專利名稱：Cddo甲基酯的形態(tài)的制作方法
CDDO甲基酯的形態(tài) 本申請為2010年4月12日進(jìn)入中國國家階段、申請?zhí)枮?00880111234.6、申請日為2008年8月14日、發(fā)明名稱為“CDD0甲基酯的形態(tài)”的發(fā)明專利申請的分案申請。_2] 相關(guān)專利申請的交叉引用本申請要求2007年8月15日提交的美國臨時(shí)申請第60/955，939號的優(yōu)先權(quán)，它的全部內(nèi)容在此通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
通過角鯊烯的環(huán)化反應(yīng)在植物中生物合成了三萜系化合物。盡管三萜系化合物是候選的藥用化合物，這些天然生成的分子表現(xiàn)出相對弱的生物活性。因此，化學(xué)家已嘗試合成增強(qiáng)效力的類似化合物(Honda等人，1997&1998)。據(jù)報(bào)道，一些合成的類似化合物抑制在已由IFN- y或LPS刺激的巨噬細(xì)胞中iNOS和C0X-2的重新形成(Suh等人，1998 ;Honda等人,2002)。另一種合成的三職系化合物2-氰基-3，12- 二氧代齊墩果烷-1，9(11)-雙烯-28-酯(⑶D0)顯示出抗炎癥和抗增殖的活性(Honda 等人，1998&2000)。通過研究⑶DO的甲基酯(甲基2-氰基-3，12-二氧代齊墩果烷-1,9(11)-雙烯-28-酯(⑶DO甲基酯))，Bore等人(2002)確定了它的晶體結(jié)構(gòu)。在含水的晶形中，水調(diào)整了引起特定晶體堆積和特定晶體結(jié)構(gòu)的相互作用。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，提供一種CDDO甲基酯不含水的晶形。所述不含水的晶形優(yōu)選地具有 432^空間群,所述空間群具有a=14.2A>、b=14.2A_以及.c=81.6人的晶胞尺寸。本發(fā)明也擬用一種固體劑型的藥物組合物，所述藥物組合物包括(i)治療有效量的CDDO甲基酯不含水的晶形和(ii)可食用的載體。此外，本發(fā)明提供一種CDDO甲基酯的玻璃態(tài)固體形態(tài)，該玻璃態(tài)固體形態(tài)具有如圖2C所示的在2 0大約為13.5°處具有暈峰(halo peak)的x_射線粉末衍射圖，并且具有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。在特定的實(shí)施方式中，所述Tg的范圍可為約120°C至約135°C。在其他一些實(shí)施方式中，所述Tg的范圍為約125°C至約130°C。⑶DO-甲基酯的玻璃態(tài)固體形態(tài)可具有PDF光譜，所述TOF光譜具有與圖28類似的從約5A至約2G人的峰。此外，本發(fā)明提供一種固體劑型的藥物組合物，所述藥物組合物包括(i)治療有效量的CDDO甲基酯的玻璃態(tài)固體形態(tài)和(ii)可食用的載體。就此而言，本發(fā)明構(gòu)思了治療癌癥患者的方法 ，所述方法包括將這種藥物組合物給藥于癌癥患者。本發(fā)明還擬將CDDO甲基酯的玻璃態(tài)形態(tài)與另一種抗癌藥物聯(lián)合給藥。例如，所述抗癌藥物可以是吉西他濱(gemcitabine)并且所述癌癥可以是胰腺癌。本發(fā)明還包括涉及急性或慢性氧化應(yīng)激和炎癥的疾病或失調(diào)的治療方法，尤其是涉及部分地具有誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)或誘導(dǎo)型環(huán)加氧酶(C0X-2)過表達(dá)的特征的疾病或失調(diào)的治療方法。
此外，本發(fā)明涉及CDDO甲基酯的二甲醇溶劑化物形態(tài)，它具有如表18所示的特征峰的X-射線粉末衍射圖和如圖24所示的DSC圖譜。根據(jù)本發(fā)明，所述二甲醇溶劑化物形態(tài)可作為中間體用于生成CDDO甲基酯的玻璃態(tài)固體形態(tài)。CDDO甲基酯的玻璃態(tài)固體形態(tài)的生成方法(經(jīng)過二甲醇溶劑化物形態(tài))包括制備CDDO甲基酯的二甲醇溶劑化物形態(tài)以及干燥所述二甲醇溶劑化物形態(tài)。根據(jù)另一種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及CDDO甲基酯二甲醇化物的晶體生長方法，所述方法包括制備純化的CDDO甲基酯的溫?zé)釤o水甲醇溶液，將所述溫?zé)岬娜芤杭尤氲胶欣浼状嫉娜萜髦?，并且過濾所得晶體。根據(jù)另一種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包括(i )治療有效量的⑶DO甲基酯和(ii)賦形劑，所述賦形劑是玻璃形成體，這樣所述組合物具有Tg。所述賦形劑可選自:例如，(A)碳水化合物、碳水化合物的衍生物或碳水化合物聚合物，(B)合成的有機(jī)聚合物，(C)有機(jī)酸鹽，(D)蛋白質(zhì)、多肽或肽，以及(E)高分子量多糖。合成的有機(jī)聚合物類賦形劑的例子是羥丙基甲基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)、聚[1-(2-氧-1-批咯燒基)乙烯](poly [1-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) ethylene])或它的共聚物(例如PVP/VA)，以及甲基丙烯酸共聚物(例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物(1:1))。這方面的賦形劑的另一個(gè)例子是共聚維酮(copovidone),它是1-乙烯基_2_卩比咯烷酮-乙烯基醋酸酯共聚物(3:2)。


圖1描述了⑶DO甲基酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖2表示A型(上部)和B型(底部)的XRPD圖譜。從上部至底部:非微粉化A型(2A);微粉化A型(2B);以及B型(2C)。
·
圖3顯示⑶DO甲基酯(A型)的DSC曲線和TG曲線。圖4顯示A型(非微粉化)的熱臺(hot stage)分析。圖5顯示A型(非微粉化)的動態(tài)蒸氣吸附等溫線(dynamic vapor sorptionisotherm)。圖6顯示A型(非微粉化)的SEM圖像。圖7顯示195°C下受力之前(上部)和之后(底部)的A型。圖8顯示A型(非微粉化)的NMR光譜。圖9顯示B型CDDO甲基酯的MDSC曲線。圖10顯示200°C /環(huán)境RH條件下熱受力60分鐘之前(上部)和之后(底部)的B型⑶DO甲基酯。圖11顯示B型⑶DO甲基酯的NMR光譜。圖12顯示具有標(biāo)記的單一 A型分子的ORTEP繪圖。由50%概率的各向異性熱橢圓體(thermal ellipsoid)代表原子。圖13顯示A型晶體的不對稱單元內(nèi)容的ORTEP繪圖。由50%概率的各向異性熱橢圓體代表原子。圖14顯示沿晶軸a俯視的A型晶體的堆積圖。
圖15顯示沿晶軸b俯視的A型晶體的堆積圖。圖16顯示沿晶軸c俯視的A型晶體的堆積圖。圖17顯示計(jì)算的A型的X-射線粉末圖譜。圖18顯示A型的實(shí)驗(yàn)得到的XRPD。圖19表示相對于⑶DO甲基酯XRPD圖譜A型⑶DO甲基酯的計(jì)算XRPD圖譜和實(shí)驗(yàn)得到的XRPD圖譜的比較。圖20顯示以4.lmg/kg 口服給藥于獼猴之后，根據(jù)A型和B型(無定形)的曲線代表性的區(qū)域圖示。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表8個(gè)動物中CDDO甲基酯的平均血藥濃度。誤差棒代表在抽樣總體中的標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖21顯示在動物#505M (上圖)和動物#507M (下圖)體內(nèi)的⑶DO甲基酯B型的血藥濃度和A型的血藥濃度的比較。圖22表示在動物#508F (上圖)和動物#502M (下圖)體內(nèi)的⑶DO甲基酯B型的血藥濃度和A型的血藥濃度的比較。圖23描述⑶DO甲基酷單側(cè)苯溶劑化物(hemibenzene solvate)的熱分析圖。圖24顯示⑶DO甲基酯的二甲醇溶劑化物的熱分析圖。圖25描述與⑶DO甲基酯的二甲醇溶劑化物相關(guān)的TGIR數(shù)據(jù)。圖26表示TGIR分析(高達(dá)140°C )之前(上部)和之后(底部)，⑶DO甲基酯的二甲醇溶劑化物的XRPD圖譜。

圖27是A型相對B型的PDF數(shù)據(jù)的重疊圖。局部順序從約5A至約20A之間類似。圖28是B型的不同制劑的X射線無定形圖的PDF重疊圖，圖28顯示了制劑之間
基本一致。圖29是空間群P4A2 (#96)的示意圖。圖30顯示⑶DO甲基酯膠囊單一口服給藥于雄性獼猴之后(第2階段和第3階段)，⑶DO甲基酯的平均血液濃度。
具體實(shí)施例方式如前所述，三萜系化合物作為iNOS活性的抑制劑(尤其是抑制NO的生成)的研究已證明CDDO和CDDO甲基酯的高效力(IC5Q〈lnM水平)。參見Honda等人(2000)。這些研究關(guān)注溶解的⑶DO甲基酯，幾乎沒有提供⑶DO甲基酯固體的特性。Bore等人(2002)的工作闡明了 CDDO甲基酯的單一溶劑化晶形的結(jié)構(gòu)(首次公開了三萜系化合物)。為了實(shí)現(xiàn)⑶DO甲基酯(如圖1 (化學(xué)結(jié)構(gòu))和圖12 (0RTEP制圖)所描述)的治療潛力，本發(fā)明人研究了具有諸如較高水溶性和化學(xué)穩(wěn)定性之類特性的所述化合物的其他一些形態(tài)，所述特性有利于具有合適的藥代動力學(xué)的藥物產(chǎn)品的研制。從而，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了CDDO甲基酷的兩種形態(tài)，其不同于Bore等人(2002)闡明的晶形，所述CDDO甲基酷的兩種形態(tài)具有上述性質(zhì)，因此它們本身就是藥物研制的候選化合物。本發(fā)明的CDDO甲基酯的“A型”是非溶劑化的(不含水的)并且以獨(dú)特晶體結(jié)構(gòu)和堆積結(jié)構(gòu)為特征，如圖2 9所示，所述晶體結(jié)構(gòu)具有P432 i 2空間群(n 0.9 6 )，晶胞尺寸為
a= 14.2A b=14.2A以及￡=81.6A，并且所述堆積結(jié)構(gòu)如圖14至圖16所不,三個(gè)分子以沿晶軸b向下的螺旋方式堆積。下表10列舉了 A型的附加晶體數(shù)據(jù)和晶體學(xué)數(shù)據(jù)-采集參數(shù)。本發(fā)明的另一個(gè)“B型”是單一相但是缺少這樣明確的晶體結(jié)構(gòu)。更確切地，B型以不同于A型的X-射線粉末衍射光譜(XRPD)為特征(其中參見圖2)。此外，B型表現(xiàn)出驚人的優(yōu)于A型的生物利用度(bioavailability)(參見實(shí)施例7)。⑶DO甲基酯的合成方法已被公開，參見美國專利第6，326，507號，Honda等人(1998)和Honda等人(2000)。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)⑶DO甲基酯的A型和B型均易于由化合物的各種溶液(由下文表3至表5中那些細(xì)節(jié)舉例說明)制備而成。具體而言，可通過MTBE、THF、甲苯或乙基醋酸酯中的快速蒸發(fā)或緩慢蒸發(fā)來制備B型。同樣道理，可通過CDDO甲基酯的乙醇或甲醇溶液的快速蒸發(fā)、緩慢蒸發(fā)或緩慢冷卻來制備A型。溶于丙酮的CDDO甲基酯的制劑可生成A型(使用快速蒸發(fā))或B型(使用緩慢蒸發(fā))。包括所提供的表格在內(nèi)的其他制備方法在下面描述。由于B型沒有明確的晶體結(jié)構(gòu)，B型同樣也缺少獨(dú)特的XRPD峰(例如那些代表A型的XRro峰)，反而B型以普通的“暈(halo)”XRPD圖譜為特征。具體而言，所述非晶態(tài)B型落入“X-射線無定形”固體的范疇，因?yàn)樗腦RPD圖譜表現(xiàn)出三個(gè)或更少的主要衍射暈(例如，參見圖10)。在這個(gè)范疇內(nèi)，B型是“玻璃態(tài)”材料:如PDF所示，最鄰近的原子-原子相互作用與觀察到的晶體A型的原子-原子相互作用匹配，但是平均晶胞的概念不適用，因?yàn)闆]有長程有序來證實(shí)。因此,不同于A型，B型樣品顯示無長程(S卩，大約20人以上)分子相互關(guān)系(參見圖27)。然而，B型樣品的熱分析揭示了玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。相反，無序納米晶體材料不表現(xiàn)出Tg，反而僅表現(xiàn)出熔化 溫度(Tm)，在熔化溫度以上晶體結(jié)構(gòu)成為液體。本發(fā)明說明書也表征了 CDDO甲基酯的二甲醇溶劑化物形態(tài)，它可用于制備B型(參見實(shí)施例9)。本發(fā)明說明書也表征了⑶DO甲基酯單側(cè)苯化物(hemibenzenate)形態(tài)(參見實(shí)施例8)。盡管已發(fā)現(xiàn)其他一些晶體材料的微粉化影響XRPD光譜，微粉化的A型的XRPD分析得出與非微粉化A型類似的光譜。參見圖2的非微粉化A型CDDO甲基酯、微粉化A型⑶DO甲基酯和B型⑶DO甲基酯的并列比較。各種表征手段可一同使用以將A型⑶DO甲基酯和B型⑶DO甲基酯彼此區(qū)分以及將A型⑶DO甲基酯和B型⑶DO甲基酯與⑶DO甲基酯的其他一些形態(tài)予以區(qū)分。適用于這個(gè)目的技術(shù)的例子是固態(tài)核磁共振(NMR)、X-射線粉末衍射、X-射線晶體學(xué)、差熱掃描量熱法(DSC)、動態(tài)蒸氣吸附/解吸附(DVS)、卡爾費(fèi)休(Karl Fischer)分析(KF)、熱臺顯微法(hot stage microscopy)、調(diào)制差熱掃描量熱法、FT-1R和拉曼光譜學(xué)。具體而言，XRPD和DSC的分析數(shù)據(jù)可將⑶DO甲基酯A型XDDO甲基酯B型和⑶DO甲基酯的單側(cè)苯化物形態(tài)予以區(qū)分。如上所述，本發(fā)明的CDDO甲基酯的兩種形態(tài)的性質(zhì)均是獨(dú)特的并且有助于它們作為藥物制劑的使用。例如，當(dāng)猴子口服接受相等劑量的明膠膠囊中的所述兩種形態(tài)時(shí)，A型CDDO甲基酯和B型CDDO甲基酯在猴子體內(nèi)具有不同的生物利用度。參見實(shí)施例7。此夕卜，新近鑒定的CDDO甲基酯的形態(tài)的穩(wěn)定性對藥物組合物的生產(chǎn)有用。以類似于將A型⑶DO甲基酯和B型⑶DO甲基酯彼此區(qū)分以及將A型⑶DO甲基酯和B型⑶DO甲基酯與⑶DO甲基酯的其他一些形態(tài)予以區(qū)分的方法，可通過包括XRH)和DSC分析在內(nèi)的各種技術(shù)將保持“X-射線無定形”特性的CDDO甲基酯分散體(如下更詳細(xì)地描述)與含有晶體A型CDDO甲基酯的分散體予以區(qū)分。因此，含有A型晶體CDDO甲基酯的分散體典型地表現(xiàn)出純的A型CDDO甲基酯的分立峰的特征，尤其是出現(xiàn)在大約13.35和8.78 (° 2 0 )的分立峰(例如，參見下面表17)。本發(fā)明的CDDO甲基酯聚合物賦形劑分散體的性質(zhì)均是獨(dú)特的并且有助于它們作為藥物制劑使用。例如，當(dāng)猴子接受相等劑量的明膠膠囊中的所述分散體時(shí)，所選擇的CDDO甲基酯的分散體(用附加的非活性添加劑配制)在猴子體內(nèi)具有不同的生物利用度。參見下面實(shí)施例7，研究第2階段和第3階段。在一些例子中，含有CDDO甲基酯聚合物賦形劑分散體的劑型在生物利用度方面產(chǎn)生驚人的進(jìn)一步的提高(甚至相對于由純B型CDDO甲基酯生成的劑型)。先前已描述了藥物固體中包括多晶型物在內(nèi)的多種形態(tài)的存在(例如，Cui(2007))。化合物的晶體形態(tài)和無定形形態(tài)可顯示出不同的物理特性和化學(xué)特性。例如，無定形形態(tài)相對于晶體形態(tài)可具有較高的溶解度。就此而言，每個(gè)化合物是獨(dú)一無二的，然而，無定形材料不同于晶體狀態(tài)的程度必須逐個(gè)研究并且不能被先驗(yàn)地預(yù)言。此外，一些無定形材料易于重結(jié)晶。在目前情況下，數(shù)據(jù)采集的變化性可由無數(shù)的原因引起。因此，本說明書使用術(shù)語“約”或“大約”以說明用于描述CDDO甲基酯形態(tài)的數(shù)據(jù)變化。例如，熔化溫度基于儀器或條件可變。關(guān)于測試的精確度，美國藥典(USP)〈891〉闡述“在熔化情況下，“起始”溫度和“峰”溫度可被客觀地和可重復(fù)地確定，該“起始”溫度和“峰”溫度通常精確至零點(diǎn)幾度之內(nèi)。實(shí)際經(jīng)驗(yàn)表明美國藥典的闡述對于測量材料的Tg是不對的。Tg依賴于很多因素:如何制備樣品、樣品的受熱過程(馳豫過程之前可揮發(fā)或不可揮發(fā)的殘余溶劑、儀器、樣品制劑(樣品質(zhì)量、粒度、包裝、稀釋劑)、測量Tg的參數(shù)(特別是掃描速率)、確定Tg位置的參數(shù)(起始溫度、中點(diǎn)溫度、拐點(diǎn)溫度或偏移溫度)、在Tg處是否存在馳豫吸熱線以及其他一些因素。一些因素·將會降低Tg (由于殘留水/溶劑的增塑作用)，而其他一些因素將會增加Tg (較快·的掃描速度、馳豫過程)并且可使Tg增加差不多10°C至15°C。在Tg溫度下的熱容量(ACp)的變化會是重要的，如Zhou等人所報(bào)道(J.PharmaceuticalSciences91:1863-72(2002))。本發(fā)明說明書涉及在它們的“特征”峰方面的不同圖譜。這些峰的組合或這些峰組在誤差范圍內(nèi)對于給定的多晶型物的形態(tài)是獨(dú)一無二的，所述誤差分別歸因于單獨(dú)的儀器和實(shí)驗(yàn)條件。對于每一個(gè)晶形而言，五個(gè)特征峰的組列于下面表17至表19。典型的變化范圍可以是±0.1° (2 0 )，但是在一些實(shí)驗(yàn)中，峰位置可在高達(dá)±0.2° (2 0)或者更大的范圍內(nèi)變化。表17-A 型
權(quán)利要求
1.一種不含水的結(jié)晶的CDDO-甲基酯，其特征在于，基于在帶有Cu Ka輻射的衍射儀上采集的數(shù)據(jù)，所述不含水的結(jié)晶的CDDO-甲基酯的X-射線粉末衍射圖譜包括位于8.78° 2 9 ,12. 94° 2 0、13.35。2 0、14.18。2 0 和 17. 4。2 0 ±0. 2。2 0 處的峰。
2.如權(quán)利要求I所述的CDDO-甲基酯，其中，所述X-射線粉末衍射圖譜如圖18所示。
3.如權(quán)利要求I所述的CDDO-甲基酯，其特征還在于，所述不含水的結(jié)晶的CDDO-甲基酯的差熱掃描量熱分析曲線包括在157°C處的基線位移和在224°C處的最大吸熱。
4.如權(quán)利要求3所述的CDDO-甲基酯，其中，所述差熱掃描量熱分析曲線如圖3所示。
5.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求I所述的治療有效量的的CDDO-甲基酯，以及一種或一種以上藥學(xué)上可接受的固體載體。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中，所述CDDO-甲基酯為微粉化的并且所述藥學(xué)上可接受的固體載體為可食用載體。
7 權(quán)利要求I所述的CDDO-甲基酯在制備用于治療患有慢性炎癥的受治者中的慢性炎癥 病癥的藥物中的應(yīng)用。
8.一種結(jié)晶的CDDO-甲基酯單側(cè)苯化物，其特征在于，基于在帶有Cu Ka輻射的衍射儀上采集的數(shù)據(jù)，所述結(jié)晶的CDDO-甲基酯單側(cè)苯化物的X-射線粉末衍射圖譜包括位于9.25° 2 0、14.17。2 0、14.62。2 0、16.32。2 0 和 17. 11。2 0 ±0. 2。2 0 處的峰。
9.如權(quán)利要求8所述的結(jié)晶的CDDO-甲基酯單側(cè)苯化物，其特征還在于，所述結(jié)晶的CDDO-甲基酯單側(cè)苯化物具有如圖23所示的差熱掃描量熱分析曲線。
10.一種CDDO-甲基酯的固體形式，該固體形式由包括冷凍研磨權(quán)利要求2所述的CDDO-甲基酯的步驟的方法來制備。
全文摘要
三萜系化合物，甲基2-氰基-3,12-二氧代齊墩果烷-1,9(11)-雙烯-28-酯(CDDO甲基酯)，其具有非晶體、玻璃態(tài)固體形態(tài)和例如從飽和甲醇溶液可制備的不含水的晶形。相對于所述不含水的晶形，所述玻璃態(tài)形態(tài)顯示出增強(qiáng)的生物利用度。CDDO甲基酯的每種形態(tài)(典型地為固體劑型)是用于治療各種疾病狀態(tài)(一般是與炎癥有關(guān)的疾病狀態(tài))較好的候選劑型。
文檔編號A61P29/00GK103254267SQ201310016448
公開日2013年8月21日 申請日期2008年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月15日
發(fā)明者約翰·沃琳, 斯蒂芬·D·帕倫特, 大衛(wèi)·T·約奈蒂斯, 羅伯特·M·克拉爾 申請人:瑞阿特制藥公司