(wěn)定性更高。從穩(wěn)定性、制劑成本、患者用藥方便等多方面綜合考慮，每毫升注射液中含mPEG2(l_-rhG-CSF的量為3mg時(shí),為最佳蛋白質(zhì)濃度。
[0010]②當(dāng)每毫升注射液中含吐溫80的量為0.02~0.05mg時(shí)，制劑穩(wěn)定性更高；當(dāng)每毫升注射液中含吐溫80的量為0.04mg時(shí)，制劑穩(wěn)定性最高。
[0011]③等滲劑的種類對(duì)mPEG2_-rhG-CSF注射劑的穩(wěn)定性也有一定影響。當(dāng)?shù)葷B劑為山梨醇或甘露醇時(shí)，制劑穩(wěn)定性較佳；當(dāng)?shù)葷B劑為山梨醇時(shí)，制劑穩(wěn)定性最佳；當(dāng)?shù)葷B劑為其它等滲劑時(shí)，mPEG20000-rhG-CSF注射劑的穩(wěn)定性降低。
[0012]因此，本發(fā)明一方面提供了一種聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液，每毫升注射液由HiPEG2cicicicTrhG-CSF、穩(wěn)定劑、等滲劑、pH3.5~4.5的緩沖液及注射用水組成，其特征在于，每毫升注射液中含IiiPEG2cicicic1-G-CSF的量為I~8mg，所述穩(wěn)定劑為吐溫80。
[0013]其中:
[0014]每毫升注射液中含mPEG2_Q-G-CSF的量優(yōu)選為2~5mg，更優(yōu)選為3mg。
[0015]每毫升注射液中含穩(wěn)定劑的量為0.02~0.05mg，優(yōu)選為0.04mg ；
[0016]所述等滲劑優(yōu)選為5%的山梨醇或甘露醇。
[0017]所述緩沖液為醋酸鈉-醋酸緩沖液。
[0018]進(jìn)一步地，本發(fā)明提供一種聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液，每毫升注射液由以下組分組成:
[0019]
【權(quán)利要求】
1.一種聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液，每毫升注射液由mPEG2_-rhG-CSF、穩(wěn)定劑、等滲劑、PH3.5~4.5的緩沖液及注射用水組成，其特征在于，每毫升注射液中含mPEG20000-G-CSF的量為I~8mg，所述穩(wěn)定劑為吐溫80。
2.權(quán)利要求1所述的聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液，其特征在于，每毫升注射液中含mPEG20000-rhG-CSF 的量為 2 ~5mg，優(yōu)選為 3mg。
3.如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液，其特征在于，每毫升注射液中含穩(wěn)定劑的量為0.02~0.05mg，優(yōu)選為0.04mg。
4.如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液，其特征在于，所述等滲劑為5%的山梨醇或甘露醇。
5.如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液，其特征在于，所述緩沖液為醋酸鈉-醋酸緩沖液。
6.如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液，其特征在于，每毫升注射液由以下組分組成:
7.如權(quán)利要求6所述的聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液，其特征在于，每毫升注射液由以下組分組成:
8.—種如權(quán)利要求1所述的聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射液的制備方法，包括如下步驟: ①將處方量的穩(wěn)定劑、等滲劑和緩沖液配制成稀釋劑； ②取處方量的mPEG2(l_-rhG-CSF用第①步所配制的稀釋劑稀釋至所需濃度； ③過濾除菌。
9.一種聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射劑，其特征在于，將如權(quán)利要求1至7任一所述的注射液灌裝于注射劑瓶中，每注射劑瓶裝量為lmL。
10.如權(quán)利要求9所述的聚乙二醇修飾的rhG-CSF注射劑，其特征在于，所述注射劑瓶選自玻璃瓶或塑料瓶，所述注射劑瓶規(guī)格為2或3mL。
【文檔編號(hào)】A61K47/48GK103908427SQ201310022113
【公開日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2013年1月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月5日
【發(fā)明者】蓋來兵, 竇燕峰, 張雪梅, 王龍山 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)百克(山東)生物制藥有限公司